Een studie in een C. elegans model toont aan dat de balans van mRNA's in cellen de levensduur beïnvloedt

Waarom leven sommige mensen langer dan anderen? De genen in ons DNA spelen een belangrijke rol bij het voorkomen van ziekten en het behouden van een goede gezondheid, maar verschillen in de genoomsequentie verklaren minder dan 30% van de natuurlijke variatie in de menselijke levensduur.

Het onderzoeken van de effecten van veroudering op moleculair niveau zou licht kunnen werpen op variaties in levensduur, maar het verzamelen van gegevens met de snelheid, schaal en kwaliteit die nodig zijn om dit bij mensen te bestuderen, is onmogelijk. Daarom richten onderzoekers zich op wormen (Caenorhabditis elegans). Mensen vertonen veel biologische overeenkomsten met deze kleine wezentjes, die ook een grote natuurlijke variatie in levensduur kennen.

Onderzoekers van het Centre for Genomic Regulation (CRG) hielden duizenden genetisch identieke wormen in de gaten in een gecontroleerde omgeving. Zelfs wanneer dieet, temperatuur en blootstelling aan roofdieren en ziekteverwekkers voor alle wormen hetzelfde waren, bleven veel wormen langer of korter leven dan gemiddeld.

De studie traceerde de oorzaak van deze variatie in veranderingen in de mRNA-niveaus in kiemlijncellen (cellen die betrokken zijn bij de voortplanting) en somatische cellen (cellen die het lichaam vormen). De mRNA-balans tussen deze twee celtypen raakt na verloop van tijd verstoord, of "ontkoppeld", waardoor sommige mensen sneller verouderen dan anderen. De bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cell.

Uit het onderzoek bleek ook dat de mate en snelheid van het ontkoppelingsproces wordt gereguleerd door een groep van minstens 40 verschillende genen. Deze genen spelen vele verschillende rollen in het lichaam, van metabolisme tot het neuro-endocriene systeem. Maar het onderzoek is het eerste dat aantoont dat ze allemaal samenwerken om ervoor te zorgen dat sommige mensen langer leven dan anderen.

Het uitschakelen van sommige genen verlengde de levensduur van de wormen, terwijl het uitschakelen van andere genen deze juist verkortte. Deze resultaten suggereren een verrassende mogelijkheid: natuurlijke verschillen in veroudering bij wormen weerspiegelen mogelijk willekeur in de activiteit van veel verschillende genen, waardoor het lijkt alsof individuen te maken hebben gehad met het uitschakelen van veel verschillende genen.

"Of een worm 8 of 20 dagen leeft, hangt af van schijnbaar willekeurige verschillen in de activiteit van deze genen. Sommige wormen lijken gewoon geluk te hebben doordat ze de juiste set genen op het juiste moment geactiveerd hebben", zegt dr. Matthias Eder, eerste auteur van het artikel en onderzoeker bij het Centre for Genomic Regulation.

Het uitschakelen van drie genen – aexr-1, nlp-28 en mak-1 – had een bijzonder dramatisch effect op de variatie in levensduur. De variatie werd teruggebracht van ongeveer 8 dagen naar slechts 4. In plaats van de levensduur van alle individuen gelijkmatig te verlengen, verlengde het verwijderen van één van deze genen de levensduur van de kortlevende wormen aanzienlijk, terwijl de levensduur van de langstlevende wormen vrijwel onveranderd bleef.

De onderzoekers zagen dezelfde effecten op de gezondheidsduur, de periode van het leven dat in gezondheid wordt doorgebracht in plaats van alleen fysiek. Het uitschakelen van slechts één gen was voldoende om het gezond ouder worden bij wormen met een lage gezondheidsduur onevenredig te verbeteren.

"Het gaat er niet om onsterfelijke wormen te creëren, maar om het verouderingsproces eerlijker te maken dan het nu is. We doen in wezen wat artsen doen: wormen die eerder zouden sterven dan hun soortgenoten gezonder maken, zodat ze dichter bij hun maximale potentiële levensduur komen. Maar we doen dat door ons te richten op de onderliggende biologische mechanismen van veroudering, in plaats van alleen zieke individuen te behandelen. Dit zorgt er in wezen voor dat de populatie gelijkmatiger wordt en langer leeft", aldus dr. Nick Stroustrup, hoofdauteur van de studie en teamleider bij het Center for Genomic Regulation.

Het onderzoek geeft geen antwoord op de vraag waarom het uitschakelen van de genen geen negatieve impact lijkt te hebben op de gezondheid van de wormen.

"Verschillende genen kunnen samenwerken om na een bepaalde leeftijd ingebouwde redundantie te creëren. Het kan ook zijn dat genen niet nodig zijn voor individuen die in een veilige, comfortabele omgeving leven, zoals een laboratorium. Onder de barre omstandigheden in de natuur zijn deze genen mogelijk cruciaal voor hun overleving. Dit zijn slechts enkele van de theorieën die momenteel worden toegepast", aldus Dr. Eder.

De onderzoekers deden hun ontdekkingen door een methode te ontwikkelen die RNA-moleculen in verschillende cellen en weefsels meet, en combineerden deze met de "Lifespan Machine", een apparaat dat het volledige leven van duizenden nematoden tegelijk volgt. De wormen leven in een petrischaaltje in de machine, onder het oog van de scanner.

Het apparaat filmt de nematoden elk uur en verzamelt zo een schat aan gegevens over hun gedrag. De onderzoekers zijn van plan een soortgelijke machine te ontwikkelen om de moleculaire oorzaken van veroudering bij muizen te bestuderen, waarvan de biologie meer lijkt op die van mensen.