Vero-fludarabine

Verofludarabine is een antineoplastisch geneesmiddel dat een structureel purine-analoog is. Het geneesmiddel bevat fludarabinefosfaat. Dit is een gefluoreerde nucleotide-analoog van de antivirale stof vidarabine (element 9-β-D-ara-A), die relatief resistent is tegen deaminering van de ADA-component.

In het menselijk lichaam wordt het actieve bestanddeel van het medicijn met hoge snelheid gedefosforyleerd tot 2-fluoro-ara-A, dat door cellen wordt opgenomen. Het wordt vervolgens intracellulair gefosforyleerd door deoxycytidinekinase ten opzichte van het actieve 3-fosfaat (element 2-fluoro-ara-ATP).

Indicaties Vero-fludarabine

Het wordt gebruikt bij chronische B-cellymfocytaire leukemie en bij laaggradige NHL.

Vrijgaveformulier

Het bestanddeel wordt vrijgegeven in de vorm van injectiepoeder voor intraveneuze injecties. Het lyofilisaat bevat 50 mg van het actieve ingrediënt en wordt verkocht in glazen flesjes.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacodynamiek

Deze metabolische component vertraagt DNA-polymerase met ribonucleotidereductase, en daarnaast α-, δ- met ε-DNA-primase, evenals DNA-ligase, wat leidt tot een vertraging van de DNA-binding. Tegelijkertijd treedt een gedeeltelijke vertraging van RNA-polymerase 2 op, met als gevolg een afname van de eiwitbinding.

Er is geen bevestigde informatie over een duidelijk verband tussen de farmacokinetische parameters van 2-fluoro-ara-A en de effectiviteit van oncologische therapie. Veranderingen in hematocrietwaarden en het optreden van neutropenie bevestigen echter dosisafhankelijke onderdrukking van de hematopoëse als gevolg van de cytotoxische eigenschappen van fludarabinefosfaat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacokinetiek

Fludarabine is een in water oplosbare prodrug (2-fluoro-ara-A) die in het menselijk lichaam snel wordt gedefosforyleerd tot een nucleoside (2-fluoro-ara-A). De intraplasmatische eiwitbinding is zwak.

Met een eenmalige infusie van het element 2-fluoro-ara-AMP in een dosering van 25 mg/m² ^aan personen met chronische longkanker (CLL) gedurende een half uur, zijn de plasma-Cmax-waarden van 2F-ara-A aan het einde van de infusieprocedure gelijk aan 3,5-3,7 μm. De corresponderende waarden van 2-fluoro-ara-A na de vijfde dosering accumuleren matig; de gemiddelde Cmax-waarden aan het einde van de infusie zijn gelijk aan 4,4-4,8 μm. Bij behandeling volgens een 5-daags regime stijgen de lage plasmawaarden van 2-fluoro-ara-A ongeveer twee keer zo snel. Accumulatie van 2F-ara-A treedt niet op na meerdere behandelkuren.

De postmaximale waarden nemen af in 3 farmacokinetische fasen met een initiële halfwaardetijd van ongeveer 5 minuten. De tussenliggende halfwaardetijd bedraagt ongeveer 1-2 uur; de uiteindelijke halfwaardetijd bedraagt ongeveer 20 uur.

Uitscheiding van 2-fluoro-ara-A vindt voornamelijk plaats via de nieren. 40-60% van de via intraveneuze injectie toegediende dosis wordt in de urine uitgescheiden.

Bij mensen met een verminderde nierfunctie is de systemische klaring verminderd en moet de dosering van het medicijn daarom worden verlaagd.

De 2-fluoro-ara-A-component dringt actief door in leukemiecellen en ondergaat daar refosforylering tot monofosfaat, en vervolgens tot 2- en 3-fosfaat. Dit laatste is het belangrijkste intracellulaire metabole element (het is het enige met een cytotoxisch effect).

De Cmax-waarden van 2-fluoro-ara-ATP in de gemuteerde lymfocyten van mensen met chronische lymfatische leukemie worden gemiddeld na 4 uur waargenomen en worden gekenmerkt door een significante individuele variabiliteit. De 2-fluoro-ara-ATP-waarden in leukemische cellen overschrijden constant significant de plasma Cmax-waarde van de 2-fluoro-ara-A-component, waaruit de specificiteit van de optredende accumulatie kan worden afgeleid.

De uitscheiding van 2-fluoro-ara-ATP uit de doelcellocaties verloopt met een gemiddelde halfwaardetijd van 15 en 23 uur.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering en toediening

Het medicijn wordt intraveneus toegediend via een infuus gedurende een half uur. De behandeling vindt plaats onder toezicht van een ervaren en gekwalificeerde arts die eerder antitumortherapie heeft uitgevoerd.

Het is noodzakelijk om 25 mg/m² ^van het geneesmiddel te gebruiken - elke dag gedurende 5 dagen; dergelijke kuren moeten met tussenpozen van 28 dagen worden uitgevoerd. Het lyofilisaat uit de flesjes wordt verdund in injectiewater (2 ml). Elke ml van de resulterende vloeistof bevat 25 mg van de fludarabinefosfaatcomponent.

De benodigde dosis (berekend op basis van de grootte van het menselijk lichaamsoppervlak) wordt in een spuit opgezogen. Voor bolusinjecties wordt deze medicinale dosis opgelost in 0,9% NaCl (10 ml). Om een infusie uit te voeren, moet de in de spuit opgezogen dosis worden verdund in 0,1 l van de bovengenoemde oplossing.

De duur van de therapeutische cyclus wordt bepaald door de effectiviteit van de behandeling en de ontwikkeling van tolerantie voor Vero-Fludarabine.

Mensen met CLL moeten het medicijn gebruiken totdat het maximale effect is bereikt (gedeeltelijke of volledige remissie wordt waargenomen na 6 kuren). Daarna wordt het gebruik van het medicijn gestaakt.

Mensen met laaggradig NHL hebben voortdurende therapie nodig totdat de maximale respons (gedeeltelijke of volledige remissie) is bereikt. Wanneer het gewenste effect is bereikt, wordt de optie overwogen om nog twee gecombineerde behandelkuren uit te voeren. In klinische studies met mensen met de bovengenoemde pathologie ondergingen de meesten maximaal acht behandelkuren.

Patiënten met nierfunctiestoornissen moeten de dosering van het geneesmiddel aanpassen. Bij een CC-niveau van 30-70 ml per minuut wordt de dosering verlaagd tot 50%. Om de toxiciteitsindicatoren te beoordelen, is zorgvuldige hematologische monitoring vereist.

Vero-Fludarabine mag niet worden voorgeschreven als de creatinineklaring lager is dan 30 ml per minuut.

[ 11 ], [ 12 ]

Gebruik Vero-fludarabine tijdens zwangerschap

Dit medicijn is niet voorgeschreven tijdens zwangerschap of borstvoeding.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• sterke persoonlijke gevoeligheid voor het medicijn en de bestanddelen ervan;
• nierfunctiestoornissen (creatinineklaringwaarden lager dan 30 ml per minuut);
• hemolytische anemie in de gedecompenseerde fase.

[ 9 ]

Bijwerkingen Vero-fludarabine

Tot de belangrijkste bijwerkingen behoren:

• Schade aan de hematopoëtische organen: trombocyto- of neutropenie, evenals bloedarmoede. Het aantal neutrofielen neemt gemiddeld maximaal af op dag 13 (binnen een bereik van 3-25 dagen) vanaf het begin van de behandeling, en het aantal bloedplaatjes op dag 16 (binnen een bereik van 2-32 dagen). In dit geval kan myelosuppressie zeer intens en cumulatief zijn. Een afname van het aantal T-lymfocyten, waargenomen bij langdurig gebruik van fludarabine, kan de kans op opportunistische infecties vergroten, waaronder latente virale laesies die zich ontwikkelen als gevolg van reactivatie (bijvoorbeeld een multifocale vorm van leuko-encefalopathie, die een progressief karakter heeft).
• Stofwisselingsstoornissen: door neoplasmalysis kunnen hyperfosfatemie, β-kaliëmie of β-uricemie optreden, evenals hypocalciëmie, metabole acidose, uraatkristalurie, hematurie en nierfunctiestoornissen. Het eerste symptoom van neoplasmalysis is hematurie en het optreden van acute pijn;
• Schade aan de functie van het PZS en CZS: polyneuropathie. Zelden wordt agitatie of coma waargenomen, evenals verwardheid en epileptische aanvallen;
• problemen met de werking van de zintuigen: ontwikkeling van neuritis die de oogzenuw aantast, visuele stoornissen of neuropathie, en blindheid;
• Infecties van de luchtwegen: longontsteking ontstaat. Zelden treedt pneumonitis, longinfiltratie of longfibrose op, wat hoesten en kortademigheid veroorzaakt;
• Spijsverteringsstoornissen: anorexia, stomatitis, misselijkheid, diarree of braken. Soms kan trombocytopenie bloedingen in het maag-darmkanaal veroorzaken en de activiteit van pancreas- en leverenzymen toenemen;
• stoornissen van de cardiovasculaire functie: soms worden aritmie of cardiovasculair falen waargenomen;
• problemen met de werking van het urogenitale stelsel: af en toe treedt hemorragische cystitis op;
• Laesies van het onderhuidse weefsel met de opperhuid: huiduitslag. Af en toe verschijnen er TEN of SSD;
• auto-immuunverschijnselen: ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van een voorgeschiedenis van auto-immuunprocessen en naast de gegevens van de Coombs-test, zijn er meldingen van het optreden van een bedreiging voor het leven en in sommige gevallen de ontwikkeling van levensbedreigende auto-immuunverschijnselen (auto-immuuntypen van trombocytopenie of anemie van hemolytische aard, pemphigus, trombocytopenische purpura en syndroom van Evans) tijdens de behandeling met fludarabine of na voltooiing daarvan;
• Andere symptomen: koude rillingen, malaise, koorts en ernstige vermoeidheid, infecties, zwakte en ook perifeer oedeem (zijn typische symptomen).

[ 10 ]

Overdose

Wanneer Vero-Fludarabine in te hoge doses wordt toegediend, veroorzaakt het ongeneeslijke schade aan het centrale zenuwstelsel, met blindheid en coma tot gevolg. Ernstige trombocytopenie en neutropenie worden ook waargenomen.

Er is geen tegengif. Het is noodzakelijk om het medicijn te stoppen en symptomatische procedures uit te voeren.

Interacties met andere geneesmiddelen

Het gebruik van fludarabine in combinatie met de stof pentostatine bij de behandeling van refractaire CLL leidt vaak tot de dood (omdat deze combinatie een hoge toxiciteit voor de longen heeft). Daarom is het gelijktijdig voorschrijven van deze geneesmiddelen verboden.

De medicinale werkzaamheid van fludarabine kan verminderd worden door toediening van dipyridamol of andere adenosineheropnameremmers.

Vero-Fludarabine intraveneuze vloeistof mag niet met andere medicijnen worden gemengd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Opslag condities

Vero-Fludarabine moet op een donkere plaats worden bewaard, buiten bereik van kinderen en vocht. De temperatuur moet binnen de limieten van 25 °C blijven.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Houdbaarheid

Vero-Fludarabine is goedgekeurd voor gebruik gedurende een periode van 2 jaar vanaf de productiedatum van het medicijn.

[ 23 ], [ 24 ]

Aanvraag voor kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van fludarabine bij pediatrische patiënten zijn niet onderzocht.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analogen

De analogen van het medicijn zijn Darbines, Flutothera, Flidarin met Fludarabel, Flugarda en Fludarabine met Fludara.

[ 29 ], [ 30 ]