Dexmedetomidine

Dexmedetomidine is een geconcentreerd preparaat voor de productie van een infuusoplossing voor intraveneuze anesthesie. Dexmedetomidine is geclassificeerd als een kalmerend middel voor medisch gebruik.

[ 1 ]

Indicaties Dexmedetomidine

Dexmedetomidine wordt gebruikt als kalmeringsmiddel bij mensen ouder dan 18 jaar die op de intensive care worden behandeld.

De aanbevolen diepte van sedatie mag niet hoger zijn dan de mate van opwinding bij verbale stimulatie. Deze wordt doorgaans gedefinieerd als een bereik van nul tot -3 op de Richmond Agitation and Sedation Scale (RASS).

[ 2 ]

Vrijgaveformulier

Dexmedetomidine is een geconcentreerde stof voor de bereiding van een infuusoplossing, met als werkzame stof dexmedetomidinehydrochloride.

Dexmedetomidine mag uitsluitend door een arts in een ziekenhuisomgeving worden voorgeschreven en gebruikt. Het medicijn kan dus alleen bij de apotheek worden gekocht als u een recept heeft.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmacodynamiek

Het actieve bestanddeel Dexmedetomidine is een selectieve alfa2-adrenerge receptoragonist met een breed scala aan farmaceutische effecten.

Dexmedetomidine heeft een sympathicolytische eigenschap, wat zich uit in een vermindering van de afgifte van noradrenaline vanuit de sympathische uiteinden van neuronen.

De sedatieve eigenschap wordt verklaard door een afname van de prikkelbaarheid in de locus coeruleus, waarbij de noradrenerge zenuwcellen zich voornamelijk in de hersenstam bevinden.

Dexmedetomidine heeft bovendien een pijnstillende werking en kan de dosering van anesthetica en pijnstillers verlagen. De effecten op het cardiovasculaire systeem zijn afhankelijk van de toegediende dosis van het geneesmiddel:

• bij een kleine dosis kan een overwegend centraal effect worden waargenomen, wat leidt tot bradycardie en hypotensie;
• Bij hogere doseringen van het geneesmiddel wordt een overwegend vaatvernauwend effect waargenomen, wat leidt tot de ontwikkeling van algemene vaatweerstand en een stijging van de bloeddruk (terwijl de bradycardie alleen maar toeneemt).

Er is geen sprake van depressie van de ademhalingsfunctie wanneer Dexmedetomidine wordt toegediend.

[ 6 ]

Farmacokinetiek

De kinetische eigenschappen van Dexmedetomidine werden onderzocht door middel van een eenmalige kortdurende infusie bij gezonde proefpersonen en door middel van een langdurige infusie bij patiënten op de intensive care.

Het medicijn wordt via twee kamers verdeeld. Bij de eerste groep mensen verliep de distributiefase snel: de halve distributieperiode bedroeg 6 minuten.

De gemiddelde terminale halfwaardetijd was ongeveer 1,35-3,68 uur. De gemiddelde steady-state distributie was ongeveer 90 tot 151 l/kg. De plasmaklaring varieerde van 35,7 tot 51,1 l/u.

Het gemiddelde gewicht van patiënten met bovenstaande indicaties bedroeg 69 kg.

Berekend parametrisch kinetisch bereik:

• de halfwaardetijd bedraagt anderhalf uur;
• evenwichtsverdeling ~ 93 l;
• afvoersnelheden ~ 43 l per kilogram.

Er wordt geen accumulatie waargenomen bij toediening via infusie gedurende een periode van maximaal 2 weken.

De binding van het werkzame bestanddeel aan plasma-eiwitten bedraagt ongeveer 94%.

De kwaliteit van de eiwitbinding wordt als constant beschouwd in het concentratiebereik van 0,85-85 ng/ml.

Het actieve bestanddeel Dexmedetomidine kan zich binden aan serumalbumine en alfa1-zuur-glycoproteïne.

Het metabolisme van het geneesmiddel vindt plaats in de lever en bestaat uit directe n-glucuronidatie, n-methylering en cytochroom P450-gemedieerde oxidatie.

De belangrijkste metabolische producten worden beschouwd als een paar isomere n-glucuroniden.

Na intraveneuze infusie van het gelabelde geneesmiddel werd na 9 dagen ongeveer 95% van het label teruggevonden in de urine en ongeveer 4% in de feces.

De belangrijkste metabolieten in de urinevloeistof zijn isomere n-glucuroniden (34%) en o-glucuronide (14,5%). Minder belangrijke metabolieten kunnen 1,11 tot 7,66% van de dosis uitmaken.

Tot 1% van de onveranderde werkzame stof dexmedetomidine werd aangetroffen in urinevloeistof. Ongeveer 28% van de metabole producten in urinevloeistof werd als gering beschouwd: de aard ervan was onbekend.

Er is relatief weinig informatie over de kinetische eigenschappen van dexmedetomidine bij kinderen. De halfwaardetijd is vermoedelijk vergelijkbaar met die bij volwassenen. De plasmaklaring bij kinderen jonger dan 2 maanden kan vermoedelijk worden onderschat.

Dosering en toediening

Dexmedetomidine mag uitsluitend worden gebruikt door gekwalificeerde professionals met voldoende kennis op het relevante gebied.

Geïntubeerde patiënten worden overgezet op dexmedetomidine met een initiële infusiesnelheid van 0,7 mcg/kg/uur, gevolgd door dosisaanpassingen in het bereik van 0,2-1,4 mcg/kg/uur, rekening houdend met de respons van de patiënt. Bij aanvankelijk uitgeputte, zwakke patiënten wordt de initiële snelheid vaak verlaagd.

Het wordt beschouwd als een krachtig medicijn - de toediening ervan duurt niet minuten, maar uren. Meestal is een infuus van één uur niet voldoende om de gewenste sedatiekwaliteit te bereiken.

Gebruik niet meer dan de maximale dosering van 1,4 mcg/kg/uur. Indien de gewenste sedatie niet wordt bereikt, dient de patiënt over te stappen op een ander sedativum.

Er is geen informatie over langdurig gebruik (langer dan 2 weken).

Voor oudere mensen hoeft de dosering niet te worden aangepast.

Er is weinig onderzoek gedaan naar het gebruik bij kinderen.

[ 11 ], [ 12 ]

Gebruik Dexmedetomidine tijdens zwangerschap

Er is geen betrouwbare informatie over het gebruik van Dexmedetomidine tijdens de zwangerschap.

Bij dierproeven is reproductietoxiciteit vastgesteld, maar de mate van toxiciteit voor mensen is niet vastgesteld. Daarom adviseren artsen het gebruik van Dexmedetomidine tijdens de zwangerschap te vermijden, tenzij dit absoluut noodzakelijk is.

Studies hebben aangetoond dat dexmedetomidine en de werkzame stof ervan in de moedermelk van dieren terechtkomen. Daarom kan een zeker risico voor kinderen die borstvoeding krijgen niet worden uitgesloten. Als dexmedetomidine gebruikt moet worden door een vrouw die borstvoeding geeft, wordt aanbevolen de borstvoeding te staken.

Contra

Dexmedetomidine wordt niet gebruikt bij patiënten:

• met de mogelijkheid van het ontwikkelen van overgevoeligheidsreacties;
• met bestaande atrioventriculair blok van de tweede of derde graad (indien er geen IVR is);
• met ongecontroleerde hypotensie;
• met acute cerebrovasculaire aandoeningen;
• jonger dan 18 jaar;
• tijdens de zwangerschap en borstvoeding.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Bijwerkingen Dexmedetomidine

De meest voorkomende bijwerkingen van dexmedetomidine zijn bloeddrukschommelingen en bradycardie. In sommige gevallen zijn echter ook andere, minder frequente bijwerkingen gemeld:

• hypo- en hyperglykemie;
• tekenen van metabole acidose;
• sterke emotionele opwinding (agitatie);
• hallucinaties;
• verhoogde hartslag;
• schade aan het myocard;
• verminderd hartminuutvolume;
• moeite met ademhalen;
• aanvallen van misselijkheid en braken, dorst;
• winderigheid;
• delirium;
• verhoging van de lichaamstemperatuur.

Overdose

Specialisten hebben meerdere gevallen van overdosering met dexmedetomidine gemeld. Volgens de beschikbare informatie bedroeg de infusiesnelheid bij patiënten 60 mcg per kg lichaamsgewicht per uur gedurende 36 minuten, of 30 mcg per kg lichaamsgewicht per uur gedurende 15 minuten (respectievelijk bij een baby van 20 maanden en een volwassen patiënt).

In de meeste gevallen waren de tekenen van overdosering bradycardie, hypotensie, diepe sedatie, buitensporige slaperigheid en hartstilstand.

Bij een vermoeden van overdosering met dexmedetomidine dient de infusie te worden verminderd of stopgezet. Indien nodig dient reanimatie te worden verleend.

Het is opmerkelijk dat er tot nu toe geen enkel geval van overlijden van een patiënt als gevolg van een overdosis Dexmedetomidine is geregistreerd.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Bij volwassen patiënten zijn de interacties van Dexmedetomidine met andere geneesmiddelen onderzocht.

Combinatietherapie met anesthetica, sedativa, barbituraten en narcotica kan een versterkt effect hebben. Een vergelijkbare studie werd uitgevoerd met infusie van isofluraan, midazolam, propofol en alfentanil. Op basis van de verkregen gegevens is het mogelijk de dosering aan te passen.

Er werden levermicrosomale studies uitgevoerd om het vermogen van de actieve component dexmedetomidine om cytochroom P450, inclusief het CYP2B6-iso-enzym, te remmen, te onderzoeken. In-vitrostudies wezen op de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties met substraten in vivo.

De mogelijkheid van inductie van CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 iso-enzymen door het actieve bestanddeel van het geneesmiddel kan niet worden uitgesloten.

Bij personen die behandeld worden met geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen of bradycardie veroorzaken (bijvoorbeeld bètablokkers), moet men rekening houden met een mogelijke versterking van deze effecten.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Opslag condities

Bewaren bij temperaturen tussen +8°C en +25°C, in een ruimte die beperkt toegankelijk is voor kinderen.

De verdunde infuusoplossing wordt uitsluitend bewaard in een koelkast met een temperatuur tussen +2°C en +8°C.

[ 19 ]

Houdbaarheid

Ampullen en injectieflacons met het geneesmiddel Dexmedetomidine kunnen maximaal 3 jaar bewaard worden.

Het verdunde preparaat wordt maximaal 24 uur bewaard, onder de hierboven beschreven bewaarcondities.

[ 20 ], [ 21 ]