Behandelingsstrategieën voor diabetische nefropathie

De strategie voor de behandeling van diabetische nefropathie kan worden onderverdeeld in drie fasen:

• primaire preventie van diabetische nefropathie, gericht op het voorkomen van de ontwikkeling van nierpathologie bij patiënten met normoalbuminurie;
• secundaire preventie van diabetische nefropathie (behandeling van patiënten met microalbuminurie ter voorkoming van ernstige proteïnurie in het stadium van diabetische nefropathie);
• tertiaire preventie van diabetische nefropathie (therapeutische maatregelen bij patiënten met diabetes mellitus met proteïnurie om de achteruitgang van de nierfiltratiefunctie en de progressie van chronisch nierfalen te vertragen).

Primaire preventie

Het doel van primaire preventie van diabetische nefropathie is het voorkomen van microalbuminurie bij patiënten met diabetes mellitus met normoalbuminurie, die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van diabetische nierziekte. De risicogroep voor het ontwikkelen van microalbuminurie omvat patiënten met diabetes mellitus met:

• onbevredigende compensatie van het koolhydraatmetabolisme (HbA1c>7%);
• duur van diabetes mellitus langer dan 5 jaar;
• hyperfiltratie en uitgeputte functionele nierreserve;
• aanwezigheid van retinopathie;
• de aanwezigheid van hyperlipidemie.

Compensatie van het koolhydraatmetabolisme wordt bereikt door een rationele selectie van hypoglycemische geneesmiddelen. Gegevens uit grootschalige studies tonen aan dat optimale compensatie van het koolhydraatmetabolisme (verlaging van HbA1c tot een niveau van minder dan 7,5%) het risico op microalbuminurie met 34% en proteïnurie met 43% verlaagde in de DCCT-studie en het risico op microangiopathie met 25% verlaagde in de UKPDS-studie.

Het gebruik van ACE-remmers voor normalisatie van de intrarenale hemodynamiek in een subpressordosis (5 mg/dag) wordt besproken. In de studies van MV Shestakova bij patiënten met diabetes mellitus met hyperfiltratie en een gebrek aan functionele nierreserve leidde behandeling met ACE-remmers in een suppressordosis gedurende 1 maand tot herstel van de intraglomerulaire hemodynamische parameters. Voor de uiteindelijke ontwikkeling van behandelstrategieën zijn echter grootschalige gecontroleerde gerandomiseerde studies noodzakelijk.

De belangrijkste principes van primaire preventie van diabetische nefropathie worden daarom beschouwd als een ideale (optimale) compensatie van het koolhydraatmetabolisme - handhaving van HbA1c < 7,5% en het voorschrijven van ACE-remmers bij aanwezigheid van tekenen van intraglomerulaire hypertensie (bij afwezigheid van functionele nierreserve), zelfs bij een normale bloeddruk.

Secundaire preventie

Secundaire preventie van diabetische nefropathie omvat therapeutische maatregelen gericht op het voorkomen van de progressie van pathologische veranderingen in de nieren bij patiënten met diabetes mellitus met diabetische nefropathie in het stadium van microalbuminurie. Zoals eerder opgemerkt, is dit het laatste, omkeerbare stadium van diabetische nefropathie, dus het is uiterst belangrijk om het tijdig te diagnosticeren en alle nodige preventieve maatregelen te nemen.

Er kunnen een aantal van de belangrijkste risicofactoren voor een snelle progressie van diabetische nefropathie in het microalbuminuriestadium worden geïdentificeerd:

• HbA1c>7,5%; albuminurie meer dan 100 mg/dag;
• bloeddruk > 130/85 mmHg;
• totaal serumcholesterol groter dan 5,2 mmol/l.

Net als in de vorige fase omvatten de belangrijkste therapeutische principes die gericht zijn op het voorkomen van de overgang van microluminurie naar proteïnurie, compensatie van het koolhydraatmetabolisme, correctie van de intrarenale hemodynamiek en, indien nodig, antihypertensieve en lipidenverlagende therapie.

Om het koolhydraatmetabolisme bij patiënten met diabetes type 1 te compenseren, zou intensieve insulinetherapie essentieel moeten zijn voor het bereiken van een hoogwaardige metabole controle. Tot op heden zijn er meer dan vijf grote multicenter gerandomiseerde studies uitgevoerd die de voordelen van intensieve insulinetherapie ten opzichte van traditionele therapie bevestigen bij het bereiken van een goede compensatie van diabetes mellitus en het voorkomen van de progressie van diabetische nefropathie in het stadium van microalbuminurie.

Bij analyse van de onderzoeksresultaten bleek dat niet elk niveau van microalbuminurie reversibel is, zelfs niet bij optimale compensatie van de koolhydraatstofwisseling. Zo werd in de Steno-studies aangetoond dat bij een microalbuminurie van minder dan 100 mg/dag, compensatie van diabetes mellitus leidde tot een afname van de albumine-uitscheiding in de urine tot normale waarden. Bij microalbuminurie > 100 mg/dag nam de albumine-uitscheiding in de urine niet af, zelfs niet bij langdurige compensatie van diabetes mellitus.

Er is een groot aantal gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studies uitgevoerd om de nefroprotectieve werking van ACE-remmers gedurende 2 tot 8 jaar te bestuderen bij normotensieve patiënten met diabetes mellitus type 1 en diabetische nefropathie in het microalbuminuriestadium. Alle studies, zonder uitzondering, hebben geleid tot een consensus dat ACE-remmers de progressie van diabetische nefropathie in het microalbuminuriestadium effectief remmen. De grootste studie toonde aan dat van de 235 patiënten met diabetes mellitus type 1 met microalbuminurie, na 2 jaar behandeling, proteïnurie ontstond bij slechts 7% van de patiënten die captopril kregen en bij 21% van de patiënten die placebo kregen (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Langdurige behandeling (meer dan 8 jaar) met ACE-remmers bij patiënten met microalbuminurie maakt het ook mogelijk de filtratiefunctie van de nieren te behouden, waardoor een jaarlijkse afname van SCF wordt voorkomen.

Er zijn minder gegevens van buitenlandse en binnenlandse auteurs over het gebruik van ACE-remmers bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in vergelijking met patiënten met diabetes mellitus type 1, maar ze zijn niet minder overtuigend. Een uitgesproken nefroprotectief effect van het gebruik van geneesmiddelen in deze groep werd ook bij deze patiënten verkregen. De eerste gerandomiseerde, dubbelblinde langetermijnstudie naar het gebruik van een ACE-remmer bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met microalbuminurie toonde aan dat na 5 jaar behandeling met het geneesmiddel slechts bij 12% van de patiënten proteïnurie ontstond, terwijl dit bij 42% van de patiënten met placebo het geval was. De jaarlijkse afname van SCF bij patiënten die met ACE-remmers werden behandeld, vertraagde 5 keer in vergelijking met patiënten die placebo kregen.

Wanneer dyslipidemie (hypercholesterolemie en/of hypertriglyceridemie) wordt vastgesteld bij patiënten met microalbuminurie, is het noodzakelijk om een reeks maatregelen te nemen die gericht zijn op het normaliseren van het lipidenmetabolisme, aangezien hyperlipidemie een van de belangrijkste factoren is in de progressie van diabetische nefropathie. Deze maatregelen omvatten zowel niet-medicamenteuze therapie als toediening van actieve geneesmiddelen. Succesvolle lipidenverlagende therapie kan de ontwikkeling van diabetische nefropathie aanzienlijk vertragen.

Herstel van verminderde intrarenale hemodynamiek kan worden bereikt met niet-medicamenteuze methoden, met name door beperkte consumptie van dierlijke eiwitten. Experimentele studies hebben aangetoond dat een eiwitrijk dieet leidt tot een toename van intraglomerulaire hypertensie en bijgevolg tot een snelle progressie van glomerulosclerose. Daarom wordt in het stadium van microalbuminurie aanbevolen om de eiwitinname met voedsel matig te beperken om intraglomerulaire hypertensie te verminderen. Het optimale eiwitgehalte in de voeding in dit stadium van nierschade mag niet meer bedragen dan 12-15% van de totale dagelijkse calorie-inname, wat neerkomt op maximaal 1 g eiwit per kilogram lichaamsgewicht.

Basisprincipes van secundaire preventie van diabetische nefropathie:

• ideale (optimale) compensatie van het koolhydraatmetabolisme - handhaving van HbA1c <7,5%;
• het gebruik van ACE-remmers in subpressordoses bij normale bloeddrukniveaus en in gemiddelde therapeutische doses wanneer de bloeddruk stijgt;
• het uitvoeren van lipidenverlagende therapie (bij ernstige hyperlipidemie);
• een dieet met matige beperking van dierlijke eiwitten (niet meer dan 1 gram eiwit per 1 kg lichaamsgewicht).

Tertiaire preventie

Het voorkomen van een snelle achteruitgang van de nierfiltratiefunctie en de ontwikkeling van chronisch nierfalen bij patiënten met diabetes mellitus in het proteïnuriestadium van diabetische nefropathie wordt tertiaire preventie van diabetische nefropathie genoemd.

Risicofactoren voor een snelle afname van de uitscheiding van stikstof via de nieren bij patiënten met diabetes mellitus in het proteïnuriestadium: HbA1c > 8%, bloeddruk > 130/85 mmHg, hyperlipidemie (totaal serumcholesterol boven 5,2 mmol/l, serumtriglyceriden boven 2,3 mmol/l), proteïnurie boven 2 g/dag, eiwitrijk dieet (meer dan 1 g eiwit per 1 kg lichaamsgewicht), gebrek aan systematische behandeling van arteriële hypertensie (met name met ACE-remmers).

Op basis van de genoemde risicofactoren voor de snelle ontwikkeling van chronisch nierfalen, zijn de belangrijkste therapeutische principes in dit stadium: compensatie van het koolhydraatmetabolisme, correctie van de bloeddruk, lipidenverlagende therapie en een eiwitarm dieet.

Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 blijft intensieve insulinetherapie de meest rationele methode om de (sub)compensatie van het koolhydraatmetabolisme in stand te houden tijdens proteïnurie; bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is het gebruik van orale bloedglucoseverlagende middelen de meest effectieve methode. Indien deze niet effectief zijn, wordt overgeschakeld op insulinetherapie.

In het proteïnuriestadium hangt het verdere lot van de diabetespatiënt af van de succesvolle keuze van antihypertensiva. Als een patiënt met ernstige diabetische nefropathie erin slaagt de bloeddruk te stabiliseren op een niveau van maximaal 130/85 mm Hg, neemt de filtratiefunctie van de nieren 3-5 keer af, wat het begin van terminaal nierfalen aanzienlijk vertraagt. ACE-remmers, die een krachtig antihypertensief en nefroprotectief effect hebben, zijn het meest effectief bij patiënten met diabetische nefropathie in het proteïnuriestadium. Om het antihypertensieve effect te versterken, kunnen geneesmiddelen uit deze groep worden gecombineerd met calciumantagonisten, diuretica en bètablokkers.

Actieve hypolipidemische therapie voor diabetes mag pas worden gestart nadat compensatie (of subcompensatie) van de koolhydraatstofwisseling is bereikt. Als het cholesterolgehalte binnen 5,2-6,2 mmol/l blijft, wordt een niet-medicamenteuze hypolipidemische therapie voorgeschreven, waaronder het volgen van een cholesterolverlagend dieet, het verhogen van de fysieke activiteit, het beperken van alcoholgebruik, enz. Indien dergelijke maatregelen niet binnen 3 maanden tot een daling van het cholesterolgehalte leiden, wordt een medicamenteuze hypolipidemische therapie voorgeschreven.

Bij zeer hoge serumcholesterolwaarden (meer dan 6,5 mmol/l) wordt direct een actieve medicamenteuze hypolipidemische therapie voorgeschreven, omdat dergelijke cholesterolwaarden gepaard gaan met een hoog risico op sterfte door cardiovasculaire pathologie.

Bij ernstige proteïnurie wordt de consumptie van dierlijke eiwitten drastisch verminderd, tot 0,7-0,8 g per kg lichaamsgewicht. Deze beperkingen zijn noodzakelijk om de hemodynamische belasting van de nieren, veroorzaakt door een eiwitrijk dieet, te verminderen en de filtratiebelasting van eiwitten op de nieren te verminderen. De effectiviteit van een eiwitarm dieet bij patiënten met diabetes mellitus is al lang bewezen in talrijke klinische studies die een afname van proteïnurie, een vertraging van de progressieve achteruitgang van de filtratiefunctie van de nieren en een stabilisatie van de bloeddruk hebben aangetoond bij patiënten met een ernstig stadium van diabetische nefropathie. Een dergelijke beperking van de consumptie van dierlijke eiwitten moet niet alleen worden toegepast bij patiënten met matige proteïnurie, maar ook bij patiënten met een ontwikkeld nefrotisch syndroom, wanneer het eiwitverlies in de urine meer dan 3,5 g/dag bedraagt.