Inflammatoire darmziekte bij volwassenen

Inflammatoire darmziekten, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, zijn terugkerende ziekten met perioden van remissie. Ze worden gekenmerkt door chronische ontstekingen van verschillende delen van het maag-darmkanaal, wat leidt tot diarree en buikpijn.

Ontsteking is het gevolg van een celgemedieerde immuunreactie in het maag-darmslijmvlies. De exacte etiologie is onbekend; sommige studies suggereren dat een normale darmflora een immuunreactie veroorzaakt bij patiënten met een multifactoriële genetische aanleg (mogelijk een verminderde epitheelbarrière en mucosale immuunafweer). Er zijn geen specifieke omgevings-, voedings- of infectieuze oorzaken vastgesteld. De immuunreactie omvat de afgifte van ontstekingsmediatoren, waaronder cytokinen, interleukinen en tumornecrosefactor (TNF).

Hoewel de symptomen van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa vergelijkbaar zijn, kunnen ze in de meeste gevallen van elkaar worden onderscheiden. Ongeveer 10% van de gevallen van colitis wordt als niet-specifiek beschouwd. De term 'colitis' is alleen van toepassing op ontstekingsziekten van de dikke darm (bijv. ulceratieve, granulomateuze, ischemisch, radioactieve, infectieuze). De term 'spastische (slijmerige) colitis' wordt soms verkeerd gebruikt, omdat deze niet verwijst naar een inflammatoire, maar naar een functionele darmziekte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie van inflammatoire darmziekten

Inflammatoire darmziekte (IBD) komt voor bij mensen van alle leeftijden, maar manifesteert zich meestal vóór de leeftijd van 30 jaar, met een piekincidentie tussen 14 en 24 jaar. Colitis ulcerosa kan een tweede, maar kleinere piekincidentie hebben tussen 50 en 70 jaar; deze latere piekincidentie kan echter ook enkele gevallen van ischemische colitis omvatten.

Inflammatoire darmziekte (IBD) bij volwassenen komt het meest voor bij mensen van Noord-Europese en Angelsaksische afkomst en vele malen vaker bij Joden. De incidentie van IBD is lager in Centraal- en Zuid-Europa en lager in Zuid-Amerika, Azië en Afrika. De incidentie is echter hoger bij zwarte mensen en latino's die in Noord-Amerika wonen. Beide geslachten worden even vaak getroffen. Bij familieleden van de eerste generatie van patiënten met IBD is het risico op het ontwikkelen van de ziekte 4 tot 20 keer hoger; het absolute risico op het ontwikkelen van de ziekte kan hoger zijn dan 7%. De ziekte van Crohn komt veel vaker voor in de familiegeschiedenis dan bij colitis ulcerosa.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Wat veroorzaakt inflammatoire darmziekte bij volwassenen?

Er is een specifieke genmutatie vastgesteld die zorgt voor een hoog risico op het ontwikkelen van de ziekte van Crohn (maar niet colitis ulcerosa).

Roken kan bijdragen aan het ontstaan of verergeren van de ziekte van Crohn, maar het vermindert het risico op colitis ulcerosa. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) kunnen inflammatoire darmziekten verergeren.

Symptomen van inflammatoire darmziekte

De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa tasten andere organen dan de darm aan. De meeste extra-intestinale manifestaties komen vaker voor bij colitis ulcerosa en colitis ulcerosa dan bij de ziekte van Crohn die beperkt is tot de dunne darm. Extra-intestinale symptomen van inflammatoire darmziekten vallen in drie categorieën:

1. Aandoeningen die doorgaans gelijktijdig optreden (d.w.z. toenemen en afnemen) met opvlammende inflammatoire darmziekten. Deze omvatten perifere artritis, episcleritis, afteuze stomatitis, erythema nodosum en pyoderma gangrenosum. De artritis is meestal migrerend, voorbijgaand en treft grote gewrichten. Een of meer van deze gelijktijdig optredende aandoeningen ontwikkelen zich bij meer dan een derde van de patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met inflammatoire darmziekten.
2. Aandoeningen die waarschijnlijk secundair zijn aan inflammatoire darmziekten, maar onafhankelijk van opvlammingen van inflammatoire darmziekten optreden. Deze omvatten ankyloserende spondylitis, sacro-iliitis, uveïtis en primaire scleroserende cholangitis. Ankyloserende spondylitis komt vaker voor bij patiënten met inflammatoire darmziekten en het HLA-B27-antigeen. De meeste patiënten met spinale of sacro-iliacale aandoeningen hebben kenmerken van uveïtis en vice versa. Primaire scleroserende cholangitis is een risicofactor voor galwegkanker, die zelfs 20 jaar na colectomie kan optreden. Leverziekte (bijv. leververvetting, auto-immuunhepatitis, pericholangitis, cirrose) komt voor bij 3% tot 5% van de patiënten, hoewel milde afwijkingen in leverfunctietests vaker voorkomen. Sommige van deze aandoeningen (bijv. primaire scleroserende cholangitis) kunnen voorafgaan aan inflammatoire darmziekten en dienen, indien gediagnosticeerd, te worden beoordeeld op de mogelijkheid van progressie van inflammatoire darmziekten.
3. Aandoeningen die het gevolg zijn van destructieve veranderingen in de darm. Ze ontwikkelen zich voornamelijk bij de ernstige ziekte van Crohn in de dunne darm. Malabsorptie kan het gevolg zijn van uitgebreide resectie van het ileum en leiden tot een tekort aan vitamine B12 _en mineralen, wat leidt tot bloedarmoede, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bloedstollingsstoornissen, botdemineralisatie en, bij kinderen, groei- en ontwikkelingsachterstand. Andere aandoeningen zijn onder andere nierstenen door overmatige absorptie van oxalaten, hydro-ureter en hydronefrose door compressie van de ureter, inflammatoire darmziekten, galstenen door verminderde reabsorptie van galzouten in het ileum en amyloïdose door een langdurig purulent-ontstekingsproces.

Bij alle drie de groepen kunnen trombo-embolische aandoeningen ontstaan als gevolg van verschillende factoren.

Behandeling van inflammatoire darmziekte

Verschillende soorten medicijnen zijn effectief bij de behandeling van inflammatoire darmziekten. De selectie en het gebruik ervan worden voor elke aandoening besproken.

5-aminosalicylzuur

(5-ASA, mesalamine). 5-ASA blokkeert de productie van prostaglandinen en leukotriënen en heeft andere gunstige effecten op de ontstekingscascade. Omdat 5-ASA alleen intraluminaal actief is en snel wordt geabsorbeerd in de proximale dunne darm, moet hiermee rekening worden gehouden bij het creëren van omstandigheden voor vertraagde absorptie bij orale toediening. Sulfasalazine, het oorspronkelijke geneesmiddel in deze klasse, vertraagt de absorptie van het complex van 5-ASA met de sulfagroep van sulfapyridine. Dit complex wordt door de bacteriële flora in het terminale ileum en colon gesplitst, waarbij 5-ASA vrijkomt. De sulfagroep veroorzaakt echter talrijke bijwerkingen (bijv. misselijkheid, dyspepsie, hoofdpijn), belemmert de absorptie van folaat en veroorzaakt af en toe ernstige bijwerkingen (bijv. hemolytische anemie en agranulocytose en, zelden, hepatitis of pneumonitis).

Bij 80% van de mannen treedt een omkeerbare afname van het aantal zaadcellen en de beweeglijkheid ervan op. Sulfasalazine dient met voedsel te worden ingenomen, aanvankelijk in een lage dosering (bijv. 0,5 g oraal tweemaal daags) en geleidelijk verhoogd over meerdere dagen tot 1-2 g 2-3 maal daags. Patiënten dienen daarnaast dagelijks 1 mg foliumzuur oraal in te nemen en elke 6-12 maanden een volledig bloedbeeld en leverfunctietesten te laten uitvoeren.

Nieuwere preparaten die 5-ASA combineren met andere transporteiwitten zijn ook effectief, maar hebben minder bijwerkingen. Olsalazine (een 5-ASA-dimeer) en balsalazine (5-ASA geconjugeerd aan een inactieve component) worden afgebroken door bacteriële azoreductase (net als sulfasalazine). Deze preparaten worden voornamelijk in de dikke darm geactiveerd en zijn minder effectief bij proximale dunnedarmafwijkingen. De dosering van olsalazine is 500-1500 mg tweemaal daags en balsalazine 2,25 g driemaal daags. Olsalazine veroorzaakt soms diarree, vooral bij patiënten met pancolitis. Dit probleem kan worden verminderd door de dosering geleidelijk te verhogen en het preparaat met voedsel in te nemen.

Andere formuleringen van 5-ASA bevatten coatings om de afgifte van het geneesmiddel te vertragen. Asacol (gebruikelijke dosis 800-1200 mg driemaal daags) is 5-ASA gecoat met een acrylpolymeer waarvan de pH-oplosbaarheid de afgifte van het geneesmiddel aan het distale ileum en colon vertraagt. Pentasa (1 g viermaal daags) is 5-ASA ingekapseld in ethylcellulose microgranulaat, en slechts 35% van het geneesmiddel komt vrij in de dunne darm. Secundaire acute interstitiële nefritis als gevolg van mesalamine is zeldzaam; periodieke controle van de nierfunctie is wenselijk, aangezien de meeste gevallen reversibel zijn als complicaties vroegtijdig worden herkend.

Bij proctitis en laesies van de linkerhelft van de dikke darm kan 5-ASA worden gebruikt in de vorm van zetpillen (500 mg 2-3 keer per dag) of in de vorm van klysma's (4 g voor het slapengaan of 2 keer per dag). Rectaal gebruik van het geneesmiddel is effectief bij het acute beloop van de ziekte en bij langdurig gebruik en kan raadzaam zijn in combinatie met orale toediening van 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glucocorticoïden

Glucocorticoïden zijn geïndiceerd bij acute gevallen van de meeste vormen van inflammatoire darmziekten indien 5-ASA-preparaten onvoldoende zijn, maar ze zijn niet bedoeld voor onderhoudsbehandeling. In ernstige gevallen wordt intraveneus hydrocortison 300 mg/dag of methylprednisolon 60-80 mg/dag continu via infuus of in verdeelde doses gebruikt; in matige gevallen kan oraal prednisolon of prednisolon 40-60 mg eenmaal daags worden gebruikt. De behandeling van inflammatoire darmziekten wordt voortgezet totdat de symptomen verdwijnen (meestal na 7-28 dagen) en de dosis wordt geleidelijk verlaagd van 5 tot 10 mg per week naar 20 mg eenmaal daags, gevolgd door een verlaging van 2,5 naar 5 mg per week met de benoeming van onderhoudstherapie met 5-ASA of immunomodulatoren. Bijwerkingen van kortdurende glucocorticoïdtherapie in hoge doses zijn onder andere hyperglykemie, hypertensie, slapeloosheid, verhoogde activiteit en acute episodes van psychotische stoornissen.

Hydrocortisonklysma's of -irrigaties kunnen worden gebruikt bij proctitis en laesies van de linker colonflank; 100 mg van het preparaat in 60 ml isotone oplossing wordt 1-2 keer per dag als klysma toegediend. Deze samenstelling moet zo lang mogelijk in de darmen blijven; instillaties voor het slapengaan, waarbij de patiënt op zijn linkerzij ligt met de dijen opgetrokken, verlengen de retentietijd van de oplossing en vergroten het werkingsgebied. Indien effectief, dient de dagelijkse behandeling gedurende ongeveer 2-4 weken te worden verlengd, vervolgens om de dag gedurende 1-2 weken, gevolgd door een geleidelijke afbouw gedurende meer dan 1-2 weken.

Budesonide is een glucocorticoïde met een hoog (>90%) levermetabolisme tijdens de eerste cyclus; orale toediening kan daarom aanzienlijke effecten hebben op maag- en darmaandoeningen, maar minimale bijniersuppressie. Orale budesonide heeft minder bijwerkingen dan prednison, maar is minder effectief en wordt over het algemeen gebruikt bij minder ernstige gevallen. De dosering is 9 mg eenmaal daags. Het is buiten de Verenigde Staten ook verkrijgbaar als klysma. Net als andere glucocorticoïden wordt budesonide niet aanbevolen voor langdurig gebruik.

Immunomodulerende geneesmiddelen

Azathioprine en zijn metaboliet 6-mercaptopurine remmen de T-celfunctie. Ze zijn effectief op de lange termijn en kunnen de behoefte aan glucocorticoïden verminderen en de remissie jarenlang in stand houden. Behandeling met deze geneesmiddelen gedurende 1-3 maanden is vaak nodig om een klinisch effect te bereiken; glucocorticoïden mogen daarom niet gedurende ten minste 2 maanden worden onthouden. De gebruikelijke dosering azathioprine is 2,5-3,0 mg/kg oraal eenmaal daags en 6-mercaptopurine 1,5-2,5 mg/kg oraal eenmaal daags, maar de individuele dosering kan variëren afhankelijk van het metabolisme. Beenmergsuppressie dient regelmatig te worden gecontroleerd door middel van witte bloedceltellingen (elke twee weken in de eerste maand, daarna elke 1-2 maanden). Pancreatitis of hoge koorts komt voor bij ongeveer 3-5% van de patiënten; elk van deze aandoeningen is een absolute contra-indicatie voor herhaald gebruik. Levertoxiciteit ontwikkelt zich minder vaak en kan worden gecontroleerd door middel van biochemische bloedtesten elke 6-12 maanden.

Bij sommige patiënten die niet reageren op glucocorticoïden kan methotrexaat 15-25 mg oraal, intramusculair of subcutaan met succes worden toegediend, zelfs bij patiënten die niet reageerden op azathioprine of 6-mercaptopurine. Misselijkheid, braken en asymptomatische veranderingen in leverfunctietesten komen vaak voor. Oraal foliumzuur 1 mg eenmaal daags kan sommige bijwerkingen verminderen. Alcoholgebruik, obesitas en diabetes zijn risicofactoren voor hepatotoxiciteit. Patiënten met deze risicofactoren dienen een leverbiopsie te ondergaan na de volledige dosis van 1,5 g.

Ciclosporine, dat de activering van lymfocyten blokkeert, kan effectief zijn bij patiënten met ernstige colitis ulcerosa die ongevoelig is voor glucocorticoïden en een colectomie vereist. Het gebruik ervan is absoluut geïndiceerd bij patiënten met de ziekte van Crohn en hardnekkige fistels of pyodermie.

De aanvangsdosis is 4 mg/kg intraveneus eenmaal daags; indien effectief, worden patiënten overgezet naar 6-8 mg/kg oraal eenmaal daags en vervolgens snel overgezet op azathioprine of 6-mercaptopurine. Talrijke bijwerkingen (bijv. niertoxiciteit, toevallen, opportunistische infecties) vormen een contra-indicaat voor langdurig gebruik (> 6 maanden). Patiënten krijgen over het algemeen geen ciclosporine voorgeschreven, tenzij er een reden is om een veiligere behandeling dan colectomie te vermijden. Bij gebruik van het geneesmiddel dienen de bloedspiegels tussen 200 en 400 ng/ml te worden gehouden en dient het te worden overwogen voor profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci (voorheen P. carinii). Tacrolimus, een immunosuppressivum dat wordt gebruikt bij transplantaties, is even effectief als ciclosporine.

Anticytokine medicijnen

Infliximab, CDP571, CDP870 en adalimumab zijn anti-TNF-antilichamen. Natalizumab is een anti-leukocytenadhesiemolecuul-antilichaam. Deze middelen kunnen effectief zijn bij de ziekte van Crohn, maar hun effectiviteit bij colitis ulcerosa is onbekend.

Infliximab wordt toegediend als een aparte intraveneuze infusie in een dosis van 5 mg/kg gedurende 2 uur. Sommige artsen starten de behandeling met gelijktijdig toegediend 6-mercaptopurine, waarbij infliximab als onderhoudsmedicatie wordt gebruikt totdat het initiële medicijn zijn maximale werkzaamheid heeft bereikt. Na 2 weken kan de dosis glucocorticoïd geleidelijk worden afgebouwd. Indien nodig kan infliximab elke 8 weken worden herhaald. Bijwerkingen zijn onder andere vertraagde overgevoeligheidsreacties, hoofdpijn en misselijkheid. Verschillende patiënten zijn overleden aan sepsis na gebruik van infliximab, waardoor een gegeneraliseerde bacteriële infectie een contra-indicatie is voor het medicijn. Bovendien is reactivatie van tuberculose gemeld bij gebruik van dit medicijn; daarom dienen een tuberculinehuidtest met PPD en een thoraxfoto te worden uitgevoerd voordat met het medicijn wordt gestart.

Thalidomide vermindert de productie van aTNF en interleukine 12 en onderdrukt tot op zekere hoogte de angiogenese. Het geneesmiddel kan effectief zijn bij de ziekte van Crohn, maar teratogeniteit en andere bijwerkingen (bijv. huiduitslag, hypertensie, neurotoxiciteit) beperken het gebruik ervan tot onderzoeksdoeleinden. De werkzaamheid van andere anticytokines, anti-integrine-antilichamen en groeifactoren wordt onderzocht.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotica en probiotica

Antibiotica zijn effectief bij de ziekte van Crohn, maar het gebruik ervan is beperkt bij colitis ulcerosa. Metronidazol, 500-750 mg oraal, driemaal daags gedurende 4-8 weken, verlicht matige ziekteverschijnselen en is zeer effectief bij het ontstaan van fistels. Bijwerkingen (met name neurotoxiciteit) kunnen echter een volledige behandelingskuur verhinderen. Ciprofloxacine, 500-750 mg oraal, tweemaal daags, lijkt minder toxisch te zijn. Sommige deskundigen adviseren het gecombineerde gebruik van metronidazol en ciprofloxacine.

Verschillende niet-pathogene micro-organismen (bijv. commensale Escherichia coli, Lactobacillus-soorten, Saccharomyces) worden dagelijks gebruikt als probiotica en kunnen effectief zijn bij de preventie van het pouchitissyndroom, maar hun andere rollen in de behandeling moeten duidelijk worden gedefinieerd.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Vervangende therapie

De meeste patiënten en hun families maken zich zorgen over voeding en de impact van stress. Hoewel er geïsoleerde meldingen zijn van klinisch voordeel van bepaalde diëten, waaronder een dieet met strenge koolhydraatbeperking, hebben gecontroleerde studies geen enkele effectiviteit aangetoond. Het vermijden van stressoverbelasting kan effectief zijn.