Een veelbelovende aanpak voor de ontwikkeling van anticonceptiepillen voor mannen

In de afgelopen 60 jaar is de wereldbevolking meer dan 2,6 keer zo groot geworden. Deze groei zet door – prognoses laten zien dat de wereldbevolking in 2037 9 miljard zal bedragen, tegenover 8 miljard in 2022. Deze cijfers benadrukken de noodzaak van gezinsplanning; doorbraken op het gebied van anticonceptie zijn de afgelopen decennia echter schaars geweest. Dit geldt met name voor mannen, voor wie de anticonceptiepil nog niet is ontwikkeld.

In een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Science hebben onderzoekers van Baylor College of Medicine en collega's in diermodellen aangetoond dat een nieuwe, niet-hormonale, sperma-specifieke methode een veelbelovende optie biedt voor omkeerbare mannelijke anticonceptie.

"Ondanks het feit dat onderzoekers al lange tijd werken aan anticonceptiemiddelen voor mannen, hebben we nog steeds geen anticonceptiepil voor mannen", aldus hoofdonderzoeker Dr. Martin Matsuk, directeur van het Center for Drug Discovery en hoofd van de afdeling pathologie en immunologie aan het Baylor College of Medicine.

"In deze studie hebben we ons gericht op een nieuwe aanpak: het vinden van een klein molecuul dat serine/threonine kinase 33 (STK33) remt, een proteïne dat essentieel is voor de vruchtbaarheid bij zowel mannen als muizen."

Eerdere studies hebben aangetoond dat STK33 een sleutelrol speelt bij de vorming van functioneel sperma. Muizen waarbij het Stk33-gen was uitgeschakeld, waren onvruchtbaar vanwege afwijkend sperma en een slechte zaadmotiliteit. Bij mannen leidt de STK33-genmutatie om dezelfde redenen ook tot onvruchtbaarheid. Belangrijk is dat deze muizen en mannen geen andere afwijkingen hebben en dat de grootte van de testikels normaal blijft.

"STK33 lijkt een veelbelovend doelwit voor mannelijke anticonceptie, met minimale veiligheidsrisico's", aldus Matsuk, die al 30 jaar aan het Baylor College of Medicine werkt en diverse prestigieuze functies bekleedt.

Een krachtige STK33-remmer vinden "We hebben DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec)-technologie gebruikt om onze verzameling van enkele miljarden verbindingen te screenen en krachtige STK33-remmers te ontdekken", aldus de eerste auteur van de studie, Dr. Angela Ku, postdoctoraal onderzoeker in het Matsuka-lab. "Wij en andere groepen hebben deze aanpak gebruikt om krachtige en selectieve kinaseremmers te ontdekken."

De onderzoekers vonden krachtige STK33-remmers en creëerden aangepaste versies ervan om ze stabieler, krachtiger en selectiever te maken. "Van deze aangepaste versies was CDD-2807 het meest effectief", voegde Ku eraan toe.

"Vervolgens hebben we de werkzaamheid van CDD-2807 getest in ons muizenmodel", aldus co-auteur van de studie dr. Courtney M. Sutton, postdoctoraal onderzoeker in het Matsuk-lab. "We evalueerden meerdere doses en behandelschema's en bepaalden vervolgens de beweeglijkheid en het aantal zaadcellen van de muizen, evenals hun vermogen om vrouwtjes te bevruchten."

Het medicijn CDD-2807 passeerde effectief de bloed-testisbarrière en verminderde de spermamotiliteit, het aantal zaadcellen en de vruchtbaarheid bij muizen bij lage doses. "We waren blij te zien dat de muizen geen tekenen van toxiciteit vertoonden door de behandeling met CDD-2807, dat het medicijn zich niet ophoopte in de hersenen en dat de behandeling de grootte van de testikels niet veranderde, zoals wel het geval was bij Stk33-knockoutmuizen en STK33-gemuteerde mannen," merkte Sutton op.

"Het belangrijkste punt was dat het anticonceptieve effect omkeerbaar was. Na het stoppen met CDD-2807 herstelden de beweeglijkheid en het aantal zaadcellen bij de muizen en werden ze weer vruchtbaar."

"In ons artikel presenteren we ook de eerste kristalstructuur van STK33", aldus medeauteur van de studie Dr. Choel Kim, universitair hoofddocent biochemie en moleculaire farmacologie en lid van het Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center aan het Baylor College of Medicine.

"Onze kristalstructuur liet zien hoe een van onze krachtige remmers in drie dimensies interageert met de STK33-kinase. Dit stelde ons in staat om ons uiteindelijke medicijn, CDD-2807, met betere eigenschappen te modelleren en te ontwerpen."

"Deze studie was een echte doorbraak voor ons team van het Baylor Drug Discovery Center en onze medewerkers", aldus co-auteur van de studie, dr. Minxing Teng, universitair docent pathologie en immunologie en biochemie en moleculaire farmacologie aan het Baylor College of Medicine. Teng is tevens wetenschapper aan het Texas Cancer Research Institute en lid van het Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor.

"Door te beginnen met een genetisch gevalideerd anticonceptiedoelwit, konden we aantonen dat STK33 ook een chemisch gevalideerd anticonceptiedoelwit is."

"In de komende jaren is het ons doel om deze STK33-remmer en stoffen zoals CDD-2807 verder te onderzoeken bij primaten om hun werkzaamheid als omkeerbare anticonceptiemiddelen voor mannen te bepalen", concludeerde Matsuk.