Acupressuur bij artrose: hoe pijn en ontstekingen te blokkeren via ionkanalen

Artrose (OA) treft honderden miljoenen mensen en veroorzaakt vernietiging van gewrichtskraakbeen, ontstekingen en chronische pijn. Tot nu toe verlichten alle beschikbare medicijnen alleen de symptomen zonder de pathogenese te stoppen. Een nieuw overzicht in Trends in Pharmacological Sciences vat het groeiende bewijs samen dat membraanionkanalen het "epicentrum" vormen van processen die het leven van chondrocyten en de pijnperceptie regelen, en daarom belangrijke therapeutische doelen vormen.

De belangrijkste "spelers" en hun rollen

1. Nav1.7 (natriumkanaal)

   • Komt tot uiting op nociceptoren in het synovium en rond het kraakbeen.

   • Verbetert de overdracht van pijnsignalen van het gewricht naar het ruggenmerg.

   • Precisie-Nav1.7-blokkers blijken in de preklinische fase al een krachtige pijnstiller te bieden zonder algehele anesthesie.

2. TRP-kanalen (TRPV1, TRPA1, enz.)

   • Ze voelen fysieke en chemische irritaties (temperatuur, oxidemediatoren).

   • Hun herconfiguratie bij artrose leidt tot overgevoeligheid van pijnreceptoren.

   • TRPV1-antagonisten verminderen synoviale pijn en zwelling in een artrosemodel.

3. Piezo1/2 (mechanosensorische kanalen)

   • Cruciaal voor mechanotransductie in chondrocyten: reageren op compressie en rekken van kraakbeen, reguleren de Ca²⁺-invoer.

   • Bij chronische overbelasting van synoviaalvocht veroorzaakt hun overactivatie een cascade van calciumstress, wat leidt tot apoptose van de chondrocyten.

   • Piëzo-remmers beschermen kraakbeen en verbeteren de mobiliteit in preklinische studies.

4. P2X-receptoren (P2X3, P2X7)

   • Ligand-gated ionkanalen geactiveerd door extra- en intracellulaire ATP.

   • ATP-aggregatie in het ontstoken gewricht veroorzaakt verlengde nociceptie en de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen via P2X7.

   • Monoklonale antilichamen tegen P2X7 verminderen zwellings- en ontstekingsmarkers in kraakbeen.

5. ASIC (zuurgevoelige ionkanalen) en chloridekanalen

   • Bij ontstoken gewrichten treedt een lokale daling van de pH-waarde op, waardoor de pijn toeneemt.

   • Door de activiteit van deze moleculen te reguleren, wordt de intracellulaire pH-waarde genormaliseerd en wordt matrixafbraak voorkomen.

Therapeutische strategieën

• Kleine moleculaire blokkers: Veel van deze medicijnen bevinden zich al in de preklinische fase en laten bij ratten- en konijnenmodellen een afname van pijn, kraakbeenverlies en ontsteking zien.
• Biologische agentia: antilichamen en biologische "verstorende" fragmenten richten zich op unieke allosterische plekken op de kanalen, terwijl ze de normale fysiologie in andere weefsels handhaven.
• Gentherapie: het gebruik van AAV-vectoren of lipidenanodeeltjes om siRNA- of CRISPR/Cas9-constructies af te leveren die gericht zijn op het direct verminderen van de expressie van schadelijke ionkanalen in chondrocyten.
• Herpositionering: Reeds goedgekeurde medicijnen voor long- of neurologische aandoeningen die op dezelfde kanalen zijn gericht, worden getest bij patiënten met artrose, waardoor klinische onderzoeken worden versneld.

Problemen en oplossingen

1. Selectiviteit

• Ook in andere weefsels (zenuwen, cardiomyocyten) zijn veel kanalen aanwezig.
• Oplossing: plaatselijke toediening (gels, implantaten) en gecontroleerde afgifte via pH- en enzymgevoelige dragers, zodat het geneesmiddel uitsluitend in de gewrichtsholte werkt.

2. Patiëntgerichte therapie

• Artrose is een heterogene ziekte: bij verschillende patiënten overheersen mechanotransductie, ontsteking of nociceptie.
• Oplossing: screening van biomarkers (detectie van verhoogde expressie van een specifiek kanaal in het synovium) om patiënten te stratificeren en de meest geschikte blokker voor te schrijven.

De auteurs benadrukken vier belangrijke punten:

1. De centrale rol van ionkanalen in de pathogenese van artrose
   "We hebben aangetoond dat niet alleen ontsteking en mechanische slijtage, maar ook de vervorming van Nav1.7-, TRP- en Piezo-kanalen direct van invloed zijn op de overleving van chondrocyten en de pijnperceptie", aldus de hoofdauteur van het overzicht.

2. Potentieel voor selectieve modulatie
   “Kleine moleculen en allosterische antilichamen die gericht zijn op specifieke varianten van kanaalsubtypen hebben in preklinische modellen al aangetoond dat ze de afbraak van kraakbeen kunnen remmen zonder systemische bijwerkingen”, benadrukt medeauteur Dr. I. Kim.

3. Herpositionering van bestaande medicijnen
   “Geneesmiddelen die zijn ontwikkeld voor neurologie (Nav1.7-blokkers) of pulmonale hypertensie (TRP-kanaalmodulatoren) kunnen snel worden toegepast in de OA-kliniek, wat de opkomst van nieuwe therapieën aanzienlijk zal versnellen”, voegt Dr. A. Patel toe.

4. De noodzaak om patiënten te stratificeren
   “OA kan ‘mechanotransductief’, ‘inflammatoir’ of ‘nociceptief’ zijn – het is belangrijk om te identificeren welke kanalen overheersen bij een bepaalde patiënt om gerichte remmers voor te schrijven en maximale werkzaamheid te bereiken”, vat Dr. S. Lee samen.

Vooruitzichten

Volgens de auteurs van de review kan een gecombineerde aanpak – gelijktijdige targeting van meerdere belangrijke kanalen – zorgen voor een completere verlichting van symptomen en de progressie van artrose vertragen. Bovendien belooft de ontwikkeling van precisiegeneeskunde voor artrose op basis van ionkanalen gepersonaliseerde 'slimme' medicijnen die niet alleen pijn kunnen 'uitschakelen', maar ook de levensvatbaarheid van kraakbeencellen kunnen behouden met minimale systemische effecten.