Zelboraf

Het medicijn Zelboraf is een klein molecuul voor inwendig gebruik en is bovendien een kinase-remmer.

Indicaties Zelboraf

Het medicijn is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde of inoperabele vormen van melanoom, waarbij in de cellen een BRAF V600-mutatie moet worden gevonden.

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in tabletten van 240 mg. Eén blister bevat 8 tabletten. De verpakking bevat 7 blisters.

Farmacodynamiek

Vemurafenib is een kleinmoleculaire remmer voor inwendig gebruik. Het remt de actieve vorm van het enzym BRAF-kinases. Verschillende mutaties in het BRAF-gen veroorzaken constitutieve activering van het BRAF-type eiwit, waardoor overmatige signalering kan optreden, samen met celproliferatie, bij afwezigheid van typische groeistimuli. Als krachtige, selectieve remmer van het BRAF-type oncogen vertraagt vemurafenib de signalering langs de MAPK-geassocieerde pathway. Van de oorspronkelijke BRAF-stoffen wordt methylethylketon beschouwd als het meest bestudeerd.

Fosforylering van deze stof onder invloed van BRAF creëert een actieve vorm van pMEK, die vervolgens een extracellulaire commandogestuurde kinase van het ERK-type fosforyleert. Het resulterende pERK dringt door tot in de celkern, inclusief transcriptionele exciters die celproliferatie en -overleving stimuleren. Preklinische in-vitrotests hebben aangetoond dat de stof vemurafenib een sterke remmer is van fosforylering en activering van MEK-vormen samen met ERK. Hierdoor kan het medicijn de proliferatie van tumorcellen die eiwitten tot expressie brengen als gevolg van een BRAF V600-mutatie, vertragen.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van vemurafenib werd bepaald met behulp van een niet-compartimentele analyse - fase I en III van de werking werden bestudeerd (20 patiënten die het geneesmiddel gedurende 15 dagen innamen in een dosering van 960 mg tweemaal daags, en 204 patiënten die het geneesmiddel gedurende 22 dagen innamen en gedurende deze periode een steady state bereikten). De gemiddelde piekconcentratie en AUCo-hh waren respectievelijk 60 μg/ml en 600 μg h/ml.

Bij inname van vemurafenib in een dosering van 960 mg tweemaal daags (2 tabletten van 240 mg) wordt de piekconcentratie in het bloedplasma na ongeveer 4 uur bereikt. Bij herhaald gebruik van het geneesmiddel in deze dosering treedt accumulatie van de stof op, gekenmerkt door aanzienlijke individuele variabiliteit. Fase II-testen toonden aan dat de gemiddelde concentratiewaarden 4 uur na inname van het geneesmiddel stegen van 3,6 μg/ml (dag 1) tot 49 μg/ml (dag 15). Het bereik bedroeg dus 5,4-118 μg/ml.

Voedsel met een grote hoeveelheid vet verhoogt de relatieve biologische beschikbaarheid van een enkele dosis van de stof (960 mg). Het verschil tussen de piekconcentratie en AUC-waarden op een volle maag en op een lege maag was respectievelijk 2,6 en 4,7. De piekconcentratie-indicator steeg van 4 naar 8 uur wanneer een enkele dosis van het geneesmiddel met voedsel werd ingenomen.

Bij steady state (wat bij ongeveer 80% van de patiënten na 15 dagen het geval is) blijven de gemiddelde plasmaconcentraties van vemurafenib stabiel (dosering vóór de ochtend en 2-4 uur na overlijden), zoals aangegeven door een gemiddelde ratio van 1,13. Er werd ook aanzienlijke interindividuele variabiliteit waargenomen in de plasmaconcentraties van het geneesmiddel bij steady state, ongeacht de dosisverlaging.

De absorptiesnelheid na toediening van het geneesmiddel bij patiënten met gemetastaseerd melanoom bedraagt 0,19 h'1 (met individuele variabiliteit gelijk aan 101%).

Het distributievolume van de werkzame stof bij patiënten met gemetastaseerd melanoom bedraagt 91 l (de individuele variabiliteit is 64,8%). Het geneesmiddel bindt zich in vitro goed aan plasma-eiwitten (de indicator is hoger dan 99%).

Gemiddeld wordt 95% van de dosering van het geneesmiddel binnen 18 dagen uit het lichaam uitgescheiden. Ongeveer 94% wordt uitgescheiden via de feces en minder dan 1% van het geneesmiddel via de urine. Omdat CYP3A4 het primaire enzym is dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van de werkzame stof in vitro, worden bij patiënten ook conjugatieafbraakproducten (glucuronidering met glycosylering) waargenomen. Het geneesmiddel blijft echter grotendeels onveranderd in het bloedplasma (95%). Hoewel metabolische processen niet bijdragen aan de vorming van de vereiste hoeveelheid afbraakproducten in plasma, kan het belang van het metabolisme voor het uitscheidingsproces niet worden uitgesloten.

De klaringssnelheid van vemurafenib bij mensen met gemetastaseerd melanoom is 29,3 l/dag (interindividuele variabiliteit is 31,9%). De interindividuele halfwaardetijd van vemurafenib bedraagt 56,9 uur (bereik 5-95%: 29,8-119,5 uur).

Dosering en toediening

Het wordt aanbevolen om 960 mg (4 tabletten van 240 mg) tweemaal daags in te nemen, wat neerkomt op een dagelijkse dosering van 1920 mg. Het medicijn moet 's ochtends en 's avonds worden ingenomen, met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Elke dosis kan op een lege maag of met voedsel worden ingenomen. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt, zonder te pletten of te kauwen. Spoel de tablet door met water.

Het gebruik van Zelboraf dient te worden voortgezet totdat er symptomen van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxische effecten van het geneesmiddel optreden.

Als u een dosis vergeet, kunt u deze iets later innemen om het schema (twee keer per dag) te handhaven. De tijd tussen de vergeten dosis en de nieuwe dosis moet echter minimaal 4 uur zijn. U kunt geen twee doses tegelijk innemen. Het is ook niet aan te raden de dosering van het geneesmiddel te verlagen tot minder dan 480 mg tweemaal daags.

[ 2 ]

Gebruik Zelboraf tijdens zwangerschap

Rekening houdend met het werkingsmechanisme van het geneesmiddel, kan er schade aan het embryo optreden. Het geneesmiddel is echter niet getest op zwangere vrouwen. Er werden geen tekenen van teratogene effecten van Zelboraf gevonden tijdens preklinische testen op ratten.

Daarom wordt het gebruik van Zelboraf alleen aanbevolen wanneer de risico's voor de foetus lager zijn dan de voordelen voor de vrouw. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de gehele behandeling, en gedurende ten minste zes maanden na beëindiging ervan.

Contra

Tot de belangrijkste contra-indicaties behoren:

• individuele intolerantie voor vemurafenib, evenals andere elementen van het geneesmiddel in de anamnese;
• ernstig lever- of nierfalen;
• gebrek aan een goede water-elektrolytenbalans (inclusief magnesium), die niet kan worden gecorrigeerd;
• SUIQT;
• vóór aanvang van de inname van het geneesmiddel bedraagt het gecorrigeerde QT-interval > 500 ms;
• gebruik van geneesmiddelen die een verlenging van het QT-interval veroorzaken;
• lactatieperiode;
• kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel zijn niet bevestigd).

Bijwerkingen Zelboraf

De meest voorkomende bijwerkingen zijn: ernstige vermoeidheid, huiduitslag, gewrichtspijn, evenals lichtgevoeligheid, diarree, kaalheid, misselijkheid en jeukende huid met papillomen. Er waren frequente gevallen van plaveiselcelcarcinoom, dat meestal operatief werd verwijderd.

Tumoren (goedaardig, kwaadaardig of van een onbekend type), waaronder poliepen met cysten: meestal betreft het de seborroïsche vorm van keratose; ook komen vaak nieuwgevormde melanomen van het primaire type en basalioom voor; af en toe wordt plaveiselcelcarcinoom waargenomen, dat niet op de huid is gelegen.

Metabolisme: Meestal gewichtsverlies en verlies van eetlust.

Zenuwen: Vooral smaakproblemen, hoofdpijn en polyneuropathie; ook duizeligheid en de ziekte van Bell komen vaak voor.

Visuele organen: voornamelijk uveïtis; af en toe afsluiting van de netvliesader.

Vasculair systeem: vasculitis wordt soms waargenomen.

Ademhalingsstelsel: hoesten komt vaak voor.

Spijsverteringsorganen: braken en verstopping zijn veelvoorkomende symptomen.

Onderhuidse en cutane weefsels: voornamelijk papulaire en maculopapulaire huiduitslag, actinische keratose, droge huid, hyperkeratose, zonnebrand, erytheem en palmoplantair syndroom worden waargenomen; folliculitis, pilaire keratose en panniculitis (inclusief erythema nodosum) zijn ook vrij vaak voorkomende verschijnselen; in sommige gevallen het syndroom van Lyell en maligne exsudatief erytheem.

Bewegingsapparaat: pijn in de ledematen, gewrichten, spieren, rug en daarnaast ook musculoskeletale pijn en artritis.

Allergie: intolerantiereacties zoals erytheem, anafylactische shock, algemene huiduitslag en een verlaagde bloeddruk kunnen optreden. Indien een ernstige intolerantiereactie optreedt, dient het gebruik van Zelboraf te worden gestaakt.

Overige: Veelvoorkomende verschijnselen zijn koorts, perifeer oedeem en asthenische stoornissen.

[ 1 ]

Overdose

Tekenen van overdosering zijn onder meer jeuk en huiduitslag, maar ook toegenomen vermoeidheid.

In dit geval is het noodzakelijk om te stoppen met het gebruik van het medicijn en in plaats daarvan een ondersteunende behandeling te starten. Indien er bijwerkingen optreden, wordt een passende symptomatische behandeling toegepast. Er moet worden opgemerkt dat er geen specifiek antidotum voor dit medicijn bestaat.

Interacties met andere geneesmiddelen

Op basis van in vivo geneesmiddelinteractietesten bij patiënten met gemetastaseerd melanoom werd vastgesteld dat vemurafenib een matige CYP1A2-remmer en een CYP3A4-inductor is.

Als gevolg van de combinatie van het actieve bestanddeel van Zelboraf met middelen met een kort behandelingsinterval die gemetaboliseerd worden met CYP1A2 en CYP3A4, kunnen hun concentratie-indicatoren veranderen. Een combinatie van deze middelen wordt daarom niet aanbevolen. Indien dit niet mogelijk is, is het noodzakelijk om de dosering van het geneesmiddel, dat een CYP1A2-substraat is, vooraf te verlagen.

Combinatietherapie met vemurafenib verhoogt de AUC van cafeïne (een CYP1A2-substraat) met 2,6 keer, terwijl de AUC van midazolam (een CYP3A4-substraat) met 39 procent afneemt. In combinatie met dextromethorfan (een CYP2D6-substraat) en het afbraakproduct ervan (dextrofan), nam de AUC toe als gevolg van een effect van ongeveer 47% op de farmacokinetiek van dextromethorfan. Opgemerkt dient te worden dat het niet door CYP2D6-remming kan worden gemedieerd.

Als gevolg van gecombineerde toediening met vemurafenib is een toename van de AUC van S-warfarine (een CYP2C9-substraat) met 18% mogelijk. Daarom is het noodzakelijk om dit met warfarine te combineren met voorzichtigheid en om bovendien de INR-waarden te controleren.

In-vitrogegevens wijzen erop dat vemurafenib een CYP3A4-substraat is en dat de concentratie ervan kan veranderen bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren of -remmers. Sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol met itraconazol, evenals claritromycine, iefazadon en atazanavir, evenals saquinavir, ritonavir, nelifnavir en indinavir, evenals telitromycine en voriconazol) en CYP3A4-inductoren (zoals fenytoïne met carbamazepine, rifabutine met rifampicine en rifapentine met fenobarbital) dienen met voorzichtigheid te worden toegediend.

[ 3 ], [ 4 ]

Opslag condities

Bewaar het geneesmiddel op een plaats beschermd tegen zonlicht, buiten bereik van kinderen en vocht. Temperatuur: maximaal 30 °C.

Houdbaarheid

Zelboraf is goedgekeurd voor gebruik gedurende 2 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel.