Rationele antibioticatherapie: instrumenten en tactieken

Infecties vormen een van de grootste problemen op de intensive care (ze kunnen de belangrijkste reden zijn voor ziekenhuisopname van patiënten op de intensive care of een complicatie van andere ziekten) en vormen het belangrijkste criterium voor de prognose van patiënten. Infecties die in de gemeenschap worden opgelopen en ziekenhuisinfecties die ziekenhuisopname vereisen, zijn onafhankelijke factoren voor mortaliteit. Ze leiden tot een verlenging van de klinische behandeling. Gezien het bovenstaande is de ontwikkeling van een antibacteriële therapiestrategie van fundamenteel belang voor het verbeteren van de prognose van patiënten.

De complexiteit van de behandeling van bacteriële infecties op de IC wordt veroorzaakt door veel factoren, maar de belangrijkste zijn:

• hoge mate van resistentie van pathogenen tegen traditionele antibiotica en snelle ontwikkeling van resistentie tijdens de behandeling,
• meestal polymicrobiële aard van de ziekte,
• ernst van de toestand van de patiënten,
• frequente isolatie van zogenaamde probleemmicro-organismen,
• frequente terugvallen of superinfectie tijdens en na voltooiing van de antibacteriële therapie

Bovendien leidt het ongerechtvaardigde, onsystematische gebruik van antibiotica tot een snelle selectie en verspreiding van resistente stammen van micro-organismen.

Factoren die bijdragen aan het ontstaan van een infectie bij patiënten op de intensive care:

• Onderliggende ziekte.
• De ernst van de toestand van de patiënt volgens de APACHE II-schaal voor het beoordelen van acute en chronische functionele veranderingen is >15.
• Leeftijd boven 60 jaar.
• Diagnostische en therapeutische invasieve procedures:
  • intubatie,
  • IVL,
  • blaaskatheterisatie,
  • centrale veneuze katheterisatie.
• Gebruik van antacida en H2-receptorblokkers.
• Duur van het verblijf op de intensive care.

Onbedoeld of wijdverbreid profylactisch gebruik van antibiotica. De infectiebron kan endogeen (orofaryngeale kolonisatie of aspiratie) of exogeen zijn (beademingsapparatuur, katheters, medisch personeel, andere patiënten).

Vanwege de ernst van de toestand van de patiënten en het risico op infectieuze complicaties, moet antibacteriële therapie onmiddellijk worden gestart bij de eerste tekenen van de ziekte (zonder de resultaten van bacteriologisch onderzoek af te wachten), aangezien vertraging gevaarlijke gevolgen kan hebben. In hun dagelijkse praktijk in ziekenhuizen worden artsen geconfronteerd met twee groepen infectieziekten:

• extra-hospitaal - ontstaan buiten een ziekenhuis en leidend tot ziekenhuisopname,
• ziekenhuis (nosocomiaal) - ontwikkeld bij een patiënt in een ziekenhuis.

De belangrijkste verschillen tussen de groepen zijn de soorten pathogenen en hun antibioticaresistentie. Infecties die binnen de gemeenschap worden opgelopen, worden gekenmerkt door een beperkte en vrij stabiele samenstelling van de meest waarschijnlijke pathogenen, afhankelijk van de lokalisatie van het proces. Het spectrum van pathogenen bij ziekenhuisinfecties is meestal minder voorspelbaar. Pathogenen van ziekenhuisinfecties zijn resistenter tegen antibiotica dan pathogenen van infecties die binnen de gemeenschap worden opgelopen. Deze verschillen zijn belangrijk voor de keuze van rationele empirische therapie.

In ziekenhuizen, en met name op intensivecareafdelingen, worden gunstige omstandigheden gecreëerd voor de uitwisseling van micro-organismen – nauw contact tussen patiënten en personeel. Tegelijkertijd vindt er, tegen de achtergrond van intensieve zorg, selectie van micro-organismen plaats. Hierdoor ontstaat een micro-ecologische situatie met de dominantie van bepaalde stammen (meestal resistent tegen antibiotica). Deze stammen worden ziekenhuisstammen genoemd. Er zijn geen duidelijke criteria om een bepaalde stam als ziekenhuisstam te erkennen (antibioticaresistentie is belangrijk, maar niet verplicht).

Bij opname in een ziekenhuis komt de patiënt onvermijdelijk in contact met ziekenhuisbacteriën. Naarmate de opnameduur in een medische instelling toeneemt, neemt de kans toe dat de eigen microflora van de patiënt wordt vervangen door de microflora van het ziekenhuis – het risico op het ontwikkelen van infecties die hierdoor worden veroorzaakt, neemt toe. Het is vrij moeilijk om nauwkeurig te bepalen hoe lang het lichaam van de patiënt zich moet koloniseren met de microflora van het ziekenhuis, omdat dit van veel factoren afhangt (leeftijd, verblijf op de intensive care, ernst van de bijkomende pathologie, antibiotica of profylaxe). Het is ook moeilijk om het tijdsinterval te bepalen waarin de infectie als ziekenhuisinfectie moet worden beschouwd. In de meeste gevallen wordt een infectie als ziekenhuisinfectie beschouwd wanneer de symptomen meer dan 48 uur na de ziekenhuisopname optreden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie en oorzaken van infecties

Het is moeilijk om de frequentie van ziekenhuisinfecties in ons land te schatten vanwege het gebrek aan officiële registratie van dergelijke ziekten. Op intensivecareafdelingen is het risico op het ontwikkelen van infectieuze complicaties bij patiënten 5-10 keer hoger dan op algemene afdelingen. Een kwart van het totale aantal ziekenhuisinfecties vindt plaats op intensivecareafdelingen. Volgens internationale multicenterstudies bedraagt de gemiddelde prevalentie van ziekenhuisinfecties in medische instellingen 5-10% en op intensivecareafdelingen 25-49%. Wetenschappelijke publicaties die gewijd zijn aan de studie van de etiologie ervan weerspiegelen de situatie in de onderzochte ziekenhuizen, dus hun resultaten worden geëxtrapoleerd naar andere instellingen met een hoge mate van conventionaliteit. Zelfs multicenterstudies worden niet als uitputtend beschouwd, hoewel ze het meest representatief zijn.

De structuur en etiologie van infecties op de intensive care-afdelingen (ICU) zijn het grondigst bestudeerd. Volgens de multicenter EPIC-studie, die op één dag werd uitgevoerd op 1417 afdelingen in 17 Europese landen (met meer dan 10 duizend patiënten), werd bij 44,8% een infectie vastgesteld, met een frequentie van ICU-geassocieerde infecties van 20,6%. De meest voorkomende infecties op de ICU waren longontsteking (46,9%), infecties van de onderste luchtwegen (17,8%) en urineweginfecties (17,6%) en angiogene infecties (12%). De etiologische structuur werd gedomineerd door gramnegatieve bacteriën van de familie Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), coagulase-negatieve stafylokokken (19,1%) en schimmels (17,1%). Veel etiologisch belangrijke micro-organismen bleken resistent te zijn tegen traditionele antibiotica; met name de prevalentie van meticillineresistente stafylokokken bedroeg 60% en 46% van P. aeruginosa was resistent tegen gentamicine.

Vergelijkbare resultaten over de etiologische structuur van infecties werden verkregen in een andere studie. De resultaten ervan bevestigden ook dat aan de meeste patiënten op de ICU (72,9%) antibiotica werden voorgeschreven voor therapeutische of profylactische doeleinden. Bovendien waren de meest voorkomende aminoglycosiden (37,2%), carbapenems (31,4%), glycopeptiden (23,3%) en cefalosporinen (18,0%). De lijst met geneesmiddelen bevestigt indirect het hoge niveau van antibioticaresistentie van pathogenen op de ICU. Analyse van de resultaten van het Amerikaanse ziekenhuisinfectiecontrolesysteem voor 1992-1997 toonde de prevalentie van urineweginfecties (31%), pneumonie (27%) en primaire angiogene infecties (19%) op de ICU. Bovendien was 87% van de primaire angiogene infecties geassocieerd met centrale veneuze katheters, 86% van de pneumonieën - met mechanische beademing en 95% van de urineweginfecties - met urinekatheters. De belangrijkste verwekkers van beademingspneumonie (MVAP) waren Enterobacteriaceae (64%), P. aeruginosa (21%) en S. aureus (20%). Onder de verwekkers van angiogene infecties bevonden zich coagulase-negatieve stafylokokken (36%), enterokokken (16%), S. aureus (13%) en schimmels (12%). Schimmels en Enterobacteriaceae domineerden bij urineweginfecties.

Op basis van de primaire lokalisatie van de infectiebron kan de vermoedelijke oorzaak van de ziekte worden beoordeeld. Dit vormt uiteraard een betrouwbare richtlijn voor de keuze van een empirisch regime van antibacteriële therapie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Principes voor de planning van antibacteriële therapie bij infecties

Gezien de hierboven genoemde moeilijkheden bij de behandeling van ziekenhuisinfecties (de ernst van de toestand van de patiënten, hun vaak polymicrobiële aard, de mogelijkheid om ziekteverwekkers met meervoudige resistentie tegen antibacteriële middelen te isoleren bij nosocomiale infecties), is het noodzakelijk om de volgende principes van het rationeel gebruik van antibiotica op intensive care-afdelingen te benadrukken:

• De antibacteriële behandeling start onmiddellijk nadat de infectie is vastgesteld, zonder te wachten op de resultaten van bacteriologisch onderzoek.
• De keuze van het initiële empirische therapieregime moet programmeerbaar zijn, rekening houdend met het waarschijnlijke spectrum aan pathogenen en hun mogelijke resistentie (gegevens uit lokale monitoring van antibioticaresistentie).
• De eerste beoordeling van de effectiviteit van de therapie vindt plaats 48-72 uur na het begin van een afname van de ernst van de koorts en de intoxicatie. Indien er binnen de aangegeven tijd geen positief effect is, wordt het therapieschema aangepast.
• Het is irrationeel en onwenselijk om in de postoperatieve periode of tijdens mechanische beademing (bij afwezigheid van klinische tekenen van infectie) profylactisch antibiotica te gebruiken.
• Antibiotica worden toegediend volgens de officiële instructies. De belangrijkste toedieningswegen zijn intraveneus, intramusculair en oraal. Andere toedieningswegen (intra-arterieel, endolymfatisch, intra-abdominaal, endotracheaal, enz.) hebben geen bewezen voordelen ten opzichte van de traditionele toedieningswegen.

De keuze voor een antibacterieel geneesmiddel kan worden gemaakt op basis van de vastgestelde etiologie van de ziekte en de specifieke gevoeligheid van de ziekteverwekker voor antibiotica – etiotrope therapie. In situaties waarin de ziekteverwekker onbekend is, wordt het geneesmiddel voorgeschreven op basis van een empirische benadering. In het laatste geval wordt het antibioticum geselecteerd op basis van een bekende lijst van micro-organismen die infecties veroorzaken in een bepaalde lokalisatie en kennis van de belangrijkste trends in antibioticaresistentie van de meest waarschijnlijke pathogenen. Het is duidelijk dat de arts in de klinische praktijk, voordat de etiologie van de ziekte wordt gespecificeerd, meestal een empirische benadering moet gebruiken.

Bij ernstige infecties moet het principe van maximale initiële empirische therapie worden gevolgd: het voorschrijven van geneesmiddelen die inwerken op het maximale aantal potentiële pathogenen van een bepaalde lokalisatie. Dit principe is vooral belangrijk bij de behandeling van NPILV, peritonitis en ernstige sepsis. Het is namelijk vastgesteld dat bij een inadequate initiële therapie het risico op overlijden aanzienlijk toeneemt (bijvoorbeeld bij NPILV met een factor 3).

Een adequate empirische antibacteriële therapie betekent:

• wanneer de geselecteerde modus is geselecteerd, worden alle potentiële ziekteverwekkers beïnvloed,
• bij de keuze van een antibacterieel geneesmiddel wordt rekening gehouden met het risico van multiresistentie van ziekteverwekkers,
• Het behandelingsregime mag niet leiden tot de selectie van resistente stammen binnen de afdeling.

Empirische en gerichte etiotrope antibacteriële therapie

Het uitvoeren van een rationele antibacteriële therapie bij ziekenhuisinfecties op de intensive care is onmogelijk zonder moderne kennis van de etiologische structuur van ziekten en de antibioticaresistentie van hun pathogenen. In de praktijk betekent dit dat de ziekteverwekker met behulp van microbiologische methoden moet worden geïdentificeerd en de antibioticagevoeligheid ervan moet worden bepaald. Het bespreken van de keuze van het optimale antibacteriële middel is pas mogelijk na het uitvoeren van de bovenstaande studies.

In de praktijk van de geneeskunde is de situatie echter niet zo eenvoudig, en zelfs de modernste microbiologische methoden kunnen de arts vaak geen snel antwoord geven of zelfs maar de verwekker van de ziekte specificeren. In dergelijke gevallen komt kennis over de meest waarschijnlijke verwekkers van specifieke vormen van ziekenhuisinfecties, het spectrum van de natuurlijke activiteit van antibiotica en de mate van verworven resistentie daartegen in een bepaalde regio en een specifiek ziekenhuis te hulp. Deze laatste voorwaarde is van groot belang bij het plannen van antibacteriële therapie voor ziekenhuisinfecties op intensivecareafdelingen, waar de mate van verworven resistentie het hoogst is. De ontoereikende uitrusting van microbiologische laboratoria en de geringe standaardisatie van studies om de gevoeligheid voor antibiotica te beoordelen, stellen ons er niet in om een reëel beeld te vormen van de epidemiologische situatie in een medische instelling en evenwichtige behandelaanbevelingen te ontwikkelen.

De etiologie van infectieziekten is de belangrijkste factor die de strategie en tactiek van antibacteriële therapie bepaalt. Omdat bacteriële infecties niet expliciet kunnen worden gediagnosticeerd en de antibioticagevoeligheid van de pathogenen niet kan worden vastgesteld, is het voorschrijven van antibacteriële therapie op de intensive care meestal empirisch.

Ondanks de grote diversiteit aan pathogenen op de intensive care, speelt slechts een beperkt aantal bacteriesoorten een hoofdrol in hun etiologie. Op basis van de gemeenschappelijke kenmerken van natuurlijke gevoeligheid voor antibiotica en resistentiemechanismen, kunnen ze worden samengevoegd in vier groepen:

1. S. aureus en een taxonomisch heterogene subgroep van coagulase-negatieve stafylokokken,
2. Enterococcus spp. (vooral E. faecalis),
3. vertegenwoordigers van de familie Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

De genoemde pathogenen zijn de bron van meer dan 80% van de urineweg- en luchtweginfecties, intra-abdominale infecties en infecties op de operatieplaats, evenals angiogene infecties. Bepaalde etiologische kenmerken zijn kenmerkend voor infecties van verschillende lokalisaties. Zo worden angiogene infecties meestal veroorzaakt door stafylokokken en urineweginfecties door gramnegatieve micro-organismen, terwijl enterokokken de luchtwegen vrijwel niet aantasten. De grootste etiologische diversiteit is kenmerkend voor intra-abdominale infecties en wondinfecties.

De gepresenteerde gegevens kunnen dienen als eerste leidraad voor de keuze van empirische antibacteriële therapie. Een zeer eenvoudige en in sommige gevallen uiterst nuttige studie is microscopie van een uitstrijkje van de infectieplek. Helaas krijgt zo'n eenvoudige methode in de meeste instellingen weinig aandacht, ondanks het feit dat informatie over de prevalentie van grampositieve of gramnegatieve flora uiterst belangrijk is voor de keuze van antibacteriële therapie.

Nog belangrijkere informatie kan 24 uur na het afnemen van het pathologische materiaal en de primaire kweek ervan worden verkregen. Met een gerenommeerd laboratorium en de verbinding met de kliniek kan de arts antwoord krijgen op de vraag: "Zijn stafylokokken, enterokokken, enterobacteriën of P. aeruginosa betrokken bij het infectieproces?" Kennis van het spectrum van natuurlijke gevoeligheid van de genoemde groepen micro-organismen en de kenmerken van de verspreiding van resistentie in een specifieke instelling, maakt het mogelijk om de antibacteriële therapie aan te passen en, met een hoge mate van waarschijnlijkheid, de doeltreffendheid ervan te garanderen.

De meest accurate correctie van antibacteriële therapie is mogelijk na ontvangst van de definitieve resultaten van de identificatie van de ziekteverwekker en de beoordeling van diens antibioticagevoeligheid.

Hieronder vindt u gegevens over het spectrum van natuurlijke gevoeligheid voor de belangrijkste groepen infectieuze agentia op de intensive care en over de voorkeursmedicijnen voor de behandeling van ziekten met een bekende oorzaak.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Keuze van antibioticum bij de behandeling van infecties met bekende oorzaak

Deze sectie richt zich op de voorkeursmedicijnen voor de behandeling van ernstige en ziekenhuisinfecties. Andere antibacteriële geneesmiddelen kunnen worden gebruikt voor de behandeling van in de gemeenschap opgelopen en milde vormen.

Streptococcus pyogenes

Het middel van eerste keus is benzylpenicilline. Aminopenicillines zijn even effectief; andere ß-lactams hebben geen voordelen. Verworven resistentie tegen ß-lactams is niet beschreven.

Alternatieve geneesmiddelen: macroliden en lincosamiden (aangewezen bij allergieën voor ß-lactams).

De prevalentie van verworven resistentie varieert per geografische regio.

Streptococcus pneumoniae

De eerste keus medicijnen zijn benzylpenicilline (parenteraal), amoxicilline (via de mond) en andere ß-lactams.

De prevalentie van verworven resistentie varieert per geografische regio. Bij pneumonieën veroorzaakt door penicillineresistente pneumokokken zijn benzylpenicilline en amoxicilline effectief, maar bij meningitis kunnen ze falen.

Alternatieve geneesmiddelen - cefalosporinen van de III-IV generatie (cefotaxim, ceftriaxon, cefepime), carbapenems (voor meningitis - meropenem), antipneumokokkenfluorochinolonen. Bij meningitis veroorzaakt door penicillineresistente pneumokokken kunnen glycopeptiden worden gebruikt.

Streptococcus agalactiae

De voorkeursmedicijnen zijn benzylpenicilline en ampicilline, gecombineerd met aminoglycosiden (gentamicine) is aan te raden. Verworven resistentie is een zeldzaam verschijnsel.

Alternatieve geneesmiddelen: cefalosporinen van de derde generatie, carbapenems.

Viridans streptokokken

De voorkeursmedicijnen zijn benzylpenicilline en ampicilline. Bij endocarditis en ernstige gegeneraliseerde infecties - in combinatie met aminoglycosiden (gentamicine). Verworven resistentie is een zeldzaam verschijnsel.

Alternatieve geneesmiddelen zijn cefalosporinen van de derde generatie en carbapenems. Bij allergie voor ß-lactams kunnen glycopeptiden worden gebruikt.

Enterococcus faecalis

De eerste keus medicijnen zijn benzylpenicilline of ampicilline in combinatie met gentamicine of streptomycine - endocarditis en ernstige gegeneraliseerde infecties, ampicilline, nitrofuranen of fluorchinolonen - urineweginfecties.

Er is sprake van verworven resistentie tegen penicillines, vaak ook tegen aminoglycosiden.

Alternatieve geneesmiddelen: glycopeptiden (het is raadzaam om te combineren met aminoglycosiden), oxazolidinonen.

Verworven resistentie tegen glycopeptiden is bij de in Rusland beschreven stammen zeldzaam.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Enterococcus faecium

De voorkeursmedicijnen zijn glycopeptiden (bij voorkeur in combinatie met aminoglycosiden). Behandelingsfalen is echter mogelijk.

Verworven resistentie tegen glycopeptiden is bij de in Rusland beschreven stammen zeldzaam.

Alternatieve geneesmiddelen oxazolidinonen

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Methicilline-gevoelige stafylokokken

De eerste keus medicijnen zijn oxacilline, beschermde aminopenicillines en cefalosporinen van de eerste generatie.

Verworven resistentie bij overgevoeligheid voor oxacilline, gelijktijdige resistentie tegen de bovengenoemde ß-lactams is onbekend.

Alternatieve geneesmiddelen zijn fluorochinolonen met een verhoogde activiteit tegen grampositieve micro-organismen (levofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine) en oxazolidinonen. Bij ernstige infecties en acute allergieën voor ß-lactams kunnen glycopeptiden worden gebruikt, maar hun effectiviteit is minder.

Methicilline-resistente stafylokokken

De voorkeursmedicijnen zijn glycopeptiden. Verworven resistentie: er zijn enkele resistente stammen geïdentificeerd.

Alternatieve geneesmiddelen zijn oxazolidinonen. Fluorochinolonen, fusidinezuur, rifampicine, co-trimoxazol en fosfomycine zijn soms effectief. Hun behandelingsregimes zijn echter niet nauwkeurig gedefinieerd.

Corynebacterium diphteriae

De voorkeursgeneesmiddelen zijn macroliden en lincosamiden. De prevalentie van verworven resistentie is niet adequaat onderzocht.

Alternatieve geneesmiddelen: benzylpenicilline, rifampicine, tetracyclines.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Corynebacterium jeikeium

De voorkeursmedicijnen zijn glycopeptiden. De prevalentie van verworven resistentie is nog niet voldoende onderzocht.

Er zijn geen alternatieve medicijnen gevonden.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Listeria monocytogenes

De voorkeursmedicijnen zijn ampicilline, bij voorkeur in combinatie met gentamicine. Cefalosporines zijn niet effectief. De prevalentie van verworven resistentie is onvoldoende onderzocht.

Een alternatief geneesmiddel is co-trimoxazol. De klinische relevantie van de in-vitrogevoeligheid voor macroliden, tetracyclines en chlooramfenicol is niet vastgesteld.

Bacillus anthracis

De voorkeursmedicijnen zijn benzylpenicilline en ampicilline. Cefalosporinen zijn niet erg effectief.

Verworven resistentie: er zijn geïsoleerde rapporten van resistente stammen gepubliceerd.

Alternatieve geneesmiddelen: fluorochinolonen, tetracyclines, macroliden, chlooramfenicol.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Bacillus cereus

De voorkeursmedicijnen zijn clindamycine en vancomycine. Verworven resistentie is nog niet voldoende onderzocht. Alternatieve middelen zijn gentamicine en ciprofloxacine.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ]

Nocardia-asteroïden

Het middel van eerste keus is co-trimoxazol. Verworven resistentie is nog niet voldoende onderzocht.

Alternatieve geneesmiddelen: imipenem + glycopeptiden, amikacine + cefalosporinen, minocycline (het gebruik ervan is niet voldoende gerechtvaardigd).

Neisseria meningitidis

Het middel van eerste keus is benzylpenicilline. Verworven resistentie: er zijn geïsoleerde rapporten van resistente stammen gepubliceerd.

Alternatieve geneesmiddelen: cefalosporinen van de derde generatie, chlooramfenicol.

Haemophilus soorten.

De voorkeursmedicijnen zijn aminopenicillines. Verworven resistentie: in sommige regio's komen resistente stammen die β-lactamasen produceren veel voor (hun aandeel in Rusland is minder dan 5-6%).

Alternatieve geneesmiddelen: cefalosporinen van de derde generatie, chlooramfenicol. Voor lokale infecties: cefalosporinen van de tweede generatie, beschermde penicillines, fluorchinolonen.

Legionella-soorten

De voorkeursmedicijnen zijn erytromycine, azitromycine of claritromycine (bij voorkeur in combinatie met rifampicine). Er is geen verworven resistentie. Alternatieve middelen zijn fluorchinolonen, doxycycline en co-trimoxazol.

Vibrio cholerae

De voorkeursmedicijnen zijn fluorochinolonen. In geïsoleerde gevallen is verworven resistentie beschreven.

Alternatieve geneesmiddelen: doxycycline, co-trimoxazol.

Enterobacteriaceae

De voorkeursmedicijnen voor de behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door micro-organismen van de familie Enterobacteriaceae zijn β-lactamantibiotica. Afhankelijk van de natuurlijke gevoeligheid van de individuele soort is het echter noodzakelijk om verschillende medicijnen te gebruiken. Het gebruik van aminoglycosiden en fluorochinolonen is eveneens gerechtvaardigd. De keuze voor specifieke medicijnen is gebaseerd op gegevens over de lokalisatie en ernst van de infectie en de verspreiding van resistentie.

[ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Escherichia coli, Proteus mirabilis

De voorkeursmedicijnen zijn beschermde aminopenicillines en cefalosporinen van de II-III-generatie. Verworven resistentie is wijdverbreid.

Alternatieve geneesmiddelen - fluorochinolonen, aminoglycosiden, cefalosporinen van de vierde generatie, cefoperazon + sulbactam, carbapenems (hun verschillende combinaties). Resistentie tegen alle alternatieve geneesmiddelen is mogelijk. De minst waarschijnlijke is echter die tegen amikacine en carbapenems (resistentie daartegen is een uiterst zeldzaam verschijnsel).

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

De voorkeursmedicijnen zijn beschermde aminopenicillines en cefalosporinen van de II-III-generatie. Verworven resistentie is wijdverbreid.

Alternatieve geneesmiddelen: fluorochinolonen, aminoglycosiden, cefoperazon + sulbactam, cefalosporinen van de vierde generatie, carbapenems (hun verschillende combinaties).

Resistentie tegen alle alternatieve geneesmiddelen is mogelijk. Het minst waarschijnlijk is echter resistentie tegen amikacine en carbapenems (resistentie daartegen is een uiterst zeldzaam verschijnsel).

Enterobacter spp, Citrobacter freundii, Serratia spp, Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

De voorkeursmedicijnen zijn cefalosporinen van de III-IV-generatie. Verworven resistentie is wijdverbreid.

Alternatieve geneesmiddelen: fluorochinolonen, aminoglycosiden, cefoperazon + sulbactam, cefalosporinen van de vierde generatie, carbapenems (hun verschillende combinaties).

Resistentie kan zich ontwikkelen tegen alle alternatieve geneesmiddelen. De kans hierop is echter het kleinst bij amikacine en carbapenems (er zijn geïsoleerde meldingen van resistente stammen).

[ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Shigella soorten.

De voorkeursmedicijnen zijn fluorochinolonen. Verworven resistentie is zeldzaam.

Alternatieve geneesmiddelen: co-trimoxazol, ampicilline Salmonella spp., waaronder S. typhi (gegeneraliseerde infecties).

Preferente geneesmiddelen: fluorochinolonen, cefalosporinen van de derde generatie (cefotaxim, ceftriaxon). Verworven resistentie - geïsoleerde gevallen.

Alternatieve geneesmiddelen: chlooramfenicol, co-trimoxazol, ampicilline.

Pseudomonas aeruginosa

Middelen van eerste keuze: ceftazidim + aminoglycosiden. Verworven resistentie is wijdverbreid.

Alternatieve geneesmiddelen: beschermde antipseudomonale penicillines (alleen gebruikt in combinatie met aminoglycosiden), ciprofloxacine, cefalosporinen van de vierde generatie, carbapenems, polymyxine B.

Er kan resistentie ontstaan tegen alle alternatieve medicijnen.

Burkholderia cepacia

De voorkeursgeneesmiddelen zijn carbapenems, ciprofloxacine, ceftazidim en cefoperazon, ureidopenicillines (inclusief beschermde varianten), co-trimoxazol en chlooramfenicol. De behandelregimes zijn echter onvoldoende onderbouwd.

Verworven resistentie is een vrij algemeen verschijnsel. Bij cystische fibrose komen vooral stammen die resistent zijn tegen alle bovengenoemde medicijnen veel voor.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ]

Stenotrophomonas maltophilia

Het middel van eerste keus is co-trimoxazol. Verworven resistentie is een relatief zeldzaam verschijnsel.

Alternatieve geneesmiddelen zijn ticarcilline + clavulaanzuur, doxycycline en minocycline, chlooramfenicol. Deze middelen zijn mogelijk voldoende werkzaam, maar de gebruiksvoorschriften zijn onvoldoende onderbouwd.

Stammen die resistent zijn tegen alternatieve medicijnen, komen veel voor.

Acinetobacter soorten.

Medicijnen van eerste keus: Vanwege de extreme diversiteit aan stammengevoeligheid is het moeilijk om empirische therapieën te rechtvaardigen. De meest voorgestelde combinaties zijn carbapenems of ceftazidim met aminoglycosiden (voornamelijk met amikacine), evenals fluorochinolonen met aminoglycosiden. Ampicilline of cefoperazon met sulbactam (vanwege de antibacteriële werking van sulbactam) kan effectief zijn.

Verworven resistentie tegen alle gebruikte medicijnen komt op grote schaal voor.

[ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ]

Clostridium petrifringens

De voorkeursmedicijnen zijn benzylpenicilline, mogelijk in combinatie met clindamycine. Verworven resistentie is nog niet voldoende onderzocht.

Alternatieve geneesmiddelen zijn bijna allemaal ß-lactams, chlooramfenicol en metronidazol.

[ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ]

Clostridium difficile

Het middel van eerste keus is metronidazol. Verworven resistentie is niet beschreven. Een alternatief middel is vancomycine.

[ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Actinomyces israelii en andere anaërobe actinomyceten

De voorkeursmedicijnen zijn benzylpenicilline en aminopenicilline. Verworven resistentie is niet beschreven. Alternatieve middelen zijn derdegeneratiecefalosporinen, erytromycine en clindamycine, doxycycline.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99], [ 100 ], [ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ]

Peptostreptokokken

Het middel van eerste keus is benzylpenicilline. Verworven resistentie komt niet veel voor.

Alternatieve geneesmiddelen: andere ß-lactams, metronidazol, clindamycine, erytromycine, doxycycline.

Bacteroides fragilis

Het middel van eerste keus is metronidazol. Verworven resistentie is een uiterst zeldzaam verschijnsel.

Alternatieve geneesmiddelen: clindamycine, carbapenems, cefoxitine, beschermde penicillines.

[ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Staphylococcus soorten.

Er zijn momenteel 34 soorten stafylokokken beschreven. Ze kunnen een aanzienlijk aantal verschillende virulentiefactoren produceren. De meest complete "set" hiervan wordt aangetroffen in stammen van S. aureus. Isolatie van bacteriën uit pathologisch materiaal (met het bijbehorende klinische beeld) geeft bijna altijd hun etiologische betekenis aan.

In de praktijk is een precieze soortidentificatie van andere stafylokokken, gegroepeerd in de "coagulase-negatieve" groep, vaak niet nodig. Dergelijke informatie is belangrijk voor epidemiologische monitoring, evenals bij ernstige infecties. Isolatie van coagulase-negatieve stafylokokken uit niet-steriele delen van het menselijk lichaam wijst meestal op kolonisatie of besmetting met pathologisch materiaal. Het probleem van het uitsluiten van besmetting doet zich zelfs voor bij isolatie van dergelijke micro-organismen uit steriele omgevingen (bloed, cerebrospinaalvocht).

Het spectrum van natuurlijke gevoeligheid van Staphylococcus spp. en verworven resistentie. Stafylokokken worden gekenmerkt door een hoge natuurlijke gevoeligheid voor de overgrote meerderheid van de antibacteriële middelen (bètalactams, aminoglycosiden, fluorchinolonen, macroliden, lincosamiden, tetracyclines, glycopeptiden, co-trimoxazol, chlooramfenicol, fusidinezuur en rifampicine). Echter, zelfs met een dergelijk breed scala aan antibiotica om uit te kiezen, vormt de behandeling van stafylokokkeninfecties in sommige gevallen een ernstig probleem vanwege de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij micro-organismen.

B-Lactam-antibiotica

Van alle antibacteriële middelen zijn ze het meest actief tegen stafylokokken, maar door het wijdverbreide vermogen van bacteriën om β-lactamasen te produceren, hebben natuurlijke en semi-synthetische penicillines hun klinische betekenis volledig verloren. Ondanks enkele verschillen in microbiologische activiteit zijn oxacilline, beschermde penicillines, cefalosporines van de eerste tot en met de vierde generatie (met uitzondering van ceftazidim en cefoperazon) en carbapenems vrijwel even effectief. De keuze voor een specifiek middel hangt af van het gebruiksgemak, de kosten en de kans op een gemengd infectieproces (betrokkenheid van gramnegatieve bacteriën).

Het gebruik van β-lactamantibiotica is echter alleen mogelijk als stafylokokken geen ander resistentiemechanisme hebben: een extra penicillinebindend eiwit. Een kenmerk van een dergelijk mechanisme is resistentie tegen oxacilline. Volgens de historische overlevering behield S. aureus met een dergelijk resistentiemechanisme de naam methicilline-resistent (Methicilline Resistente Staphylococcus aureus - MRSA), ondanks het feit dat methicilline al lang praktisch uit de medische praktijk is verbannen.

Indien resistentie tegen oxacilline wordt vastgesteld, wordt de behandeling van stafylokokkeninfecties met β-lactams stopgezet.

Een uitzondering is het cefalosporine-antibioticum ceftobiprole. Dit antibioticum kan de activiteit van het penicillinebindende eiwit van stafylokokken onderdrukken.

Een belangrijk kenmerk van MRSA is de hoge frequentie van geassocieerde resistentie tegen antibacteriële geneesmiddelen uit andere groepen (macroliden en lincosamiden, aminoglycosiden, tetracyclines en fluorochinolonen).

MRSA werd lange tijd beschouwd als een ziekteverwekker die uitsluitend in ziekenhuizen voorkomt (de prevalentie ervan op veel intensivecareafdelingen in Rusland is meer dan 60%). De laatste tijd is de situatie echter verslechterd: micro-organismen veroorzaken steeds vaker ernstige, in de gemeenschap opgelopen infecties van huid en weke delen, evenals destructieve longontsteking.

Glycopeptide-antibiotica (vancomycine, teicoplanine en een aantal andere geneesmiddelen in verschillende ontwikkelingsstadia) worden beschouwd als de eerste keus voor de behandeling van MRSA-infecties. De momenteel beschikbare glycopeptiden (vancomycine en teicoplanine) hebben echter slechts een bacteriostatische werking tegen stafylokokken (een aanzienlijk nadeel ten opzichte van β-lactamantibiotica). In gevallen waarin glycopeptiden om verschillende redenen werden voorgeschreven voor de behandeling van infecties veroorzaakt door methicilline-gevoelige stafylokokken, was hun klinische werkzaamheid lager dan die van β-lactamantibiotica. Deze feiten stellen ons in staat deze groep antibiotica als suboptimaal te beschouwen voor de behandeling van stafylokokkeninfecties.

Resistentie tegen glycopeptiden bij MRSA werd lange tijd niet vastgesteld, maar sinds de tweede helft van de jaren 90 van de vorige eeuw zijn er rapporten gepubliceerd over stammen met een verminderde gevoeligheid voor deze bacteriën. Het resistentiemechanisme is nog niet volledig opgehelderd. De verspreidingsfrequentie van dergelijke stammen is moeilijk in te schatten vanwege methodologische problemen bij de detectie ervan. Het is echter duidelijk dat de effectiviteit van vancomycine sterk afneemt bij de infecties die ze veroorzaken. Er zijn ook geïsoleerde rapporten over de isolatie van MRSA met een hoge mate van resistentie tegen vancomycine (overdracht van resistentiegenen van enterokokken).

Oxazolidinonen

Het enige geneesmiddel in deze groep is linezolid. Het heeft een hoge activiteit en is effectief tegen alle stafylokokken, ongeacht de resistentie tegen andere antibiotica. Het wordt beschouwd als een serieus alternatief voor glycopeptiden bij de behandeling van infecties veroorzaakt door MRSA. Linezolid is mogelijk het middel van eerste keuze voor de behandeling van infecties veroorzaakt door stafylokokkenstammen met een verminderde gevoeligheid voor glycopeptiden.

Fluorochinolonen

De geneesmiddelen uit deze groep hebben een verschillende werking tegen stafylokokken: ciprofloxacine en ofloxacine hebben een relatief lage maar klinisch significante werking, terwijl levofloxacine, moxifloxacine, gemifloxacine en andere nieuwe fluorochinolonen een sterkere werking hebben. De klinische en bacteriologische werkzaamheid van levofloxacine tegen stafylokokkeninfecties is goed bewezen. Zoals hierboven vermeld, vertoont MRSA echter vaak resistentie tegen deze middelen.

Geneesmiddelen van andere groepen

Fusidinezuur, co-trimoxazol en rifampicine zijn ook effectief tegen stafylokokken. Er zijn echter geen gedetailleerde klinische studies uitgevoerd om ze te evalueren. Omdat resistentie tegen alle genoemde geneesmiddelen vrij snel ontstaat, is het raadzaam om ze te combineren (bijvoorbeeld co-trimoxazol en rifampicine). Dergelijke combinaties zijn vooral veelbelovend bij de behandeling van milde infecties veroorzaakt door MRSA.

Gegeven bovenstaande feiten is het duidelijk dat bij het ontwikkelen van tactieken voor empirische behandeling van stafylokokkeninfecties op elke specifieke afdeling rekening moet worden gehouden met gegevens over de frequentie van verspreiding van MRSA.

[ 111 ], [ 112 ], [ 113 ]

Enterococcus spp.

Enterokokken werden in 1984 in een apart geslacht van streptokokken geplaatst. Binnen het geslacht Enterococcus zijn er meer dan 10 soorten, waarvan de meeste zelden menselijke ziekten veroorzaken. Van de klinische isolaten is 80-90% E. faecalis en 5-10% E. faecium, terwijl andere soorten een beperkte rol spelen. In de praktijk van de intensive care (ICU) zijn enterokokken angiogene infecties, vaak geassocieerd met katheters, het belangrijkst. Bij wondinfecties maken enterokokken meestal deel uit van microbiële associaties en spelen ze geen significante onafhankelijke rol. Hun rol in de pathogenese van intra-abdominale infecties is niet nauwkeurig vastgesteld, maar specifieke anti-enterokokkentherapie verbetert de behandelingsresultaten niet. Enterokokken urineweginfecties worden meestal geassocieerd met katheters en verdwijnen spontaan na verwijdering of met het gebruik van smalspectrummedicijnen.

Spectrum van natuurlijke gevoeligheid van Enterococcus spp. en verworven resistentie. Van de bekende geneesmiddelen hebben sommige ß-lactams, glycopeptiden, rifampicine, macroliden, chlooramfenicol, tetracyclines (doxycycline), nitrofurantoïne en fluorchinolonen een anti-enterokokkenwerking. De klinische relevantie van rifampicine, macroliden en chlooramfenicol bij de behandeling van infecties is echter niet vastgesteld. Tetracyclines, nitrofurantoïne en fluorchinolonen worden alleen gebruikt voor de behandeling van door enterokokken veroorzaakte urineweginfecties.

[ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ], [ 118 ]

SS-Lactam-antibiotica

Onder hen hebben benzylpenicilline, aminopenicillines, ureidopenicillines (de meeste ervaring is opgedaan met piperacilline) en carbapenems een anti-enterokokkenwerking. Alle cefalosporines missen deze werking. Het is belangrijk om op te merken dat de natuurlijke gevoeligheid voor β-lactams bij de twee belangrijkste soorten enterokokken verschilt. E. faecalis is doorgaans gevoelig en E. faecium is resistent. Noch ureidopenicillines, noch carbapenems hebben voordelen ten opzichte van ampicilline. De geneesmiddelen uit deze groep vertonen alleen een bacteriostatische werking tegen enterokokken; om een bactericide effect te bereiken, moeten ze worden gecombineerd met aminoglycosiden.

Glycopeptiden

Glycopeptide-antibiotica (vancomycine en teicoplanine) worden traditioneel beschouwd als de eerste keus bij de behandeling van enterokokkeninfecties veroorzaakt door stammen die resistent zijn tegen ß-lactamantibiotica. Glycopeptiden hebben echter, net als ß-lactamantibiotica, alleen een bacteriostatisch effect op enterokokken. Om een bactericide effect te bereiken, moeten glycopeptiden worden gecombineerd met aminoglycosiden.

Resistentie tegen glycopeptiden bij enterokokken werd halverwege de jaren 80 van de vorige eeuw voor het eerst opgemerkt; de laatste jaren zijn dergelijke stammen ook in Rusland opgedoken.

Oxazolidinonen

Linezolid is het enige geneesmiddel dat in Rusland beschikbaar is voor de behandeling van infecties veroorzaakt door vancomycine-resistente enterokokken (VRE).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ], [ 122 ], [ 123 ], [ 124 ]

Familie enterobacteriaceae

De familie van enterobacteriën omvat meer dan dertig geslachten en enkele honderden soorten micro-organismen. De primaire klinische relevantie wordt gevormd door bacteriën van de geslachten Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia en Morganella. Er is aanzienlijk bewijs dat de etiologische relevantie van de genoemde micro-organismen bevestigt. In elk specifiek geval van isolatie uit voornamelijk niet-steriele delen van het menselijk lichaam moet hun relevantie met de grootste zorgvuldigheid worden beoordeeld.

Het spectrum van antibioticagevoeligheid van enterobacteriën en verworven resistentie. De natuurlijke gevoeligheid van individuele familieleden voor antibiotica varieert. De basis van de behandeling bestaat echter uit ß-lactams, fluorchinolonen en aminoglycosiden.

SS-Lactams

Afhankelijk van hun natuurlijke gevoeligheid voor enterobacteriën worden ze in verschillende groepen ingedeeld:

• Escherichia coli en Proteus mirabilis zijn resistent tegen alle ß-lactamantibiotica, met uitzondering van natuurlijke en semisynthetische penicillinase-stabiele penicillines. Op intensivecareafdelingen worden semisynthetische penicillines (amino-, carboxy- en ureidopenicillines) en cefalosporinen van de eerste generatie echter zelden gebruikt vanwege de wijdverbreide resistentie daartegen. Afhankelijk van de ernst en aard van de infectie (ziekenhuisinfectie of opgelopen in de thuissituatie) zijn de geneesmiddelen van eerste keuze voor de empirische behandeling van infecties veroorzaakt door micro-organismen van de betreffende groep daarom remmerbeschermde penicillines of cefalosporinen van de tweede tot en met de vierde generatie.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris en Citrobacter diversus hebben een smaller natuurlijk gevoeligheidsspectrum. Deze is beperkt tot cefalosporinen van generatie II tot en met IV, door remmers beschermde penicillines en carbapenems.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii en Providencia stuartii zijn typische ziekenhuispathogenen en behoren tot de groepen die het moeilijkst te behandelen zijn met ß-lactamantibiotica. Hun natuurlijke gevoeligheid is beperkt tot cefalosporinen van de III-IV generatie, carbapenems en geneesmiddelen zoals ticarcilline + clavulaanzuur en piperacilline + tazobactam.

De basis voor de behandeling van enterobacteriële infecties op de intensive care zijn cefalosporinen van de derde en vierde generatie. Lange tijd werd aangenomen dat carbapenems, beschermde penicillines en cefalosporinen (cefoperazon + sulbactam) reservemedicijnen waren, maar deze aanpak zou nu herzien moeten worden. Door het in Rusland wijdverbreide resistentiemechanisme in de vorm van breedspectrum ß-lactamasen (EBLS), die alle cefalosporinen vernietigen, is de effectiviteit van dergelijke middelen bij de behandeling van infecties op de intensive care sterk verminderd.

Carbapenems (imipenem, meropenem en ertapenem) zijn het meest effectief tegen infecties met enterobacteriën die BERS produceren, terwijl cefoperazon + sulbactam minder effectief zijn. Momenteel is het vermogen om ESBL te synthetiseren wijdverbreid, vooral onder pathogenen van ziekenhuisinfecties. Bovendien is het onmogelijk om hun prevalentie in een specifieke instelling of zelfs afdeling te voorspellen zonder speciale microbiologische studies uit te voeren.

De basis van de tactiek van empirische therapie van infecties die worden veroorzaakt door ESBL-producenten is de kennis van hun prevalentie in een bepaalde instelling, evenals een duidelijk onderscheid tussen in de gemeenschap opgelopen en in het ziekenhuis opgelopen pathologie.

• Bij infecties die in de gemeenschap zijn opgelopen en zelfs bij zeer ernstige infecties zullen cefalosporinen van de derde en vierde generatie waarschijnlijk zeer effectief zijn.
• Bij ziekenhuisinfecties is het gebruik van cefalosporinen mogelijk bij een lage frequentie van ESBL in de instelling, evenals bij patiënten zonder de volgende risicofactoren: langdurige ziekenhuisopname, eerdere antibacteriële therapie, gelijktijdige ziekten.
• Bij ziekenhuisinfecties in omgevingen met een hoge incidentie van ESBL, vooral bij patiënten met de hierboven genoemde risicofactoren, zijn carbapenems of cefoperazon + sulbactam de eerste keus.

Geneesmiddelen van andere groepen

Aminoglycosiden en fluorchinolonen zijn in hun effectiviteit bij de behandeling van infecties op intensive care-afdelingen aanzienlijk inferieur aan ß-lactams.

Allereerst moet worden opgemerkt dat het gebruik van aminoglycosiden als monotherapie ongepast is. Bovendien zijn er momenteel geen gegevens die de noodzaak van gebruik in combinatie met ß-lactams bevestigen. De effectiviteit van dergelijke combinaties is immers niet hoger dan die van monotherapie met ß-lactams.

Monotherapie van enterobacteriële infecties op intensive care-afdelingen met fluorochinolonen is zeer goed mogelijk, hoewel het gebruik ervan minder gerechtvaardigd is dan dat van ß-lactams. Opgemerkt moet worden dat de "nieuwe" fluorochinolonen (levofloxacine, moxifloxacine, gemifloxacine) de traditionele geneesmiddelen uit deze groep (ciprofloxacine en ofloxacine) niet overtreffen in hun antimicrobiële activiteit tegen enterobacteriën en effectiviteit. Bijna volledige kruisresistentie wordt waargenomen tegen alle fluorochinolonen. Fluorchinolonen worden vaak gebruikt in combinatie met ß-lactams, maar de rechtvaardiging voor dergelijke combinaties is eveneens onvoldoende. Een belangrijke beperking voor het gebruik van fluorochinolonen is de zeer hoge frequentie van geassocieerde resistentie met ß-lactams: tot 50-70% van de enterobacteriële stammen die ESBL produceren, zijn ook resistent tegen fluorochinolonen.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa behoort tot het geslacht Pseudomonas. Samen met de geslachten Burkholderia, Comamonasu en enkele andere behoort het tot de familie Pseudomonadaceae. Vertegenwoordigers van deze taxonomische groep zijn vrijlevende, weinig eisen stellende aan kweekomstandigheden, aerobe gramnegatieve staafjes. Ze worden geclassificeerd als zogenaamde niet-fermenterende bacteriën (niet in staat glucose te fermenteren). De familie Enterobacteriaceae (E. coli, enz.) wordt geclassificeerd als "fermenterende" micro-organismen. Pseudomonadaceae wordt gekenmerkt door een oxidatief metabolisme.

Antibioticagevoeligheidsspectrum

Sommige ß-lactams, aminoglycosiden, fluorochinolonen en polymyxine B hebben een klinisch significante antipseudomonale activiteit.

SS-Lactams

Carbapenemantibiotica vertonen de hoogste activiteit tegen P. aeruginosa (meropenem is in vitro iets actiever dan imipenem, terwijl ertapenem inactief is). In afnemende mate van activiteit volgen cefalosporinen van de vierde generatie (cefepime), aztreonam, cefalosporinen van de derde generatie (ceftazidime, cefoperazon), ureidopenicillines (voornamelijk piperacilline), ticarcilline en carbenicilline. Benadrukt dient te worden dat veelgebruikte cefalosporinen (cefotaxime en ceftriaxon) vrijwel geen antipseudomonasactiviteit hebben.

Verworven resistentie tegen β-lactams is een veelvoorkomend fenomeen bij P. aeruginosa. De belangrijkste mechanismen zijn hyperproductie van zijn eigen chromosomale β-lactamasen, de ontwikkeling van methoden die antibiotica uit de interne omgeving van bacteriële cellen verwijderen, en een afname van de permeabiliteit van externe structuren als gevolg van volledig of gedeeltelijk verlies van porine-eiwitten. Verworven β-lactamasen van verschillende groepen (meestal de OXA-groep) komen ook veel voor bij P. aeruginosa.

De diversiteit aan resistentiemechanismen resulteert in een aanzienlijke diversiteit aan mogelijke fenotypes. De overgrote meerderheid van de stammen die op de IC circuleren, is momenteel resistent tegen carbenicillines en piperacilline, waardoor deze middelen vrijwel volledig hun waarde verliezen. P. aeruginosa blijft vaak gevoelig voor de combinatie van piperacilline en tazobactam.

Ceftazidim en cefepime worden momenteel beschouwd als de belangrijkste anti-tipseudomonas-middelen. Er is sprake van onvolledige kruisresistentie tussen beide. Er zijn stammen die resistent zijn tegen één van de geïndiceerde antibiotica, maar gevoelig voor de andere. Bij pseudomonaden komt resistentie tegen carbapenems het minst voor, en er is geen volledige kruisresistentie tussen imipenem en meropenem. Er kunnen gevallen zijn waarin het micro-organisme niet gevoelig is voor carbapenems, maar het gebruik van ceftazidim of cefepime effectief is. In een dergelijke situatie is het plannen van empirische therapie voor pseudomonadeninfecties alleen mogelijk op basis van lokale gegevens over de kenmerken van antibioticaresistentie van micro-organismen in een specifieke instelling.

De grootste bedreiging voor het hele systeem van antibacteriële therapie is echter het vermogen van pseudomonaden om metallo-β-lactamasen te synthetiseren (dergelijke stammen komen veel voor in Rusland), dat relatief recent is verschenen. De bijzonderheid van deze enzymen is het vermogen om bijna alle β-lactams te hydrolyseren, inclusief carbapenems. In dergelijke gevallen behoudt aztreonam soms zijn activiteit.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ], [ 129 ]

Aminoglycosiden

Alle in Rusland beschikbare aminoglycosiden (gentamicine, tobramycine, netilmicine en amikacine) vertonen ongeveer dezelfde activiteit tegen P. aeruginosa. De MIC van amikacine is iets hoger dan die van andere vertegenwoordigers van de groep, maar de doses en, dienovereenkomstig, de concentraties in het bloedserum zijn ook hoger. De stammen van P. aeruginosa die veel voorkomen in Rusland vertonen het vaakst resistentie tegen gentamicine en tobramycine, en zelden tegen amikacine. De patronen van kruisresistentie tegen aminoglycosiden zijn vrij complex en in de praktijk kan vrijwel elke variant worden aangetroffen. Met gegevens over de gevoeligheid van een micro-organisme voor drie aminoglycosiden is het onmogelijk om met volledige zekerheid de gevoeligheid voor de vierde te voorspellen.

Aminoglycosiden worden niet als monotherapie gebruikt bij Pseudomonas-infecties. In tegenstelling tot enterobacteriële ziekten is het gebruik van combinaties van ß-lactams en aminoglycosiden bij infecties veroorzaakt door P. aeruginosa echter vrij wijdverbreid en volkomen gerechtvaardigd (vooral tegen de achtergrond van neutropenie).

Fluorochinolonen

Van alle beschikbare fluorochinolonen heeft ciprofloxacine de hoogste activiteit tegen P. aeruginosa. Farmacodynamische berekeningen geven echter aan dat voor een betrouwbaar klinisch effect de dagelijkse dosis meer dan 2,0 g moet zijn, wat hoger is dan de toegestane waarden.

[ 130 ]

Meervoudige weerstand

Een uiterst lastig probleem voor antibacteriële therapie vormen de zogenaamde panresistente stammen van P. aeruginosa. Deze stammen zijn resistent tegen alle ß-lactams, aminoglycosiden en fluorochinolonen. Dergelijke stammen behouden doorgaans alleen hun gevoeligheid voor polymyxine B. Een mogelijke aanpak voor de behandeling van infecties veroorzaakt door dergelijke micro-organismen kan een kwantitatieve beoordeling van de gevoeligheid zijn en de keuze voor een combinatie van twee of meer antibiotica met de laagste MIC-waarden. De effectiviteit van een dergelijke aanpak in de kliniek is echter nog onvoldoende onderzocht.

Duur van de antibacteriële therapie

Antibacteriële therapie wordt toegediend totdat stabiele positieve veranderingen in de toestand van de patiënt zijn bereikt en de belangrijkste symptomen van de infectie zijn verdwenen. Door de afwezigheid van pathognomonische tekenen van een bacteriële infectie is het moeilijk om absolute criteria voor het beëindigen ervan vast te stellen. Meestal wordt de vraag of de antibiotische therapie moet worden stopgezet individueel bepaald op basis van een uitgebreide beoordeling van de verandering in de toestand van de patiënt. De algemene criteria voor de adequaatheid van antibacteriële therapie zijn echter als volgt:

• verdwijning of vermindering van het aantal micro-organismen in het materiaal dat door een invasieve methode is verkregen uit de belangrijkste bron van infectie,
• negatieve bloedkweekresultaten,
• afwezigheid van tekenen van systemische ontstekingsreactie en infectie-geïnduceerde orgaandisfunctie,
• positieve dynamiek van de belangrijkste symptomen van infectie,
• aanhoudende normalisatie van de lichaamstemperatuur (maximaal overdag <37,5 °C).

Het aanhouden van slechts één teken van bacteriële infectie (koorts of leukocytose) wordt niet beschouwd als een absolute indicatie voor voortzetting van de antibacteriële therapie. Studies hebben aangetoond dat tijdens het verblijf van patiënten op de intensive care aan beademing het bereiken van een normale temperatuur, het verdwijnen van leukocytose en sterilisatie van het tracheale slijmvlies onwaarschijnlijk zijn, zelfs met adequate antibacteriële therapie. Een geïsoleerde subfebriele lichaamstemperatuur (maximaal <37,9 °C overdag) zonder koude rillingen en veranderingen in het perifere bloed kan een manifestatie zijn van postinfectieuze asthenie of abacteriële ontsteking na een operatie of polytrauma, waarvoor geen voortzetting van de antibacteriële therapie vereist is. Het aanhouden van matige leukocytose (9-12x10 ⁹ /l) zonder een verschuiving van de leukocytenformule naar links en andere tekenen van bacteriële infectie wordt op vergelijkbare wijze beoordeeld.

De gebruikelijke duur van antibacteriële therapie voor ziekenhuisinfecties van verschillende lokalisaties is 5-10 dagen. Langere perioden zijn ongewenst vanwege het ontstaan van mogelijke complicaties van de behandeling, het risico op selectie van resistente stammen en het ontstaan van superinfectie. Bij gebrek aan een stabiele klinische en laboratoriumrespons op adequate antibacteriële therapie binnen 5-7 dagen, is aanvullend onderzoek (echografie, CT, enz.) noodzakelijk om complicaties of een infectiebron op een andere lokalisatie op te sporen.

Langere antibacteriële therapieperiodes zijn noodzakelijk bij infecties van organen en weefsels waarbij therapeutische concentraties van geneesmiddelen moeilijk te bereiken zijn. Hierdoor is er een hoger risico op persistentie van pathogenen en recidieven. Dergelijke infecties omvatten voornamelijk osteomyelitis, infectieuze endocarditis en secundaire purulente meningitis. Daarnaast worden bij infecties veroorzaakt door S. aureus doorgaans ook langere antibacteriële therapiekuren (2-3 weken) aanbevolen.