De eerste fase van allergische reacties is ontdekt, wat nieuwe mogelijkheden biedt voor preventie

Wetenschappers van de Duke-NUS Medical School hebben ontdekt hoe een keten van gebeurtenissen begint nadat iemand in contact is gekomen met een allergeen zoals pinda's, zeevruchten, pollen of huisstofmijt. Hun ontdekking, gepubliceerd in het tijdschrift Nature Immunology, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van medicijnen om ernstige allergische reacties te voorkomen.

Mestcellen, een type immuuncel, staan erom bekend een onschadelijke stof zoals pinda's of huisstofmijt voor een bedreiging aan te zien en een eerste golf bioactieve stoffen af te geven tegen deze vermeende bedreiging. Wanneer mestcellen, die zich onder de huid, rond bloedvaten en in de slijmvliezen van de luchtwegen en het maag-darmkanaal bevinden, gelijktijdig hun vooraf opgeslagen bioactieve stoffen in het bloed afgeven, kan een onmiddellijke en systemische shock optreden die zonder snelle interventie fataal kan zijn.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) lijdt meer dan 10% van de wereldbevolking aan voedselallergieën. Naarmate het aantal allergieën toeneemt, neemt ook de incidentie van voedselgeïnduceerde anafylaxie en astma toe. In Singapore treft astma één op de vijf kinderen en zijn voedselallergieën nu al de belangrijkste oorzaak van anafylactische shock.

Het Duke-NUS-team ontdekte dat de afgifte van mestcelgranulaat met bioactieve chemicaliën wordt gereguleerd door twee componenten van een intracellulair multi-eiwitcomplex, het inflammasoom. Tot nu toe was alleen bekend dat deze inflammasoomeiwitten zich spontaan in immuuncellen verzamelen om oplosbare chemicaliën af te scheiden die andere delen van het immuunsysteem waarschuwen wanneer een infectie wordt gedetecteerd.

Professor Soman Abraham, emeritus hoogleraar pathologie aan Duke University, die het onderzoek leidde tijdens zijn werk binnen het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, zei: "We ontdekten dat componenten van het inflammasoom een verrassend belangrijke rol speelden bij het transport van mestcelkorrels, die normaal gesproken in het midden van de cel zitten, naar het celoppervlak waar ze worden vrijgegeven. Deze onverwachte ontdekking geeft ons een nauwkeurig doelwit voor interventie om de keten van gebeurtenissen die door mestcellen wordt geïnitieerd en tot anafylactische shock leidt, te voorkomen."

Professor Abraham en zijn team keken naar muizen die een van de twee inflammasome-eiwitten misten, NLRP3 of ASC. Toen deze dieren werden blootgesteld aan allergenen, raakten ze niet in een anafylactische shock.

Er werd echter een anafylactische shock waargenomen wanneer de eiwitten NLRP3 en ASC in mestcellen zich samenvoegden en aan individuele intracellulaire korrels bonden. Hierdoor ontstond een complex dat de onderzoekers een granulosoom noemden. Dit complex zorgde ervoor dat de korrels zich langs sporen bewogen die door het cytoskelet in de mestcel werden gevormd, net zoals ze zich "aan treinsporen vastklampen".

Dr. Pradeep Bist, eerste co-auteur van het artikel en hoofdonderzoeker in het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, zei: "Toen mestcellen werden geactiveerd, zagen we een snelle verplaatsing van korrels langs dynamische paden, bekend als microtubuli, naar het celmembraan, waar deze korrels onmiddellijk uit de cel werden vrijgegeven. In mestcellen zonder NLRP3- of ASC-eiwitten vonden we echter geen bewijs van intracellulaire verplaatsing van korrels en werden geen van deze korrels vrijgegeven."

Nadat de rol van NLRP3 en ASC bij granuletransport was aangetoond, wendde het team zich tot bekende inflammasome-remmers om te zien of zij dit voorval konden voorkomen.

Met behulp van een inflammasome-blokkerend medicijn dat sterk lijkt op de medicijnen die in klinische studies naar chronische ontstekingsziekten worden gebruikt, genaamd CY-09, dienden ze de therapie toe aan muizen voordat ze aan het allergeen werden blootgesteld. Ze ontdekten dat ze in hun preklinische model een anafylactische shock effectief konden voorkomen met het medicijn.

Dr. Andrea Mencarelli van het Institute of Immunotherapy aan de medische faculteit van de Shanghai Jiao Tong University was de eerste co-auteur van het artikel toen hij werkte in het Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme. Hij zei: "Opmerkelijk genoeg konden we door een medicijn te gebruiken dat specifiek de activiteit van inflammasome-eiwitten blokkeerde, de afgifte van vooraf opgeslagen mestcelchemicaliën selectief blokkeren zonder andere potentieel nuttige mestcelfuncties te beïnvloeden."

Hoewel dit geen genezing is, zou het mensen met ernstige allergieën een nieuw hulpmiddel kunnen bieden om een potentieel gevaarlijke reactie te voorkomen. Momenteel worden noodbehandelingen direct na het optreden van de eerste symptomen ingezet. Deze behandelingen moeten binnen een kort tijdsbestek worden toegepast om effectief te zijn en hebben ook ernstige bijwerkingen.

"Ik kan me voorstellen dat dit ouders van kinderen met ernstige voedselallergieën gerust kan stellen wanneer ze worden geconfronteerd met situaties waarin het onmogelijk is om zeker te weten dat er geen risico op blootstelling is. Hoewel we dit deel van het immuunsysteem niet langdurig willen deactiveren, kan het mogelijk wel bescherming op korte termijn bieden", aldus professor Abraham, wiens team nu werkt aan het optimaliseren van de dosering en gebruiksfrequentie van het medicijn om de beste beschermende werking tegen anafylactische shock te bereiken.

"Daarna hopen we hetzelfde te kunnen doen voor astma en allergische huidreacties."

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean for Research bij Duke-NUS, zei: "Deze doorbraak heeft een enorm translationeel potentieel en vertegenwoordigt een paradigmaverschuiving, niet alleen voor verder onderzoek, maar ook voor het verbeteren van de kwaliteit van leven van mensen met een risico op ernstige allergische reacties. Het is een sprankje hoop, vooral voor ouders van jonge kinderen die met constante angst leven."