Diabetes zonder oorzaak: hoe vroege hyperglykemie een kwaadaardige tumor signaleert

Pancreaskanker (PaC) is een van de meest verraderlijke vormen van kanker: de diagnose wordt meestal laat gesteld en de vijfjaarsoverleving bedraagt niet meer dan 10%. In 40-50% van de gevallen ontwikkelen patiënten ouder dan 50 jaar 6-12 maanden vóór de ontdekking van de tumor nieuwe diabetes mellitus, wat niet onder de klassieke typen I of II valt. Het is deze vorm, Pancreatic Cancer-Associated Diabetes Mellitus (PCDM), die experts uitgebreid hebben onderzocht in een recente review in Trends in Endocrinology & Metabolism.

Klinische kenmerken van PCDM

• Plotseling begin zonder obesitas of familiegeschiedenis van diabetes.
• Ernstige insulineresistentie: de bloedglucose is vaak hoger dan 200 mg/dL, ondanks een normaal gewicht en een normale levensstijl.
• Gedeeltelijke omkeerbaarheid: na verwijdering van de tumor normaliseren de bloedglucosewaarden bij een derde van de patiënten, wat erop wijst dat de tumor een directe rol speelt.

Moleculaire mechanismen

1. Cytokinerespons
   De tumor scheidt hoge niveaus van IL-6 en TNF-α af, die de fosforylering van de insuline-receptor in de spieren en de lever blokkeren, waardoor de perifere insulineresistentie wordt verergerd.

2. Tumorsecretoom Het
   PaC-secretoom bevat eiwitten zoals REG4 en adrenomedulline, die rechtstreeks de β-celfunctie onderdrukken en de insulineproductie verminderen.

3. Geïnduceerde ER-stress en β-cel-apoptose
   De exocriene pancreas die door de tumor wordt aangetast, creëert lokale oxidatieve stress en een tekort aan voedingsstoffen, wat de UPR-paden (IRE1α, PERK) activeert en leidt tot de dood van de eilandcellen.

4. Metabole concurrentie
   De groeiende tumor ‘verbruikt’ glucose en lactaat, waardoor het systemische metabolisme verandert en de afgifte van tegen-insulaire hormonen wordt gestimuleerd: glucagon en cortisol.

Praktische conclusies

• Screening op nieuw ontstane diabetes: Iedereen ouder dan 50 met nieuw ontstane diabetes en een normale BMI zou een CT- of MRI-scan van de alvleesklier en een CA19-9-test moeten ondergaan.
• Antidiabetische therapie met anticarcinogene werking. Metformine en DPP-4-remmers normaliseren niet alleen de bloedglucose, maar hebben ook antitumoreigenschappen en onderdrukken de proliferatie van PaC-cellen.

“Het onthullen van de mechanismen van PCDM is niet alleen een verdieping van de kennis, maar ook een reële kans voor vroege detectie van een verborgen tumor”, benadrukt Z. Post, de eerste auteur van het overzicht.

Vooruitzichten

• Biomarkers voor prognose: onderzoek naar het plasma PaC-secretoomprofiel voor de detectie van PCDM in het preklinische stadium.
• Gerichte preventie. Gebruik van precancer screeningprotocollen bij patiënten met nieuwe diabetes om de sterfte door kanker te verminderen.
• Menselijke studies: gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar metformine en DPP-4-remmers bij PCDM om de impact op de overleving bij PaC te beoordelen.

De auteurs benadrukken de volgende kernpunten:

1. PCDM als 'rode vlag'
   "Plotseling ontstane diabetes bij patiënten ouder dan 50 zonder klassieke risicofactoren is vaak een vroeg teken van alvleesklierkanker", zegt Z. Post. "Het herkennen van PCDM kan een venster openen voor tijdige diagnose en de overleving verbeteren."

2. Moleculaire link tussen metabolisme en tumor
   "We hebben aangetoond dat tumorsecretie van cytokines en tumorspecifieke factoren de β-celfunctie direct aantast en de insulineresistentie versterkt", merkt co-auteur A. Martinez op. "Dit verklaart waarom de bloedsuikerspiegel normaliseert na tumorresectie."

3. Potentieel van metformine en DPP-4-remmers
   "Geneesmiddelen zoals metformine en DPP-4-remmers kunnen een dubbele rol spelen bij het beheersen van diabetes en het beperken van de groei van PaC", voegt C. Nguyen toe. "Klinische studies bij deze populatie zijn dringend nodig."

4. De noodzaak van een multidisciplinaire aanpak
   "Patiënten met nieuwe diabetes moeten niet alleen door een endocrinoloog, maar ook door een oncoloog worden onderzocht", benadrukt L. Zhao. "Teamwerk helpt verborgen tumoren in een vroeg stadium te identificeren en de mortaliteit te verminderen."

In dit overzicht wordt de nauwe relatie tussen metabolisme en oncologie benadrukt en wordt de weg vrijgemaakt voor vroege diagnose en effectievere behandeling van alvleesklierkanker door detectie en behandeling van PCDM.