Doorbraak in diabetesbehandeling: inzicht in het mechanisme van glucoseregulatie

Een van de grootste uitdagingen voor patiënten met diabetes type 2 is een hoge nuchtere bloedglucosespiegel. Dit komt doordat patiënten met insulineresistentie glucose in de lever gaan produceren, een proces dat nog steeds niet volledig wordt begrepen door de wetenschappelijke gemeenschap. Een reviewartikel gepubliceerd in Trends in Endocrinology & Metabolism presenteert de belangrijkste vooruitgang in het begrip van dit mechanisme en identificeert nieuwe doelwitten voor medicijnontwikkeling tegen diabetes type 2, die door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een van de pandemieën van de 21e eeuw wordt genoemd.

Het onderzoek en de deelnemers

Het onderzoek wordt geleid door professor Manuel Vásquez-Carrera van de Faculteit Farmacie en Voedingswetenschappen van de Universiteit van Barcelona, het UB Instituut voor Biomedische Wetenschappen (IBUB), het Sant Joan de Déu Onderzoeksinstituut (IRSJD) en het Biomedisch Onderzoekscentrum voor Diabetes en Geassocieerde Metabole Ziekten (CIBERDEM). Ook experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar en Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) en professor Walter Wahli van de Universiteit van Lausanne (Zwitserland) zijn bij het onderzoek betrokken.

Therapeutische doelen in de strijd tegen ziekten

Diabetes mellitus type 2 is een steeds vaker voorkomende chronische ziekte waarbij de bloedglucosespiegels verhoogd zijn als gevolg van een onvoldoende reactie van het lichaam op insuline. Het kan ernstige orgaanschade veroorzaken en naar schatting blijft een aanzienlijk deel van de getroffen bevolking onopgemerkt.

Bij patiënten is de glucosesyntheseroute (gluconeogenese) in de lever overgeactiveerd, wat kan worden gereguleerd met medicijnen zoals metformine. "Er zijn recent nieuwe factoren geïdentificeerd die betrokken zijn bij de regulatie van de hepatische gluconeogenese. Onze studie toonde bijvoorbeeld aan dat de groei- en differentiatiefactor (GDF15) de niveaus van eiwitten die betrokken zijn bij de hepatische gluconeogenese verlaagt", aldus professor Manuel Vásquez-Carrera.

Om vooruitgang te boeken in de strijd tegen deze ziekte, is het ook noodzakelijk om paden zoals TGF-β te bestuderen, die betrokken zijn bij de progressie van metabole disfunctie geassocieerd met leververvetting (MASLD), die vaak samengaat met diabetes type 2. "TGF-β speelt een belangrijke rol bij de progressie van leverfibrose en is een van de belangrijkste factoren die bijdragen aan de toename van de hepatische gluconeogenese en daarmee aan diabetes type 2", benadrukt Vásquez-Carrera.

Metformine: mysteries van het meest voorkomende medicijn

De werkingsmechanismen van metformine, het meest voorgeschreven medicijn voor de behandeling van diabetes type 2, dat de gluconeogenese in de lever vermindert, zijn nog steeds niet volledig bekend. Onlangs is ontdekt dat het medicijn de gluconeogenese vermindert door remming van complex IV van de mitochondriale elektronentransportketen. Dit mechanisme is onafhankelijk van de klassieke effecten door activering van het eiwit AMPK.

"Remming van de activiteit van mitochondriaal complex IV door metformine – en niet complex I, zoals eerder werd gedacht – vermindert de beschikbaarheid van substraten die nodig zijn voor glucosesynthese in de lever", merkt Vasquez-Carrera op.

Volgende stappen

Het team onder leiding van Vasquez-Carrera zet zijn onderzoek voort om de mechanismen te ontrafelen waarmee GDF15 de hepatische gluconeogenese kan reguleren. "Daarnaast willen we nieuwe moleculen ontwikkelen die de circulerende GDF15-spiegels verhogen. Als we krachtige inductoren van GDF15 hebben, kunnen we de bloedsuikerspiegel bij mensen met diabetes type 2 verbeteren door de hepatische gluconeogenese en andere acties van deze cytokine te verminderen", concludeert de onderzoeker.