Darmmicrobiota van vader beïnvloedt de volgende generatie

Uit onderzoek van de groep van Hackett aan het Europees Laboratorium voor Moleculaire Biologie (EMBL) in Rome is gebleken dat verstoring van de darmflora bij mannelijke muizen de kans op ziektes bij hun toekomstige nakomelingen vergroot.

Het darmmicrobioom is de microbiële gemeenschap die het maag-darmkanaal bewoont. Het is verantwoordelijk voor de productie van enzymen, metabolieten en andere moleculen die belangrijk zijn voor de stofwisseling van de gastheer en zijn reactie op de omgeving.

Een evenwichtig darmmicrobioom is daarom belangrijk voor de gezondheid van zoogdieren en helpt bij het reguleren van het immuunsysteem en het endocriene systeem. Dit beïnvloedt op zijn beurt de fysiologie van weefsels in het hele lichaam. Er was echter nog weinig bekend over de invloed van het darmmicrobioom op de voortplantingsfunctie van de gastheer en of een veranderd vaderlijk microbioom de gezondheid van zijn nakomelingen zou kunnen beïnvloeden.

De groep van Hackett bij EMBL in Rome, samen met de groepen van Bork en Zimmermann bij EMBL in Heidelberg, gingen op zoek naar een antwoord op deze vraag. Hun resultaten, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, toonden aan dat verstoring van het darmmicrobioom bij mannelijke muizen de kans vergroot dat hun nakomelingen met een laag geboortegewicht worden geboren en een verhoogd risico lopen op vroegtijdig overlijden.

Informatie doorgeven aan de volgende generatie

Om de impact van het darmmicrobioom op de mannelijke voortplanting en hun nakomelingen te bestuderen, veranderden de onderzoekers de samenstelling van microben in de darmen van mannelijke muizen door ze te behandelen met gangbare antibiotica die niet in de bloedbaan terechtkomen. Dit veroorzaakt een aandoening genaamd dysbiose, waarbij het microbiële ecosysteem in de darmen uit balans raakt.

De wetenschappers analyseerden vervolgens veranderingen in de samenstelling van belangrijke testiculaire metabolieten. Ze ontdekten dat dysbiose bij mannelijke muizen de testiculaire fysiologie beïnvloedde, evenals de metabolietensamenstelling en hormonale signalering. Ten minste een deel van dit effect was te wijten aan veranderingen in de niveaus van het belangrijke hormoon leptine in het bloed en de testes van mannetjes met geïnduceerde dysbiose.

Deze observaties suggereren dat zoogdieren een 'darm-kiemlijn-as' hebben, die een belangrijke verbinding vormt tussen de darmen, de microbiota en de kiemlijn.

Om het belang van deze 'darm-kiemlijn-as' voor de erfelijkheid te begrijpen, kruisten de wetenschappers onbehandelde of dysbiotische mannetjes met onbehandelde vrouwtjes. De pups van dysbiotische vaders hadden een significant lager geboortegewicht en een hogere sterfte na de geboorte. Verschillende combinaties van antibiotica, evenals behandeling met dysbiose-inducerende laxeermiddelen (die ook de microbiota verstoren), hadden vergelijkbare effecten op de nakomelingen.

Belangrijk is dat dit effect omkeerbaar is. Zodra de antibiotica worden stopgezet, herstelt het microbioom van de vaders zich. Wanneer muizen met een hersteld microbioom worden gekruist met onbehandelde vrouwtjes, worden hun nakomelingen geboren met een normaal gewicht en ontwikkelen ze zich normaal.

"We zagen dat de intergenerationele effecten verdwenen nadat het normale microbioom was hersteld. Dit betekent dat elke verandering in het darmmicrobioom die intergenerationele effecten zou kunnen veroorzaken, bij toekomstige vaders kan worden voorkomen", aldus Peer Bork, directeur van EMBL Heidelberg, die bij het onderzoek betrokken was.

"De volgende stap is om gedetailleerd te begrijpen hoe verschillende omgevingsfactoren, zoals medicijnen (waaronder antibiotica), de kiembanen van de vader en daarmee de embryonale ontwikkeling kunnen beïnvloeden."

Aile Denboba, eerste auteur van het artikel en voormalig postdoctoraal onderzoeker in de groep van Hackett, nu groepsleider bij het Max Planck Instituut voor Immunologie en Epigenetica in Freiburg, Duitsland, voegde toe: "Het onderzoek is ontstaan uit de wens om de invloed van de omgeving op vaders te begrijpen door het darmmicrobioom te beschouwen als een brug tussen de interacties tussen gastheer en omgeving, en zo een voldoende oorzaakmodel te creëren voor het beoordelen van intergenerationele gezondheidsrisico's in complexe ecologische systemen."

De invloed van vaders op het risico op ziekten tijdens de zwangerschap

In hun werk ontdekten Hackett en collega's ook dat placentadefecten, waaronder slechte vascularisatie en trage groei, vaker voorkwamen bij zwangerschappen met dysbiotische mannen. De defecte placenta's vertoonden tekenen van een veelvoorkomende zwangerschapscomplicatie bij mensen, pre-eclampsie genaamd. Deze complicatie leidt tot slechte groei bij het nageslacht en is een risicofactor voor een breed scala aan ziekten later in het leven.

"Ons onderzoek toont het bestaan aan van een communicatiekanaal tussen het darmmicrobioom en het voortplantingssysteem bij zoogdieren. Bovendien verhogen omgevingsfactoren die deze signalen bij aanstaande vaders verstoren het risico op een slechte gezondheid van het nageslacht door de ontwikkeling van de placenta te beïnvloeden", aldus Jamie Hackett, coördinator van het onderzoeksproject en leider van de EMBL Rome-groep.

"Dit impliceert dat bij muizen de vaderlijke omgeving vlak voor de conceptie de eigenschappen van het nageslacht kan beïnvloeden, onafhankelijk van de genetische overerving."

Tegelijkertijd ontdekten we dat dit effect slechts in één generatie optreedt, en ik moet benadrukken dat er meer onderzoek nodig is om te onderzoeken hoe wijdverbreid deze effecten zijn en of ze relevant zijn voor mensen. Er zijn inherente verschillen waarmee rekening moet worden gehouden bij het vertalen van bevindingen bij muizen naar mensen.

Hackett vervolgt: "Gezien de wijdverbreide toepassing van dieet- en antibioticapraktijken in de westerse cultuur, waarvan bekend is dat ze het darmmicrobioom verstoren, is het belangrijk om de intergenerationele effecten van vaders nader te bekijken en hoe deze de zwangerschapsuitkomsten en het risico op ziekten in de bevolking kunnen beïnvloeden."