Rebetol

Rebetol is een antiviraal geneesmiddel.

Indicaties Rebetola

Het wordt uitsluitend in combinatie met α-2b interferon of α-2b peginterferon gebruikt bij de volgende aandoeningen:

• chronische hepatitis C bij personen die eerder een behandeling met α-2b-interferon/peginterferon hebben ondergaan en positief op deze therapie hebben gereageerd (stabilisatie van de ALT-waarden) – in geval van een terugval van de ziekte;
• eerder onbehandelde hepatitis C in het chronische stadium, die verloopt zonder de ontwikkeling van tekenen van leverdecompensatie, maar met seropositiviteit voor HCV RNA, evenals verhoogde ALT-waarden - in het geval van aanwezigheid van fibrose of een uitgesproken ontstekingsproces tegen de achtergrond van de ziekte.

Vrijgaveformulier

Het product wordt geleverd in capsules, er zitten 140 stuks in een aparte doos.

Farmacodynamiek

Rebetol is een synthetisch geneesmiddel, behorend tot een groep nucleoside-analogen met in vitro activiteit tegen sommige DNA- of RNA-bevattende virussen. Bij gebruik in standaarddoseringen werden geen specifieke symptomen van enzymremming waargenomen bij HCV, noch tekenen van replicatie van dit virus – noch onder invloed van ribavirine, noch onder invloed van de metabolieten ervan.

Bij monotherapie met ribavirine gedurende een periode van 0,5-1 jaar en ook tijdens de daaropvolgende observatie van de patiënt gedurende 6 maanden, werd geen verbetering waargenomen in de histologische indicatoren van de lever, noch in het proces van eliminatie van HCV-RNA.

Het gebruik van ribavirine alleen voor de behandeling van hepatitis C (ook in het chronische stadium) gaf niet het gewenste resultaat. Tegelijkertijd bleek een complexe behandeling bij mensen met HCV, waarbij ribavirine werd aangevuld met α-2b interferon/peginterferon, effectiever dan monotherapie, waarbij de patiënt alleen α-2b interferon/peginterferon kreeg voorgeschreven.

Het mechanisme dat de ontwikkeling van antivirale effecten bij een dergelijke combinatie van medicijnen bevordert, is nog niet geïdentificeerd.

Farmacokinetiek

Wanneer een enkele dosis ribavirine oraal wordt toegediend, is de absorptie slecht (piekwaarden worden na 1,5 uur waargenomen) en wordt het geneesmiddel vervolgens snel in het lichaam verspreid. Het geneesmiddel wordt vrij langzaam uitgescheiden.

De absorptie van ribavirine is vrijwel volledig; slechts 10% van het geneesmiddel wordt uitgescheiden met de feces. Tegelijkertijd ligt de absolute biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel tussen 45 en 65%, mogelijk als gevolg van de eerste leverpassage. Na inname van een enkele dosis van het geneesmiddel binnen 0,2-1 g wordt een lineair verband waargenomen tussen de dosering en de AUC-indicator. Het distributievolume is ongeveer 5000 l. Het geneesmiddel wordt niet gesynthetiseerd met eiwitten in het plasma.

Een zorgvuldige studie van rode bloedcellen tijdens de distributie van het geneesmiddel vanuit de systemische circulatie toonde aan dat het geneesmiddel voornamelijk wordt getransporteerd door evenwichtstransmitters van de nucleosidevorm es. Dit element wordt in vrijwel alle cellen van het lichaam aangetroffen.

Ribavirine kent twee metabole omzettingsroutes: hydrolytische processen (deribosylering en amidehydrolyse), waarbij het carboxylafbraakproduct van het triazoltype wordt uitgescheiden, en reversibele fosforylering. De afbraakproducten van het geneesmiddel (triazoolcarbonzuur samen met triazoolcarboxamide) worden, net als het geneesmiddel zelf, via de urine uitgescheiden.

Bij herhaalde toediening van ribavirine wordt een merkbare accumulatie van het geneesmiddel in het plasma waargenomen. De biologische beschikbaarheidswaarden voor eenmalig en herhaald gebruik van het geneesmiddel hebben een verhouding van 1 op 6.

Bij dagelijkse orale toediening van 1,2 g van het geneesmiddel worden aan het einde van de eerste maand van de kuur evenwichtswaarden van het geneesmiddel in het plasma waargenomen, die ongeveer 2200 ng/ml bedragen. De halfwaardetijd na het stoppen van het gebruik van Rebetol is ongeveer 298 uur. Dit wijst erop dat de stof langzaam wordt uitgescheiden uit weefselvocht (de enige uitzondering is plasma).

Bij patiënten met een nieraandoening (creatinineklaring lager dan 90 ml/min) wordt een stijging van de maximale plasmawaarden en AUC-waarden van het geneesmiddel waargenomen. Hemodialyse heeft vrijwel geen effect op de piekwaarden van het geneesmiddel in het plasma.

Dosering en toediening

De capsules dienen oraal te worden ingenomen, tweemaal per 24 uur ('s ochtends en 's avonds) - met voedsel. De dagelijkse dosis van het geneesmiddel varieert van 0,8 tot 1,2 g. Tijdens het gebruik van het geneesmiddel dient subcutaan α-2b interferon te worden toegediend in een hoeveelheid van 3.000.000 IE driemaal per 7 dagen of α-2b peginterferon in een hoeveelheid van 1,5 mg/kg eenmaal gedurende de eerste week.

Bij gebruik in combinatie met α-2b-interferon dienen personen die niet meer dan 75 kg wegen Rebetol volgens het volgende schema in te nemen: 0,4 g 's ochtends en 0,6 g 's avonds. Personen die meer dan 75 kg wegen, dienen 0,6 g 's ochtends en 0,6 g 's avonds in te nemen.

Bij combinatie met α-2b peginterferon wordt het geneesmiddel volgens het volgende schema ingenomen:

• personen met een gewicht van minder dan 65 kg – 0,4 g ‘s ochtends en ‘s avonds;
• personen met een gewicht tussen 65-85 kg – 0,4 g in de ochtend en 0,6 g in de avond;
• personen die meer dan 85 kg wegen – 0,6 g in de ochtend en in de avond.

De behandeling duurt meestal maximaal 12 maanden, met enkele individuele beperkingen die worden bepaald door het beloop van de pathologie, de gevoeligheid voor medicijnen en de reactie van de patiënt op de effecten van het medicijn.

Na zes maanden behandeling dient de patiënt onderzocht te worden om zijn virologische respons te bepalen. Indien er geen respons is, dient de mogelijkheid van stopzetting van de behandeling overwogen te worden.

Indien uit het onderzoek blijkt dat er sprake is van ernstige negatieve symptomen of afwijkende laboratoriumtestresultaten, is het noodzakelijk om het doseringsschema van het medicijn te wijzigen of de behandeling tijdelijk te staken.

Als de Hb-waarde met meer dan 10 g/dl daalt, moet de dagelijkse dosis van het geneesmiddel worden verlaagd tot 0,6 g – neem 0,2 g 's ochtends en 0,4 g 's avonds. Als de Hb-waarde daalt tot waarden lager dan 8,5 g/dl, moet de behandeling worden stopgezet.

Als de patiënt stabiele hart- en vaatziekten heeft, is het noodzakelijk de dosering van het medicijn aan te passen als het Hb-gehalte tijdens de eerste maand van de behandeling daalt tot 2 g/dl.

Bij hematologische aandoeningen met een aantal leukocyten, bloedplaatjes of neutrofielen van minder dan respectievelijk 1500, 50.000 en 750 µl, is het noodzakelijk de dosering van interferonen te verlagen. Indien de leukocyten, bloedplaatjes en neutrofielen een waarde hebben van minder dan respectievelijk 1000, 25.000 en 500 µl, moet de behandeling worden gestaakt.

De behandeling moet ook worden stopgezet als het directe bilirubinegehalte met 2,5 keer stijgt (ten opzichte van de ULN).

Als het indirecte bilirubinegehalte met meer dan 5 mg/dl stijgt, moet de dagelijkse dosis van het geneesmiddel worden verlaagd tot 0,6 g. Als deze waarde gedurende de eerste maand regelmatig met meer dan 4 mg/dl stijgt, moet de behandeling worden gestaakt.

Indien de levertransaminaseactiviteit stijgt tot meer dan het dubbele van de normale waarden, of indien de CC-waarde met meer dan 2 mg/dl stijgt, dient men te stoppen met het innemen van het geneesmiddel.

Indien er geen merkbare verbetering optreedt na aanpassing van de portiegrootte, dient de combinatietherapie te worden stopgezet.

[ 1 ]

Gebruik Rebetola tijdens zwangerschap

Het is verboden Rebetol voor te schrijven aan vrouwen die borstvoeding geven en aan zwangere vrouwen.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• ernstige hartaandoeningen (waaronder therapieresistente en instabiele pathologieën) die bij de patiënt zijn waargenomen gedurende ten minste 6 maanden vóór het voorschrijven van het geneesmiddel;
• hemoglobinopathie (dit omvat ook thalassemie en sikkelcelanemie);
• therapieresistente ziekten van de schildklier;
• ernstige nierziekte (waaronder chronisch nierfalen met een creatinineklaring van minder dan 50 ml/minuut, evenals hemodialyseprocedures);
• ernstige depressie, die leidt tot zelfmoordneigingen (ook aanwezig in de anamnese);
• ernstige leverfunctiestoornissen;
• auto-immuunziekten (waaronder auto-immuun hepatitis);
• gedecompenseerde fase van levercirrose;
• de aanwezigheid van overgevoeligheid voor ribavirine of andere bestanddelen van het geneesmiddel;
• kinderen jonger dan 18 jaar.

Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij combinatietherapie bij de volgende aandoeningen:

• ernstige longziekten (inclusief chronische stadia van obstructieve pathologieën);
• andere hartziekten;
• diabetes mellitus, wat kan leiden tot ketoacidose;
• onderdrukking van de hematopoëtische functie van het beenmerg;
• gelijktijdige antiretrovirale therapie voor HIV met hoge activiteit (omdat dit de kans op het ontwikkelen van lactaatacidose vergroot);
• problemen met de bloedstolling (aanwezigheid van tromboflebitis of trombo-embolie, enz.).

Bijwerkingen Rebetola

De ontwikkeling van de volgende bijwerkingen wordt gewoonlijk waargenomen bij het gecombineerde gebruik van Rebetol met α-2b-interferon/peginterferon:

• schade aan de hematopoëtische organen: ontwikkeling van neutro-, trombocyto-, leukopenie- of granulocytopenie, evenals bloedarmoede (en de aplastische vorm ervan) en hemolyse (dit is de belangrijkste bijwerking);
• Stoornissen van het zenuwstelsel: het optreden van tremor, hoofdpijn, suïcidale gedachten, paresthesie, duizeligheid, evenals hypo-esthesie of hyperesthesie. Agressie, een gevoel van nervositeit, angst, verwardheid, prikkelbaarheid, emotionele instabiliteit en emotionele opwinding kunnen voorkomen. Daarnaast kan slapeloosheid of depressie optreden en kan de concentratie afnemen;
• Spijsverteringsstoornissen: braken of misselijkheid, diarree of een opgeblazen gevoel, constipatie en buikpijn, evenals dyspeptische klachten. Tegelijkertijd kunnen glossitis, stomatitis, anorexia of pancreatitis ontstaan, evenals smaakstoornissen en bloedend tandvlees;
• stoornissen in de werking van het endocriene systeem: schommelingen in de thyrotropinespiegels, tegen de achtergrond waarvan zich schildklierstoornissen kunnen ontwikkelen die behandeling vereisen, evenals de ontwikkeling van hypothyreoïdie;
• disfunctie van het cardiovasculaire stelsel: ontwikkeling van tachycardie, het optreden van hartkloppingen of pijn achter het borstbeen, en daarnaast flauwvallen en veranderingen in de bloeddrukwaarden (daling of stijging);
• schade aan de luchtwegen: ontwikkeling van faryngitis, loopneus, hoesten, kortademigheid, bronchitis of sinusitis;
• reacties van de geslachtsorganen: ontwikkeling van amenorroe, prostatitis, menorragie, evenals een verminderd libido, het optreden van opvliegers en veranderingen in de menstruatiecyclus;
• manifestaties van spieren en botten: ontwikkeling van myalgie of artralgie, evenals verhoogde gladde spierspanning;
• schade aan de zintuigen: oorsuizen, gezichtsstoornissen, gehoorproblemen of volledig verlies ervan, ontwikkeling van aandoeningen aan de traanklieren of conjunctivitis;
• aandoeningen van het huidoppervlak: huiduitslag of jeuk, erythema multiforme, eczeem, alopecia, evenals het syndroom van Stevens-Johnson, lichtgevoeligheid, beschadiging van de haarstructuur, droge huid, erytheem, TEN en herpesinfectie;
• Resultaten van laboratoriumonderzoek: verhoogd urinezuurgehalte, evenals indirect bilirubine, wat optreedt als gevolg van hemolyse (normalisatie van deze indicatoren treedt op binnen 1 maand na voltooiing van de behandeling);
• Overige: ontwikkeling van een infectie (van schimmel- of virale oorsprong), lymfadenopathie, allergiesymptomen, middenoorontsteking, asthenie, koorts en hyperhidrose, evenals griepachtige verschijnselen. Daarnaast is er een gevoel van dorst, malaise en zwakte, evenals koude rillingen. Gewichtsverlies, pijn op de injectieplaats en droogheid van het mondslijmvlies zijn mogelijk.

Interacties met andere geneesmiddelen

Bij orale inname van een enkele dosis van het geneesmiddel nam de biologische beschikbaarheid toe bij inname met vet voedsel. De Cmax-waarden namen ook toe en de AUC-waarden namen met 70% toe. Hoogstwaarschijnlijk werd deze reactie veroorzaakt door een vertraging van de ribavirine-beweging of door veranderingen in de pH-waarden in de maag. Het was niet mogelijk om de farmacokinetische relevantie van deze gegevens te bepalen. Hoewel klinische tests naar de werkzaamheid van het geneesmiddel niet de nadruk legden op het gebruik ervan met of zonder voedsel, wordt aanbevolen de capsules met voedsel in te nemen, mogelijk vanwege de versnelling van het proces om Cmax-waarden in plasma te bereiken.

Het onderzoek naar geneesmiddelinteracties met andere geneesmiddelen beperkt zich tot testen met α-2b-interferon/peginterferon en antacida.

Inname van 0,6 g Rebetol samen met antacida die simeticon of magnesium-aluminiumsynthese bevatten, leidde tot een afname van 14% in de biologische beschikbaarheid van het hoofdgeneesmiddel. Net als bij gebruik met vet voedsel kan dit fenomeen worden toegeschreven aan reacties op veranderingen in de pH-waarde van de maag of aan een afwijking in de beweging van het geneesmiddel. Deze effecten hebben geen klinische betekenis.

Er werden geen significante farmacokinetische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening van alfa-2b-interferon/peginterferon en Rebetol.

In-vitrostudies hebben aangetoond dat ribavirine de fosforylering van zidovudine met stavudine kan remmen. Het was niet mogelijk om het beeld van deze interactie volledig te verduidelijken, maar de verkregen informatie laat ons concluderen dat de combinatie van deze geneesmiddelen een toename van hiv-indicatoren in het plasma mogelijk maakt. Daarom is het bij combinatie met zidovudine of stavudine noodzakelijk om de hiv-RNA-waarden in het plasma regelmatig te controleren. Indien deze waarden stijgen, is het noodzakelijk om de voorwaarden van de complexe behandeling aan te passen.

Ribavirine kan de concentraties gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden verhogen, waardoor de kans op het ontwikkelen van de melkzuurvorm van acidose, veroorzaakt door purinenucleosiden (zoals didanosine of abacavir, enz.), toeneemt.

Omdat het geneesmiddel langzaam wordt uitgescheiden, kan het nog minstens twee maanden lang een wisselwerking met andere geneesmiddelen hebben.

In vitro testen hebben aangetoond dat Rebetol geen effect heeft op hemoproteïne P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Opslag condities

Rebetol moet bewaard worden onder normale medicijnomstandigheden. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 30 °C.

Houdbaarheid

Rebetol kan gedurende 2 jaar vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel gebruikt worden.

Beoordelingen

Er is vrij beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van Rebetol vanwege de specificiteit van het medicijn. Het is daarom onmogelijk om volledige informatie te verkrijgen over de voor- en nadelen ervan. Het beperkte aantal online reviews maakt duidelijk dat het medicijn zeer effectief is, maar tegelijkertijd vrij gevaarlijk is vanwege de vele bijwerkingen.