Anti-epileptica

Hydantoïnen

Hydantoïnen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een fenolring verbonden met een vijfring bestaande uit afwisselende keto- en nitrogroepen aan de vier hoeken. Substitutie van de zijketens verbonden aan het stikstofatoom dat de vijfde hoek vormt (gelegen tussen de twee ketogroepen) heeft een significant effect op de farmacologische activiteit van de verbinding. Naast fenytoïne worden drie andere hydantoïnen gebruikt als anti-epileptica. De eerste, 5-ethyl-5-fenylhydantoïne, verscheen vóór fenytoïne. De anticonvulsieve en sedatieve effecten ervan zijn gebruikt bij de behandeling van extrapiramidale stoornissen. De hoge incidentie van geneesmiddelallergieën heeft het gebruik ervan echter beperkt.

Fenytoïne

Fenytoïne werd in 1938 in de klinische praktijk geïntroduceerd als het eerste niet-sederende anti-epilepticum. De anticonvulsieve werking ervan werd bij proefdieren bevestigd met behulp van het maximale elektroshockmodel. Fenytoïne is nog steeds het meest gebruikte geneesmiddel in de Verenigde Staten voor de behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen.

Fenytoïne heeft verschillende werkingspunten in het centrale zenuwstelsel. Het uiteindelijke effect is het beperken van de verspreiding van epileptische activiteit vanaf de plaats van primaire opwekking in de hersenschors en het verminderen van maximale epileptische activiteit. Het vermogen van fenytoïne om aanvallen bij proefdieren te blokkeren tijdens maximale elektrische schokken stelt ons in staat om de effectiviteit ervan bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen te voorspellen. Tegelijkertijd is fenytoïne niet in staat om aanvallen veroorzaakt door pentyleentetrazol te blokkeren, wat correleert met de ineffectiviteit ervan bij absences.

Fenytoïne blokkeert de ontwikkeling van posttetanische potentiatie, de toename van de activiteit van neuronale systemen na hoogfrequente stimulatie. Posttetanische potentiatie is gerelateerd aan neuronale plasticiteit, een belangrijk kenmerk van deze cellen; het kan echter ook bijdragen aan de versterking en voortplanting van epileptische ontladingen. Men vermoedt dat fenytoïne posttetanische potentiatie blokkeert door de toegang van calciumionen tot het neuron te voorkomen of door de refractaire periode van neuronale natriumkanalen te verlengen. Dit laatste effect lijkt cruciaal te zijn voor de werking van fenytoïne, aangezien is aangetoond dat het langdurige hoogfrequente ontladingen in verschillende neuronale systemen verzwakt.

Hoewel fenytoïne de amplitude of configuratie van individuele actiepotentialen niet beïnvloedt, vermindert het wel de snelheid waarmee neuronen actiepotentialen genereren als reactie op korte periodes van depolariserende stimulatie. Dit effect wordt veroorzaakt door blokkade van natriumkanalen in neuronen, treedt alleen op in gedepolariseerde cellen en wordt geblokkeerd door hyperpolarisatie. Het werkingsmechanisme van fenytoïne behelst dus waarschijnlijk het stabiliseren van de inactieve toestand van neuronale natriumkanalen. Dit effect is afhankelijk van de activiteit van de cel en wordt niet waargenomen bij neuronen die niet geclassificeerd zijn als snel ontladend.

Fenytoïne remt ook de synaptische transmissie door de afgifte van sommige neurotransmitters te remmen, waarschijnlijk door L-type calciumkanalen in presynaptische zenuwuiteinden te blokkeren. Bij therapeutische concentraties beïnvloedt fenytoïne ook de calciumregulerende systemen in hersencellen die calmoduline gebruiken.

Fenytoïne is nog steeds een populair medicijn voor de behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, ondanks het feit dat het verschillende bijwerkingen veroorzaakt. Deze kunnen worden onderverdeeld in dosisafhankelijke, idiosyncratische en chronische bijwerkingen.

Dosisafhankelijke toxische effecten worden voornamelijk geassocieerd met het effect van fenytoïne op het centrale zenuwstelsel en worden waarschijnlijk verklaard door het vermogen om snel ontladende neuronen te blokkeren. Veel cellen in de hersenen ontladen normaal gesproken in snelle impulsuitbarstingen en zijn daarom gevoelig voor de werking van fenytoïne in de therapeutische concentratie in het bloed. De vestibulaire kernen, die reageren op snelle veranderingen in evenwicht en houding, vormen dus een voorbeeld van een dergelijk systeem. De werking van fenytoïne op deze cellen kan de ontwikkeling van ataxie verklaren. Omdat de oculomotorische centra in de pons ook bestaan uit snel ontladende neuronen die een excentrische blikrichting behouden tegen de weerstand van de elastische krachten van de oogkassen, leidt de verzwakking van snelle ontladingen in dit systeem tot het optreden van nystagmus. Slaperigheid, verwardheid en duizeligheid zijn andere dosisafhankelijke bijwerkingen van fenytoïne. Deze bijwerkingen kunnen worden waargenomen bij therapeutische bloedconcentraties van het geneesmiddel (10-20 μg/ml) en zelfs bij lagere concentraties (bij patiënten die overgevoelig zijn voor deze bijwerkingen of die meerdere geneesmiddelen tegelijk gebruiken). Ataxie, dysartrie, slaperigheid, verwardheid en nystagmus komen vaker voor als de bloedconcentratie van het geneesmiddel stijgt tot 20-40 μg/ml. Zeer hoge bloedconcentraties (meestal boven 40 μg/ml) veroorzaken ernstige encefalopathie met de ontwikkeling van oftalmoplegie en soms comateus bewustzijn.

Extrapiramidale complicaties met fenytoïne komen zelden voor, hoewel ze ernstig kunnen zijn. Ze kunnen de vorm aannemen van dystonie, choreoathetose, tremor of asterixis. Dergelijke effecten kunnen idiosyncratisch of dosisafhankelijk zijn, aangezien dosisverlaging soms leidt tot regressie van hyperkinesie.

De effecten van fenytoïne op de cognitieve functie hebben bijzondere aandacht gekregen. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat fenytoïne de cognitieve functie in mindere mate aantast dan barbituraten, bestaat er onenigheid over de vraag of het de cognitieve functie in grotere mate aantast dan carbamazepine. Hoewel de eerste gegevens in het voordeel van carbamazepine waren, toonde latere analyse aan dat de twee middelen bij vergelijkbare bloedconcentraties de cognitieve functie in vergelijkbare mate aantasten.

Omdat fenytoïne de atrioventriculaire geleiding en ventriculaire automatie beïnvloedt, kan snelle parenterale toediening hartritmestoornissen en hypotensie veroorzaken, hoewel sommige van deze effecten ongetwijfeld verband houden met de werking van propyleenglycol, dat als oplosmiddel fungeert. Hoewel dosisafhankelijke effecten op het maag-darmkanaal zeldzaam zijn, ervaren sommige patiënten misselijkheid, braken, ongemak in de bovenbuik en gewichtsverlies of -toename tijdens het gebruik van het geneesmiddel.

De meest opvallende idiosyncratische reactie op fenytoïne is allergie, die zich meestal manifesteert als een mazelenachtige huiduitslag. Ernstigere huidcomplicaties van het geneesmiddel zijn exfoliatieve dermatitis, het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, met een incidentie van 1 op de 10.000 tot 50.000. Koorts, artralgie, lymfadenopathie en griepachtig syndroom kunnen alleen of in combinatie met de huiduitslag voorkomen. Lymfadenopathie kan ernstig genoeg zijn om een lymfoom te verdenken.

Fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd en hepatotoxiciteit kan optreden bij zowel acute als chronische toediening. Lichte stijgingen van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) komen voor bij ongeveer 10% van de patiënten. Hoewel tekenen van cholestase met lichte stijgingen van alkalische fosfatase vaak voorkomen, zijn stijgingen van serumbilirubine relatief zeldzaam. Inductie van het cytochroom P450-enzym gamma-glutamyltranspeptidase kan optreden bij subacute of chronische toediening van fenytoïne, maar is niet indicatief voor leverschade. De beslissing om de fenytoïnetherapie te staken, dient te worden genomen op basis van het klinische beeld en seriële leverfunctietesten, en niet op basis van een enkele enzymmeting.

Hematologische bijwerkingen van fenytoïne zijn relatief zeldzaam, maar kunnen ernstig en zelfs fataal zijn. Deze complicaties omvatten leukopenie, trombocytopenie, agranulocytose, gedissemineerde intravasculaire stolling en geïsoleerde rode bloedcelaplasie. Macrocytose en megaloblastaire anemie komen soms voor bij langdurig gebruik van fenytoïne; deze verdwijnen met foliumzuur. Fenytoïne kan ook immunologische veranderingen veroorzaken die kenmerkend zijn voor het lupussyndroom, met verhoogde niveaus van antinucleaire antilichamen, evenals interstitiële nefritis, polyarteriitis nodosa en andere manifestaties van immuundisfunctie. In zeldzame gevallen verlaagt fenytoïne de serumspiegel van immunoglobulinen.

De kans op chronische toxiciteit beperkt het gebruik van fenytoïne, waarbij cosmetische defecten het meest zorgwekkend zijn. Fenytoïne veroorzaakt proliferatie van onderhuids weefsel, wat resulteert in verdikking van de huid boven de neusbrug, verruwing van gelaatstrekken, tandvleeshyperplasie (waarvoor soms orthodontische chirurgie nodig is) en haargroei in het gezicht en op de romp. Tandvleeshyperplasie komt voor bij 25-50% van de patiënten, vooral bij patiënten met een slechte mondhygiëne, hoewel het cosmetische defect opvallender is bij vrouwen en kinderen. Proliferatie van bindweefsel veroorzaakt af en toe de ziekte van Dupuytren, de ziekte van Peyronie en longfibrose.

Fenytoïne kan ook polyneuropathie veroorzaken, wat zich meestal manifesteert door verlies van achillespeesreflexen en een lichte vertraging van de prikkelgeleiding langs perifere zenuwvezels. Klinisch significante neuropathie met de ontwikkeling van zwakte en sensorische stoornissen komt zelden voor bij gebruik van fenytoïne.

Bij langdurig gebruik van fenytoïne kan een rachitisachtige aandoening ontstaan door een verminderde omzetting van vitamine D-precursoren naar de metabolisch actieve vorm. Hoewel bijna de helft van de patiënten die fenytoïne gedurende meerdere jaren gebruiken, significante veranderingen in botdichtheid en serum 25-hydroxycholecalciferolspiegels ontwikkelt, komen botbreuken of ossalgie uiterst zelden voor. Desondanks adviseren sommige artsen om vitamine D gelijktijdig met fenytoïne te gebruiken.

Bij langdurig gebruik van fenytoïne wordt de werking van het endocriene systeem vaak verstoord, omdat het geneesmiddel zich intensief bindt aan serumeiwitten, waardoor de klaring van schildklierhormonen toeneemt. Hoewel de meeste patiënten euthyreoïd zijn en normale bloedspiegels van schildklierstimulerend hormoon (TSH) hebben, ontwikkelen sommigen hypothyreoïdie. Fenytoïne kan ook de insulinesecretie verstoren bij patiënten met aanleg voor diabetes mellitus en in extreme gevallen hyperglykemie veroorzaken. Fenytoïne kan ook de concentratie van ACTH en cortisol in het bloed verhogen, de afgifte van antidiuretisch hormoon (ADH) verminderen, de afgifte van luteïniserend hormoon (LUH) verhogen en het metabolisme van testosteron en oestradiol versterken. Deze effecten, evenals het effect op epileptiforme afscheidingen, kunnen de fysiologische processen beïnvloeden die ten grondslag liggen aan seksuele activiteit.

Cerebellaire atrofie met een afname van Purkinjecellen komt vaak voor bij langdurige behandeling met fenytoïne. Of deze atrofie wordt veroorzaakt door de aanvallen of door het medicijn zelf, is een veelbesproken onderwerp. Beide factoren lijken bij te dragen, aangezien is aangetoond dat het medicijn bij gezonde honden cerebellaire atrofie veroorzaakt bij langdurige toediening. De klinische betekenis van dit fenomeen blijft onduidelijk.

Het foetaal hydantoïnesyndroom kent polymorfe manifestaties: een gespleten lip, gespleten gehemelte, hypertelorisme, atrium- en ventrikelseptumdefecten, skelet- en CZS-ontwikkelingsafwijkingen, hypospadie, intestinale misvormingen, ontwikkelingsachterstand, hypoplasie van de vingers en het huidpatroon van de vingers, en mentale retardatie. Dit syndroom wordt beter foetaal anticonvulsief syndroom genoemd, aangezien veel pasgeborenen die hieraan lijden in utero zijn blootgesteld aan een aantal anti-epileptica.

Fenytoïne is verkrijgbaar als vrij zuur of natriumzout. De meest gebruikte vorm, Dilantin, is verkrijgbaar in capsules met 30 en 100 mg fenytoïnenatrium. De laatste dosis komt overeen met 92 mg van het vrije zuur. Andere vormen van fenytoïnenatrium, waaronder tabletten met 50 mg van het geneesmiddel (Dilantin Infatab) en generieke vormen van het geneesmiddel, hebben een kortere halfwaardetijd dan regulier Dilantin. Fenytoïne is ook verkrijgbaar als orale suspensie omdat het via deze weg goed wordt opgenomen (de halfwaardetijd is in dit geval ongeveer 22 uur). Meer dan 95% van de opgenomen fenytoïne wordt in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door glucuronidering. Fenytoïne wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het CYP2C-iso-enzym van de P450-enzymfamilie.

De therapeutische concentratie fenytoïne in het bloed bedraagt gewoonlijk 10-20 μg/ml. Een belangrijk kenmerk van het fenytoïnemetabolisme is de niet-lineaire kinetiek: wanneer de oraal ingenomen dosis van het geneesmiddel toeneemt, vindt de lineaire stijging van de serumconcentratie van het geneesmiddel plaats binnen een relatief nauw bereik, waarna zelfs een lichte verhoging van de dosis leidt tot een sterke stijging van de bloedspiegel. Dit fenomeen wordt veroorzaakt doordat de lever stopt met het metaboliseren van fenytoïne met een snelheid die evenredig is met de serumconcentratie (eerste-ordekinetiek) en begint met het metaboliseren ervan met een constante snelheid (nul-ordekinetiek). Zodra de bloedspiegel van het geneesmiddel de ondergrens van het therapeutische bereik bereikt, dient de dosis eenmaal per week met maximaal 30 mg te worden verhoogd om ernstige intoxicatieverschijnselen te voorkomen.

Fenytoïne is sterk gebonden aan serumeiwitten, met name albumine, waarbij ongeveer 10% van het totale geneesmiddel vrij blijft. Omdat alleen ongebonden fenytoïne de bloed-hersenbarrière passeert, kunnen veranderingen in de serumeiwitbinding de werking van het geneesmiddel beïnvloeden. Dit is met name van belang in bepaalde situaties, zoals hypoproteïnemie als gevolg van ondervoeding of chronische ziekte, en veranderingen in de serumeiwitconcentraties tijdens de zwangerschap. Hoewel de totale serumfenytoïneconcentraties tijdens de zwangerschap afnemen, kunnen de vrije fenytoïneconcentraties onveranderd blijven.

Fenytoïne wordt in vrijwel alle lichaamsvloeistoffen aangetroffen, waaronder hersenvocht, speeksel (dat kan dienen als bron voor het meten van de vrije fenytoïneconcentratie), moedermelk en gal. Door de hoge oplosbaarheid in lipiden concentreert fenytoïne zich in de hersenen en kan de concentratie in de hersenen 100-300% van de totale serumconcentratie bedragen.

Fenytoïne interageert met een aantal andere geneesmiddelen. Het kan de absorptie, binding aan serumeiwitten, het metabolisme en de farmacodynamiek van andere geneesmiddelen beïnvloeden, of door andere geneesmiddelen beïnvloed worden.

De interactie tussen anti-epileptica is complex en variabel. Zo induceert fenobarbital leverenzymen die fenytoïne metaboliseren, maar verdringt het tegelijkertijd fenytoïne van zijn binding aan serumeiwitten en gaat het ermee concurreren om metaboliserende enzymen. Dientengevolge kan bij gelijktijdige toediening van fenobarbital de fenytoïneconcentratie zowel toenemen als afnemen. De interactie tussen fenytoïne en carbamazepine of valproïnezuur is eveneens variabel, maar in de meeste gevallen bevordert fenytoïne het metabolisme van andere geneesmiddelen, waardoor een verhoging van de dosering vereist is. Omgekeerd remt carbamazepine het metabolisme van fenytoïne, waardoor de serumconcentratie toeneemt. De interactie tussen fenytoïne en primidon is nog complexer. Fenytoïne verlaagt de serumconcentratie van primidon zelf, maar verhoogt de concentratie van de metaboliet, fenobarbital, in het bloed. Terwijl felbamaat en topiramaat de fenytoïnespiegel in het serum verhogen, verlaagt vigabatrine de fenytoïnespiegel in het bloed. Deze veranderingen treden doorgaans op binnen 10-30%.

Fenytoïne is geïndiceerd voor partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, waaronder status epilepticus. Deze lijst omvat focale motorische, focale sensorische, complexe partiële en secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Fenytoïne kan ook nuttig zijn bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, maar is meestal niet effectief bij absences, myoclonische en atonische aanvallen. Bij status epilepticus kan fenytoïne intraveneus worden toegediend in een oplaaddosis van 18-20 mg/kg. In deze situatie verdient het echter de voorkeur om fosfenoïne toe te dienen, eveneens in een oplaaddosis van 18-20 mg/kg. In andere situaties, wanneer de therapeutische concentratie in het bloed binnen 24 uur moet worden bereikt, wordt het geneesmiddel oraal voorgeschreven in een oplaaddosis van 400 mg driemaal daags. Het risico op gastro-intestinale bijwerkingen, met name bij patiënten die niet eerder met fenytoïne zijn behandeld, beperkt de enkelvoudige orale dosis doorgaans tot 500 mg. In minder urgente gevallen wordt de fenytoïnetherapie gestart met 300 mg/dag (of 3-5 mg/kg). Omdat het geneesmiddel een halfwaardetijd van 22 uur heeft, zorgt deze dosis binnen 5-7 dagen voor een steady-state. Hoewel Dilantin-capsules eenmaal daags kunnen worden ingenomen, kunnen andere vormen van fenytoïne een tweemaal daagse dosering vereisen, afhankelijk van verschillen in biologische beschikbaarheid. De fenytoïnedosis kan met 100 mg per week worden verhoogd totdat therapeutisch effect of toxiciteit is bereikt of het aanbevolen therapeutische bereik van 10-20 mcg/ml is bereikt. Nadat het therapeutische bereik is bereikt, worden verdere dosisverhogingen in één keer met maximaal 30 mg uitgevoerd om te voorkomen dat het niet-lineaire deel van de metabole curve en het bijbehorende risico op plotselinge toxische effecten worden bereikt. Capsules met 50 mg van de stof zorgen er bij eenmalige inname doorgaans niet voor dat de therapeutische concentratie van het geneesmiddel gedurende de dag behouden blijft. Fenytoïnesuspensie voor orale toediening bevat 125 mg van de werkzame stof in een maatlepel van 5 millimeter en 0,6% alcohol. Er is ook een suspensie verkrijgbaar met 30 mg van het geneesmiddel in 5 ml. Omdat de stofwisseling bij kinderen sneller verloopt dan bij volwassenen, is het op deze leeftijd raadzaam om het geneesmiddel tweemaal daags in te nemen.

Bij intraveneuze toediening mag fenytoïne niet worden gemengd met glucose, aangezien dit de oplosbaarheid ervan vermindert. De toedieningssnelheid mag niet hoger zijn dan 50 mg per minuut. Tijdens en na toediening moeten de bloeddruk en de hartgeleiding worden gecontroleerd om snel te kunnen reageren op hartgeleidingsstoornissen of een bloeddrukdaling. Dagelijkse toediening van fenytoïne is tientallen jaren mogelijk. Bij langdurig gebruik blijft het een effectief en goed verdragen geneesmiddel. Sommige patiënten gebruiken fenytoïne al meer dan 50 jaar. Hoewel het geneesmiddel over het algemeen effectief blijft, is bij sommige personen tachyfylaxie waargenomen. Het gebruik van het geneesmiddel wordt geleidelijk afgebouwd over een periode van 1-3 maanden, tenzij bijwerkingen een snellere stopzetting van het geneesmiddel vereisen.

Behandeling met fenytoïne wordt aanbevolen te beginnen met een dosis van 3-7 mg/kg per dag, meestal 5 mg/kg/dag (bij een gemiddelde volwassene is dit 300 mg/dag). Deze dosis wordt meestal in 1-2 doses voorgeschreven. Langwerkende capsules met 100 mg en 30 mg van de werkzame stof, of een suspensie met 125 mg of 30 mg van de werkzame stof in 5 ml, kunnen voor de behandeling worden gebruikt. Bij gebruik van generieke of kortwerkende vormen dient de dagelijkse dosis in 2-3 doses te worden voorgeschreven. Fenytoïne voor parenterale toediening is verkrijgbaar als oplossing met 50 mg/ml natriumfenytoïne in ampullen of injectieflacons van 2 ml. Natriumfenytoïne voor parenterale toediening mag niet intramusculair worden toegediend vanwege de irriterende werking op weefsels.

Fosfenytoïne

Fosfenytoïne is een fosfaatester van fenytoïne die beter oplosbaar is in water dan de oorspronkelijke verbinding. Fosfenytoïne wordt door fosfatasen in de longen en bloedvaten afgebroken tot fenytoïne, met een halfwaardetijd van 10 minuten. Omdat fosfenytoïne beter oplosbaar is in waterige oplossingen dan fenytoïne, is de aanwezigheid van propyleenglycol en ethanolamine niet nodig om de oplossing te stabiliseren, zoals fenytoïne wel doet. Men vermoedt dat sommige bijwerkingen van intraveneuze fenytoïne verband houden met deze oplosmiddelen.

Fosfenytoïne veroorzaakt minder pijn en irritatie op de injectieplaats dan intraveneuze fenytoïne. Bovendien lijkt fosfenytoïne bij extravasculaire injectie minder hypotensie, hartritmestoornissen en weefselnecrose te veroorzaken dan fenytoïne. Deze voordelen worden ondersteund door klinische studies en klinische ervaring.

Hoewel het fosfenytoïnemolecuul 50% zwaarder is dan fenytoïne, worden de doses fenytoïne en fosfenytoïne als gelijkwaardig beschouwd. Daarom resulteert toediening van 1000 mg fosfenytoïne in dezelfde serumfenytoïneconcentratie als toediening van 1000 mg fenytoïne. Fosfenytoïne kan veilig worden toegediend met een snelheid van 150 mg per minuut, drie keer sneller dan fenytoïne. Dit zorgt voor een snellere toediening en gunstigere eiwitbindingseigenschappen, waardoor de bloedspiegel van vrije fenytoïne even snel stijgt met fosfenytoïne als met fenytoïne alleen. Fosfenytoïne kan ook intramusculair worden toegediend.

De bijwerkingen van fosfenytoïne zijn in wezen dezelfde als die van fenytoïne, maar lijken minder ernstig. Een uitzondering hierop is jeuk in het gezicht, op de romp of in de genitaliën die gepaard gaat met snelle toediening van fosfenytoïne, wat waarschijnlijk te wijten is aan de vorming van mierenzuur tijdens de stofwisseling. Andere belangrijke problemen die gepaard gaan met het gebruik van fosfenytoïne zijn de hogere kosten (vergeleken met fenytoïne) en de beperkte beschikbaarheid. Bovendien bestaat er een risico op verwarring: fenytoïne kan worden verward met fosfenytoïne, wat kan leiden tot een te snelle en potentieel gevaarlijke intraveneuze toediening van fenytoïne.

Ethotoïne

Ethotoïne wordt al sinds 1956 gebruikt. Het wordt meestal gebruikt in situaties waarin fenytoïne effectief is geweest, maar de toxische effecten verder gebruik onmogelijk hebben gemaakt. Ethotoïne veroorzaakt vrijwel nooit cosmetische defecten en veroorzaakt in mindere mate ataxie dan fenytoïne. De nadelen van ethotoïne zijn onder andere een korte halfwaardetijd, waardoor het medicijn 3-4 keer per dag moet worden ingenomen, en, naar verluidt, een lagere werkzaamheid dan fenytoïne. Ethotoïne is verkrijgbaar in tabletten van 250 en 500 mg. Het werkingsmechanisme is waarschijnlijk vergelijkbaar met dat van fenytoïne. De behandeling wordt gestart met een dosis van 250 mg 4 keer per dag (1 g/dag) of door 100 mg fenytoïne te vervangen door 250-500 mg ethotoïne per dag. De dosis ethotoïne kan eenmaal per week met 250-500 mg worden verhoogd totdat het effect is bereikt of ondraaglijke bijwerkingen optreden. De totale dosis kan oplopen tot 2-3 g/dag. De therapeutische serumconcentratie bedraagt gewoonlijk 15-45 mcg/ml. Ethotoïne veroorzaakt dezelfde bijwerkingen als fenytoïne, maar de kans hierop is kleiner. De enige relatief unieke bijwerking van ethotoïne is een verstoring van de visuele waarneming, uitgedrukt in een verhoogde helderheid van het waargenomen licht. Tandvleeshyperplasie en cosmetische veranderingen veroorzaakt door fenytoïne kunnen afnemen wanneer fenytoïne wordt vervangen door ethotoïne.

Een andere klinisch belangrijke hydantoïne is mefenytoïne, 3-methyl-5-ethyl-5-fenylhydantoïne. Het therapeutische effect wordt uitgeoefend door de actieve metaboliet van mefenytoïne, 5-fenylhylantoïne, gevormd uit mefenytoïne door demethylering. Qua eigenschappen is mefenytoïne vergelijkbaar met hydantoïnen en barbituraten en is het actief in zowel het model met maximale elektrische schokken als het model met pentyleenhetrazol bij proefdieren. Het werd geïntroduceerd in 1945 en wordt gebruikt voor de behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen. Mefenytoïne is verkrijgbaar in tabletten van 100 mg. De dagelijkse dosis varieert van 200 tot 800 mg. Omdat de actieve metaboliet van mefenytoïne een eliminatiehalfwaardetijd heeft van ongeveer 3-6 dagen, wordt het eenmaal daags voorgeschreven. Hoewel mefenytoïne effectief is bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, is het vanwege de toxiciteit niet het middel van eerste keuze. Vergeleken met fenytoïne veroorzaakt mefenytoïne vaker huiduitslag, lymfeklierzwelling, koorts en ernstige en zelfs fatale hematologische complicaties.

Barbituraten

Fenobarbital werd in 1912 in de klinische praktijk geïntroduceerd en bleef decennialang het meest gebruikte anti-epilepticum. Het is momenteel het meest gebruikte medicijn voor bepaalde soorten aanvallen in landen waar de kosten en het gebruiksgemak van anti-epileptica hoge prioriteit hebben. In de Verenigde Staten is het gebruik van fenobarbital afgenomen vanwege de uitgesproken sedatieve effecten en de negatieve effecten op de cognitieve functie. Chemisch gezien is fenobarbital 5-ethyl-5-fenylbarbiturzuur. Door verschillen in fysisch-chemische eigenschappen lopen de werkingen van verschillende barbituraten sterk uiteen. Langwerkende barbituraten (zoals fenobarbital) zijn anti-epileptica, terwijl kortwerkende barbituraten (zoals thiopental en methohexital) relatief ineffectief zijn tegen epileptische aanvallen en zelfs de epileptiforme activiteit kunnen verhogen. Fenobarbital en primidon zijn de twee meest gebruikte barbituraten bij de behandeling van epilepsie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital is actief in een aantal experimentele epilepsiemodellen, waaronder de modellen met maximale elektroshock en pentyleentetrazol. Hoewel studies in experimentele modellen aantonen dat fenobarbital een breder werkingsspectrum heeft dan fenytoïne en carbamazepine, is fenobarbital klinisch gezien het meest effectief bij dezelfde soorten aanvallen als deze middelen, namelijk partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen.

Fenobarbital versterkt de GABA-receptor-gemedieerde remmende postsynaptische potentialen door de duur van de opening van receptorchloridekanalen in reactie op GABA te verlengen. Naast het versterken van de remmende postsynaptische potentialen verzwakt fenobarbital de exciterende reactie op glutamaat in neuronale culturen, blokkeert het snelle neuronale ontladingen (waarschijnlijk door in te werken op hun natriumkanalen) en blokkeert het de toegang van calciumionen tot neuronen in bepaalde situaties.

Fenobarbital wordt goed geabsorbeerd na orale of intramusculaire toediening. De therapeutische bloedspiegels van fenobarbital variëren van 5 tot 40 μg/ml, maar liggen meestal in het bereik van 10 tot 30 μg/ml. Ongeveer 45% van fenobarbital in het bloed is gebonden aan serumeiwitten, maar alleen de vrije fractie (55%) kan de hersenen binnendringen. Fenobarbital wordt gemetaboliseerd door het leverenzymsysteem cytochroom P450. Hoewel fenobarbital levermicrosomale enzymen induceert, leidt dit niet tot significante auto-inductie. Een aanzienlijk deel (25%) van het onveranderde fenobarbital wordt geëlimineerd door de nieren; de rest wordt gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk omgezet in bèta-hydroxyfenobarbital. De eliminatie van fenobarbital en zijn metabolieten is lineair, met een halfwaardetijd van 72 tot 120 uur. Bij pasgeborenen kan de halfwaardetijd oplopen tot 150 uur, en deze neemt geleidelijk af gedurende de eerste levensjaren. Vanwege de lange halfwaardetijd kan fenobarbital eenmaal daags worden toegediend en is er geen andere reden dan gewoonte om het driemaal daags in te nemen. Indien de behandeling niet wordt gestart met een oplaaddosis fenobarbital, zijn enkele weken toediening nodig om steady-state serumconcentraties van het geneesmiddel te bereiken.

De toevoeging van valproïnezuur verhoogt de bloedspiegel van fenobarbital snel met 20-50%, terwijl gelijktijdige toediening van fenytoïne een wisselend effect heeft op de concentratie van fenobarbital in het bloed. Carbamazepine, topiramaat en benzodiazepines hebben doorgaans geen invloed op de bloedspiegel van fenobarbital. Omdat fenobarbital microsomale leverenzymen induceert, wordt de metabole omzetting van andere anti-epileptica versneld wanneer fenobarbital wordt toegevoegd. Hoewel fenobarbital het metabolisme van fenytoïne verhoogt, verandert de serumspiegel van hydantoïne mogelijk niet, omdat beide geneesmiddelen concurreren voor dezelfde metabole routes. Fenobarbital kan een lichte daling van de concentratie carbamazepine in het bloed, wisselende veranderingen in de concentratie van de 10,11-carbamazepine-epoxidemetaboliet en een minimale daling van de concentratie valproïnezuur in het bloed veroorzaken. Een aantal geneesmiddelen kan de bloedspiegel van fenobarbital beïnvloeden, waaronder propoxyfeen en fenothiazines, die de concentratie van het barbituraat in het bloed verhogen. Fenobarbital daarentegen kan de bloedspiegel van theofylline, tetracyclines, coumadine, fenothiazines en vitamine D verlagen. Net als fenytoïne en carbamazepine kan fenobarbital de spiegel van endogene oestrogenen verlagen - dit leidt ertoe dat laaggedoseerde orale anticonceptiva hun effectiviteit kunnen verliezen. In combinatie met andere sedativa en hypnotica, waaronder alcohol en benzodiazepinen, kan fenobarbital levensbedreigende ademhalingsdepressie veroorzaken.

Fenobarbital wordt gebruikt voor de acute en chronische behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen. Hoewel het ook effectief is bij primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, atonische aanvallen, absences en myoclonische aanvallen, is de effectiviteit in deze gevallen meer variabel. Om therapeutische bloedspiegels te bereiken, dient de dagelijkse dosis fenobarbital bij volwassenen 1-1,5 mg/kg te bedragen; bij kinderen 1,5-3,0 mg/kg. Bij status epilepticus kan fenobarbital intraveneus worden toegediend in een oplaaddosis van 18-20 mg/kg met een snelheid van maximaal 100 mg/min. Indien geen oplaaddosis wordt gebruikt, worden na vele weken steady-state bloedspiegels bereikt.

Fenobarbital is even effectief als fenytoïne en carbamazepine bij het beheersen van partiële aanvallen en is mogelijk het middel van eerste keuze bij neonatale epileptische aanvallen en koortsstuipen bij kinderen. In het laatste geval leidt fenobarbital echter vaak tot hyperactiviteit en leerproblemen.

Een van de belangrijkste dosisafhankelijke bijwerkingen van fenobarbital is slaperigheid. Het sedatieve effect is het meest uitgesproken in de eerste 1-2 maanden van de behandeling. Patiënten die fenobarbital jarenlang gebruiken, merken het sedatieve effect en de vermoeidheid vaak pas op wanneer het medicijn geleidelijk wordt afgebouwd. Andere bijwerkingen die worden veroorzaakt door de werking van het medicijn op het centrale zenuwstelsel - ataxie, dysartrie, duizeligheid, nystagmus en cognitieve stoornissen - komen relatief vaak voor, vooral tegen de achtergrond van hoge bloedconcentraties van het medicijn.

Kinderen en ouderen die fenobarbital gebruiken, ervaren soms paradoxale hyperactiviteit in plaats van sedatie. Alle patiënten kunnen depressieve symptomen ervaren bij gebruik van fenobarbital, wat het risico op suïcidaal gedrag verhoogt.

Idiosyncratische bijwerkingen geassocieerd met fenobarbital zijn onder andere overgevoeligheid, huiduitslag en zeldzame hematologische en levercomplicaties. Seksuele disfunctie kan optreden bij mannen die fenobarbital gebruiken en een verminderd libido bij vrouwen. Levernecrose, cholestase en gastro-intestinale stoornissen zijn zeldzaam.

Door fenobarbital geïnduceerde toename van de activiteit van levermicrosomale enzymen kan het vitamine D-metabolisme beïnvloeden, wat leidt tot osteomalacie, foliumzuurdeficiëntie en megaloblastaire anemie. Bovendien kan langdurige toediening van fenobarbital proliferatie van bindweefsel veroorzaken, hoewel het cosmetische defect meestal minder opvallend is dan bij fenytoïne. Door fenobarbital geïnduceerde proliferatie van bindweefsel kan leiden tot contractuur van de hand (Dupuytren), de ziekte van Peyronie, frozen shoulder en diffuse gewrichtspijn met of zonder palmaire fibromatose (syndroom van Ledderhouse).

Fenobarbital heeft nadelige effecten op de cognitieve functie, en deze effecten kunnen aanhouden, zelfs nadat het gebruik van het medicijn is stopgezet. Farwell (1990) ontdekte dat kinderen die fenobarbital gebruikten een IQ hadden dat 8,4 punten lager was dan dat van de controlegroep, en zes maanden na het stoppen met het medicijn was het IQ 5,2 punten lager dan dat van de controlegroep.

Hoewel fenobarbital door het American College of Obstetricians and Gynecologists wordt aanbevolen voor de behandeling van epilepsie tijdens de zwangerschap, is er weinig overtuigend bewijs dat het in deze situatie veiliger is dan de meeste andere anti-epileptica. Het gebruik van fenobarbital tijdens de zwangerschap is in verband gebracht met foetale misvormingen, waaronder tracheo-oesofageale fistels, dunnedarm- en longhypoplasie, digitale afwijkingen, ventrikelseptumdefecten, hypospadie, meningomyelocele, mentale retardatie en microcefalie. Er is geen direct bewijs dat deze misvormingen verband houden met fenobarbitalgebruik; ze kunnen te wijten zijn aan andere gelijktijdig gebruikte anti-epileptica, epilepsie zelf of andere onderliggende medische aandoeningen.

Fenobarbital en andere middelen die de activiteit van leverenzymen induceren (bijv. fenytoïne en carbamazepine) versnellen het metabolisme van stollingsfactoren, waaronder protrombine, wat leidt tot bloedingscomplicaties bij de pasgeborene. Deze complicaties kunnen worden voorkomen door de aanstaande moeder één week voor de bevalling 10 mg oraal vitamine K voor te schrijven. Omdat de exacte geboortedatum niet kan worden voorspeld, dient vitamine K na de achtste maand van de zwangerschap te worden ingenomen.

Fenobarbital is verkrijgbaar in tabletten van 15, 30, 60 en 100 mg. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van fenobarbital, aangezien tabletten van verschillende sterktes door patiënten vaak worden gezien als hetzelfde "kleine witte pilletje" en ze per ongeluk een tablet met een andere sterkte kunnen innemen. Bij volwassenen wordt de behandeling meestal gestart met een dosis van 90-120 mg per dag (tenzij een oplaaddosis wordt gebruikt). Hoewel de tabletten van 100 mg handiger zijn, is het beter om aan het begin van de behandeling 3-4 tabletten van 30 mg in te nemen; dit vergemakkelijkt een geleidelijke dosistitratie. De tabletten van 15 mg kunnen nuttig zijn voor een fijne dosistitratie of voor het geleidelijk afbouwen van fenobarbital, wat enkele maanden kan duren, tenzij een ernstige bijwerking een snellere afbouw vereist. Fenobarbital voor intraveneuze toediening is verkrijgbaar in verschillende sterktes. Intraveneuze toediening dient te gebeuren met een snelheid van maximaal 100 mg/min, rekening houdend met de mogelijkheid van ademhalings- en hartdepressie. Sommige parenterale fenobarbitalpreparaten bevatten propyleenglycol, een ingrediënt dat weefselirriterend is.

Primidon

Het is een 2-deoxy-analoog van fenobarbital. Het is effectief tegen epileptische aanvallen, waarschijnlijk dankzij de twee actieve metabolieten: fenylethylmalonzuur (PEMA) en fenobarbital. Onder experimentele omstandigheden is primidon even effectief als fenobarbital in het model van aanvallen geïnduceerd door maximale elektrische schokken, maar minder effectief bij aanvallen geïnduceerd door pentyleentetrazol. Tegelijkertijd heeft het een voordeel ten opzichte van fenobarbital in modellen van myoclonische epilepsie.

Primidon en FEMC zijn relatief kortlevende verbindingen met een halfwaardetijd van 5-15 uur. Ongeveer de helft van de primidondosis wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Het bereiken van steady-state serumfenobarbitalconcentraties lijkt overeen te komen met het begin van het therapeutische effect van primidon. Primidon wordt goed geabsorbeerd na orale inname. Ongeveer 25% wordt gebonden aan serumeiwitten. Primidon heeft dezelfde geneesmiddelinteracties als fenobarbital.

Primidon wordt gebruikt voor de behandeling van partiële aanvallen, secundair gegeneraliseerde aanvallen en soms myoclonische aanvallen. Hoewel de meeste vergelijkende studies hebben aangetoond dat primidon even effectief is als fenobarbital, stopten patiënten die primidon gebruikten vaker met de studie dan patiënten die fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne gebruikten. Dit komt doordat bijwerkingen (slaperigheid, misselijkheid, braken, duizeligheid) significant vaker voorkomen bij primidon, vooral tijdens de eerste week van de behandeling. Patiënten die primidon langer dan 1 maand bleven gebruiken, stopten niet vaker met de studie dan patiënten die andere geneesmiddelen gebruikten. Er werden geen significante verschillen opgemerkt in de frequentie van bijwerkingen en effectiviteit tussen de geneesmiddelen gedurende deze periode. Ongeveer 63% van de patiënten die primidon gebruikten, was na 1 jaar behandeling aanvalsvrij, vergeleken met 58% van de patiënten die fenobarbital gebruikten, 55% van de patiënten die carbamazepine gebruikten en 48% van de patiënten die fenytoïne gebruikten.

Een belangrijk kenmerk van het gebruik van primidon is de noodzaak van langzame titratie van de dosis. Sommige patiënten ervaren ernstige slaperigheid na inname van de eerste dosis. Ernstige slaperigheid kan enkele dagen aanhouden. In dit verband is het raadzaam om de behandeling te beginnen met een testdosis van 50 mg. Als de patiënt deze dosis verdraagt, kan hem de volgende dosis worden voorgeschreven - 125 mg, die gedurende 3-7 dagen 's avonds moet worden ingenomen. Vervolgens wordt de dosis elke 3-7 dagen met 125 mg verhoogd. De effectieve dosis bij volwassenen is gewoonlijk 250-500 mg driemaal daags. Gezien de korte halfeliminatieperiode van primidon en zijn metaboliet FEMC, wordt aanbevolen om het geneesmiddel fractioneel gedurende de dag in te nemen. Bij nachtelijke aanvallen kan de volledige dagdosis 's nachts worden voorgeschreven. Met dit behandelschema zal de fenobarbitalspiegel gedurende de dag constant blijven.

De therapeutische concentratie primidon in het bloed varieert van 4 tot 15 mcg/ml, meestal 12 mcg/ml. Vanwege de korte halfwaardetijd kan de concentratie gedurende de dag variëren. Sommige artsen negeren de primidonconcentratie in het bloed en beoordelen alleen de evenwichtsconcentratie van fenobarbital, die vanwege de lange halfwaardetijd niet afhankelijk is van de tijd die is verstreken tussen inname van het geneesmiddel en het moment van bloedafname.

Vanwege het hoge risico op ontwenningsaanvallen moet het gebruik van het medicijn met de grootste voorzichtigheid worden stopgezet. Het gebruik wordt meestal geleidelijk afgebouwd over meerdere maanden (met een overstap naar tabletten van 125 mg en 50 mg), tenzij ernstige bijwerkingen een snellere stopzetting vereisen.

De bijwerkingen van primidon zijn dezelfde als die van fenobarbital. Deze omvatten slaperigheid, ataxie, cognitieve stoornissen, depressie, prikkelbaarheid, hyperactiviteit en maag-darmklachten. Idiosyncratische en chronische bijwerkingen zijn identiek aan die van fenobarbital.

Primidon is verkrijgbaar als tabletten van 50, 125 en 250 mg en als orale suspensie (250 mg in 5 ml). Primidon is niet parenteraal verkrijgbaar in de Verenigde Staten. Patiënten die primidon niet oraal kunnen innemen, kunnen tijdelijk parenteraal fenobarbital krijgen. Bij het overschakelen van het ene geneesmiddel naar het andere dient men er rekening mee te houden dat 250 mg primidon overeenkomt met ongeveer 30 mg fenobarbital.

Andere barbituraten

Mefobarbital (methylfenobarbital) is geïndiceerd voor de behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen en mogelijk ook van primaire gegeneraliseerde aanvallen. Het lijkt echter niet effectief te zijn bij absence-aanvallen.

Bij orale toediening wordt mefobarbital minder volledig opgenomen dan fenobarbital, dus de dosis moet 50-300% hoger zijn dan de fenobarbitaldosis. Er moet ook rekening mee worden gehouden dat er twee racemische vormen van de verbinding bestaan, die verschillen in absorptie, potentie en metabolisme. Ongeveer 66% van mefobarbital is gebonden aan serumeiwitten, met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 48 uur voor de gebonden enantiomeren. Mefobarbital wordt in de lever gemetaboliseerd en de metabolieten worden via de urine uitgescheiden. Het grootste deel van het geneesmiddel wordt in de lever gedemethyleerd tot fenobarbital, wat het mogelijk maakt om therapeutische concentraties fenobarbital te meten na het bereiken van een evenwicht met mefobarbital. Hoewel andere verbindingen worden gevormd als gevolg van het metabolisme van mefobarbital door aromatische hydroxylatie, is het niet bekend of deze bijdragen aan het therapeutische effect van het geneesmiddel. De therapeutische concentratie van mefobarbital in het bloed varieert van 0,5 tot 2,0 μg/ml, maar de concentratie van fenobarbital in het bloed wordt beschouwd als een betrouwbaardere indicator, die beter correleert met het klinische effect.

Mefobarbital heeft dezelfde indicaties en bijwerkingen als fenobarbital. Hoewel sommige artsen van mening zijn dat mefobarbital in sommige gevallen een minder uitgesproken sederend effect heeft dan fenobarbital, is dit niet bevestigd in klinische studies. Net als andere barbituraten kan mefobarbital afhankelijkheid van geneesmiddelen veroorzaken.

Bij volwassenen bedraagt de effectieve dosis mefobarbital 400-600 mg/dag. Mefobarbital is verkrijgbaar in tabletten van 32, 50 en 100 mg. Kinderen jonger dan 5 jaar krijgen mefobarbital voorgeschreven in een dosis van 50-100 mg/dag, kinderen ouder dan 5 jaar in een dosis van 100-300 mg/dag. De behandeling begint meestal met een dosis die een kwart bedraagt van de gebruikelijke effectieve dosis. Indien het medicijn goed wordt verdragen, wordt de dosis vervolgens wekelijks verhoogd tot de therapeutische dosis. Omdat de werkingsduur van mefobarbital varieert van 10 tot 16 uur, wordt het meestal 3 keer per dag voorgeschreven.

Andere barbituraten (zoals pentobarbital of secobarbital) worden soms in acute situaties gebruikt. Barbituraten met een kortere werkingsduur dan fenobarbital zijn minder effectief dan anti-epileptica en worden zelden gebruikt voor langdurige behandeling.

Carbamazepine

Het middel bij uitstek voor partiële en secundair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Hoewel het ook in staat is om primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen te onderdrukken, is carbamazepine niet effectief tegen absence-, myoclonische en atonische aanvallen. Hoewel carbamazepine in de jaren vijftig werd ontwikkeld als een chemisch analoog van tricyclische antidepressiva, is het chemisch gezien een iminostilbeen. Carbamazepine werd aanvankelijk getest als antidepressivum, vervolgens voor pijnsyndromen geassocieerd met depressie en uiteindelijk voor trigeminusneuralgie. De effectiviteit van het middel bij trigeminusneuralgie diende als basis voor het testen van de effectiviteit ervan bij epilepsie, die eveneens werd gekenmerkt door snelle, ongecontroleerde neuronale ontladingen.

Carbamazepine is actief in het maximale elektroshockmodel, maar is van weinig nut bij aanvallen met pentyleentetrazol. Het is echter effectiever dan fenytoïne bij het blokkeren van aanvallen die worden veroorzaakt door activering van de amygdala bij proefdieren. Omdat carbamazepine snelle neuronale ontladingen in hippocampuscoupes blokkeert, blokkeert het waarschijnlijk natriumkanalen in neuronen, net als fenytoïne. Men denkt dat carbamazepine zich bindt aan geïnactiveerde natriumkanalen, waardoor hun overgang naar de actieve toestand wordt vertraagd. Carbamazepine beïnvloedt ook de reactie van neuronen op exciterende aminozuren, monoamines, acetylcholine en adenosine. Blokkering van presynaptische vezels, veroorzaakt door het effect op natriumkanalen, kan de afgifte van transmitters vanuit deze kanalen verminderen en het calciumtransport naar neuronen verstoren.

Carbamazepine wordt na orale toediening langzaam en onvolledig geabsorbeerd. De plasmaconcentratie bereikt een piek binnen 4-8 uur na toediening, maar deze periode kan soms worden verlengd tot 24 uur, wat vooral belangrijk is bij een overdosis carbamazepine. Ongeveer 80% van carbamazepine bindt zich aan plasma-eiwitten, waarbij de concentratie van de stof in de hersenen evenredig is met het gehalte aan vrije fractie in het bloed. Carbamazepine wordt gemetaboliseerd tot verschillende verbindingen, waarvan 10,11-epoxide de belangrijkste is. Dit draagt waarschijnlijk bij aan de ontwikkeling van de therapeutische en toxische effecten van het geneesmiddel. Gelijktijdige toediening van andere middelen verhoogt de verhouding carbamazepine-carbamazepine die wordt omgezet in epoxide, wat de ontwikkeling van een toxisch effect kan verklaren, zelfs tegen de achtergrond van een relatief lage carbamazepinespiegel in het bloed. Indien nodig kan de bloedspiegel van 10,11-epoxide worden gemeten.

De therapeutische bloedspiegels van carbamazepine variëren van 4 tot 12 mcg/ml, hoewel sommige patiënten hogere oxcarbazepinespiegels van 8 tot 12 mcg/ml nodig hebben. De totale bloedspiegels van gebonden en ongebonden geneesmiddelfracties worden meestal gemeten, maar de concentraties van ongebonden geneesmiddel kunnen afzonderlijk worden gemeten. De epoxidemetaboliet is goed voor 10-25% van de carbamazepinespiegels, maar deze verhouding kan hoger zijn bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.

Carbamazepine induceert levermicrosomale enzymen. Auto-inductie van het eigen metabolisme kan optreden gedurende de eerste weken van de behandeling. Het CYP3A4-enzymsysteem is de belangrijkste metabole route voor zowel carbamazepine als 10,11-epoxide.

De interactie van geneesmiddelen met carbamazepine is complex. Sommige middelen kunnen de concentratie van 10,11-epoxide veranderen zonder de bloedspiegel van carbamazepine zelf te beïnvloeden. Carbamazepine kan de concentratie van fenytoïne variabel verlagen. Na toevoeging van carbamazepine wordt een groter deel van primidon omgezet in fenobarbital. Carbamazepine verhoogt ook de metabole klaring van valproïnezuur, waardoor de evenwichtsconcentratie ervan daalt. Bovendien verlaagt carbamazepine de bloedspiegel van benzodiazepinen en andere geneesmiddelen, waaronder fenothiazines, fentanyl, tetracycline, ciclosporine A, tricyclische antidepressiva, coumadine en orale anticonceptiva. Versnelling van het metabolisme van orale anticonceptiva kan leiden tot een onverwachte zwangerschap bij een vrouw die een anticonceptiemiddel gebruikt dat minder dan 50 mcg ethinylestradiol bevat.

De serumconcentratie van carbamazepine wordt beïnvloed door een aantal andere geneesmiddelen, waarvan de belangrijkste erytromycine, propoxyfeen, cimetidine, isoniazide en antidepressiva (selectieve serotonineheropnameremmers) zijn. Het experimentele anti-epilepticum stiripentol remt de klaring van carbamazepine en 10,11-epoxide significant, wat leidt tot een verhoging van de carbamazepineconcentratie in het bloed. Een soortgelijk effect werd waargenomen bij gelijktijdige toediening van valproïnezuur en acetazolamide met carbamazepine. Geneesmiddelen die levermicrosomale enzymen induceren (bijvoorbeeld fenytoïne, fenobarbital, primidon en felbamaat) versterken het metabolisme van carbamazepine en verlagen de plasmaconcentratie met 10-30%.

Carbamazepine is effectief bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen en is een van de voorkeursmedicijnen voor deze aandoeningen. In een grootschalig klinisch onderzoek waarin de effectiviteit van verschillende anti-epileptica werd vergeleken, bleek carbamazepine bij een significant groter deel van de patiënten volledige aanvalsvrijheid te bieden dan andere geneesmiddelen. Hoewel carbamazepine ook effect heeft op primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, is het zelden effectief bij absence- en myoclonische aanvallen. Het is ook relatief ineffectief bij koortsstuipen. In de Verenigde Staten is carbamazepine officieel goedgekeurd voor gebruik bij kinderen ouder dan 6 jaar, maar wordt het ook gebruikt voor de behandeling van partiële aanvallen bij jongere kinderen.

De therapeutische dosis carbamazepine moet langzaam worden bereikt vanwege het risico op gastro-intestinale en CNS-bijwerkingen. De aanvangsdosis is gewoonlijk 100 mg driemaal daags, waarna deze elke 3-7 dagen met 100-200 mg wordt verhoogd tot een dosis van 400 mg driemaal daags (1200 mg/dag). Hoewel dosisverhogingen tot 1600 mg/dag of zelfs hoger soms worden aanbevolen, worden deze hogere doses meestal alleen gebruikt door ervaren artsen bij resistente gevallen. Opeenvolgende dosisverhogingen van carbamazepine kunnen in de eerste weken nodig zijn vanwege leverauto-inductie. Het geneesmiddel kan als monotherapie of in combinatie met andere anti-epileptica worden gebruikt.

Carbamazepine wordt vooral vaak gecombineerd met fenytoïne (hoewel dit vaak resulteert in ernstige ataxie), valtroïnezuur, gabapentine, lamotrigine en soms fenobarbital.

Hoewel carbamazepine zelf zelden bijwerkingen veroorzaakt, kan het dezelfde idiosyncratische, dosisafhankelijke en chronische bijwerkingen veroorzaken als andere anti-epileptica. Het ernstigste idiosyncratische effect van carbamazepine is een overgevoeligheidsreactie met huiduitslag, meestal in de vorm van een maculopapuleuze uitslag. Minder vaak voorkomend zijn erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom en epidermale necrolyse. Lymfadenopathie, vasculitis-achtig syndroom, inclusief het klinische beeld van lupus, en nefritis komen af en toe voor bij behandeling met carbamazepine. Hematologische bijwerkingen zijn vrij ernstig en treden op bij 5-10% van de patiënten. Ze bestaan uit een afname van het aantal granulocyten en leukocyten (soms tot 2000-4000 in 1 mm ³ ). Bovendien kan het aantal bloedplaatjes ook afnemen. Dergelijke veranderingen in het bloed zijn meestal van voorbijgaande aard en nemen af tijdens de eerste weken van de behandeling. Ze reageren op een verlaging van de carbamazepinedosis en zijn afhankelijk van de dosistitratiesnelheid. Aplastische anemie komt voor met een frequentie van 1:50.000-200.000 en is een zeer zeldzame bijwerking die onderscheiden moet worden van de meer voorkomende voorbijgaande leukopenie.

Acute bijwerkingen van carbamazepine houden voornamelijk verband met de bijwerkingen op het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel. Deze omvatten misselijkheid, diarree, ataxie, duizeligheid, dubbelzien, slaperigheid en cognitieve stoornissen. Al deze effecten kunnen worden verminderd door de dosis langzaam te verhogen. Dubbelzien is een veelvoorkomende, maar niet unieke, bijwerking van carbamazepine. Daarnaast heeft carbamazepine een uitgesproken anticholinerge werking, die een droge mond, verminderde traanproductie, tachycardie, urineretentie en constipatie veroorzaakt. Oudere patiënten zijn bijzonder gevoelig voor deze bijwerkingen.

Hoewel verhoogde leverenzymen vaak voorkomen bij carbamazepine, is hepatotoxiciteit zeldzaam. Deze toxiciteit kan zich uiten in de vorm van allergische granulomateuze hepatitis met cholestase of directe toxische hepatitis met levernecrose zonder cholestase. Deze complicatie treedt meestal op binnen de eerste maand van de behandeling. Carbamazepine verhoogt ook de secretie van antidiuretisch hormoon, wat leidt tot een verlaging van de natriumconcentratie in het bloed.

Patiënten die carbamazepine gebruiken, wordt geadviseerd regelmatig klinisch bloedonderzoek te laten doen. Vanwege de eerste meldingen van mogelijke leukopenie adviseerden de eerste aanbevelingen frequentere bloedonderzoeken; momenteel worden minder frequente bloedonderzoeken aanbevolen, afhankelijk van de individuele situatie. Het voorgestelde behandelschema omvat onderzoek vóór het voorschrijven van het medicijn na 1 en 3 maanden, en daarna indien nodig. Bloedonderzoek omvat een klinisch bloedonderzoek naar het aantal bloedplaatjes, de natriumconcentratie, leverenzymen en de totale hoeveelheid carbamazepine in het bloed.

Carbamazepine kan subklinische of, minder vaak, klinisch zichtbare polyneuropathie veroorzaken. Sommige patiënten ontwikkelen chronische schildklierdisfunctie met verlaagde niveaus van de corresponderende hormonen en, minder vaak, klinische tekenen van hypothyreoïdie. Bij langdurig gebruik verhoogt carbamazepine de vrije cortisolspiegel en verlaagt het luteïniserend hormoon en de vrije geslachtshormonen, wat de ontwikkeling van seksuele disfunctie bij gebruik van het geneesmiddel kan verklaren. Carbamazepine maakt orale anticonceptiva met een laag hormoongehalte onwerkzaam en verstoort het vitamine D-metabolisme (hoewel er slechts enkele meldingen zijn van klinisch zichtbare osteomalacie veroorzaakt door carbamazepine). Carbamazepine kan de hartgeleiding verstoren, zowel bij acute als chronische toediening. Hartritmestoornissen kunnen zich uiten in sinustachycardie (een uiting van het cholinolytische effect), bradyaritmie of blokkade van het hartgeleidingssysteem. Hartaandoeningen komen vaker voor bij oudere patiënten of mensen met een hartaandoening.

De mate waarin carbamazepine de cognitieve functie aantast, is niet duidelijk gedefinieerd. Het is algemeen aanvaard dat carbamazepine minder nadelige effecten heeft op de cognitieve functie dan barbituraten en benzodiazepinen. Hoewel eerdere studies aangaven dat carbamazepine de cognitieve functie in mindere mate aantast dan fenytoïne, lieten latere analyses van deze resultaten zien dat de effecten van beide middelen op de cognitieve functie vergelijkbaar zijn. Encefalopathie, delirium en paranoïde psychose kunnen ook optreden bij acute en chronische toediening van carbamazepine.

Carbamazepine is een teratogeen geneesmiddel dat soms zogenaamde kleine misvormingen veroorzaakt, bestaande uit misvormingen van het gezicht en de vingers. Deze nemen meestal af in de eerste levensjaren. Spinale dysrafie komt voor bij maximaal 1% van de kinderen van moeders die carbamazepine gebruikten. Hoewel toediening van foliumzuur (0,4-1,0 mg) het teratogene effect van carbamazepine op de ontwikkeling van de foetale wervelkolom kan voorkomen, is dit effect niet bevestigd in gecontroleerde klinische studies.

Carbamazepine is in de Verenigde Staten verkrijgbaar als kauwtabletten van 100 mg, tabletten van 200 mg en een suspensie van 100 mg in 5 ml. Recenter zijn carbamazepinecapsules met vertraagde afgifte geïntroduceerd die tweemaal daags kunnen worden ingenomen. Ze bevatten 100, 200 en 400 mg. Andere orale vormen van carbamazepine dienen 3 tot 4 keer per dag te worden ingenomen. De behandeling wordt aanbevolen om te beginnen met een dosis van 100 mg 3 keer per dag, waarna de dagelijkse dosis elke 3 tot 7 dagen met 100 tot 200 mg kan worden verhoogd, indien goed verdragen, tot 1200 mg in 3 doses. De dosis kan worden verhoogd tot 1600 mg/dag of hoger, maar alleen in speciale gevallen en door specialisten met ervaring in het gebruik van deze stof. Hoewel er een klinische vorm van carbamazepine voor parenterale toediening is ontwikkeld, wordt deze momenteel niet in de klinische praktijk gebruikt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepine

Structureel vergelijkbaar met carbamazepine. De ketogroep in het molecuul van deze stof voorkomt de metabolisatie van carbamazepine met de vorming van 10,11-epoxide, wat het risico op bijwerkingen vermindert. Klinische studies hebben aangetoond dat oxcarbazepine een effectief en relatief veilig medicijn is dat kan worden voorgeschreven aan patiënten die intolerant zijn voor carbamazepine. Hoewel de bijwerkingen van oxcarbazepine over het algemeen vergelijkbaar zijn met die van carbamazepine, komen ze minder vaak voor. Een uitzondering hierop is hyponatriëmie, dat vaker voorkomt bij oxcarbazepine dan bij carbamazepine.

Een recente preoperatieve studie bij gehospitaliseerde patiënten toonde aan dat oxcarbazepine de tijd tot de vierde aanval verlengde in vergelijking met placebo. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in zowel Europa als de Verenigde Staten.

Valproïnezuur (valproaat) is 2-propylvaleriaanzuur, een vetzuuranaloog met een terminale carboxylgroep. De anti-epileptische eigenschappen van valproïnezuur werden bij toeval ontdekt. Aanvankelijk werd de stof gebruikt als oplosmiddel voor verbindingen met een veronderstelde anti-epileptische werking. Toen alle geteste medicijnen effectief bleken te zijn, wat onmogelijk was, gingen de onderzoekers er redelijkerwijs van uit dat het actieve ingrediënt feitelijk het oplosmiddel was. De eerste klinische studies met valproïnezuur werden in 1964 in Frankrijk uitgevoerd. In Frankrijk kwam het medicijn in 1967 op de farmaceutische markt en in de Verenigde Staten werd het sinds 1978 gebruikt. Een speciale toedieningsvorm in een maagsapresistent omhulsel, divalproexnatrium, wordt sinds 1983 in de praktijk gebruikt en sinds 1990 is het medicijn voor kinderen beschikbaar in de vorm van capsules met microgranulaat. Relatief recent is er ook een vorm voor intraveneuze toediening verschenen.

Hoewel valproïnezuur in proefmodellen en bij dieren een breedspectrum anti-epilepticum is gebleken, is het een laag-potent middel met een effectieve dosis van enkele honderden milligrammen. Valproïnezuur remt aanvallen in de modellen met maximale elektroshocks en pentyleentetrazolaanvallen bij proefdieren, met een therapeutische index van 4-8, vergelijkbaar met fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital. Valproïnezuur is iets effectiever bij pentyleentetrazolaanvallen dan bij het maximale elektroshockmodel, wat de werkzaamheid ervan bij absence-epilepsie voorspelt. Het remt ook chemisch geïnduceerde aanvallen en aanvallen als gevolg van het kindling-effect.

Bij hoge doseringen remt valproïnezuur succinylsemialdehydedehydrogenase, een enzym dat betrokken is bij het GABA-metabolisme. Dit effect vereist echter een hogere concentratie valproaat dan normaal in de hersenen wordt geproduceerd. Er worden ook variabele effecten waargenomen in het vermogen om GABA-receptor-gemedieerde remmende postsynaptische potentialen te potentiëren. Het effect van valproaat is vergelijkbaar met dat van fenytoïne en carbamazepine. Al deze geneesmiddelen remmen snelle, repetitieve ontladingen van gedepolariseerde neuronen, mogelijk door interactie met natriumkanalen op neuronen. Interactie met de laagdrempelige calciumstroom die verantwoordelijk is voor repetitieve ontladingen van thalamische pacemakers, kan ten grondslag liggen aan de werkzaamheid van het geneesmiddel bij afwezigheid. Andere mogelijke effecten van het geneesmiddel worden momenteel onderzocht, waaronder het effect op calciumkanalen en het vermogen om exciterende aminozuur-gemedieerde transmissie te blokkeren.

Natriumvalproaat en divalproex worden gemakkelijk geabsorbeerd na orale toediening, met piekplasmaconcentraties die 1-2 uur na toediening optreden. Hoewel de absorptie ook goed is bij inname met voedsel, wordt de piekconcentratie met 4-5 uur vertraagd. De gemakkelijke absorptie maakt het mogelijk om in kritieke omstandigheden een oplaaddosis valproïnezuur toe te dienen via een neusmaagsonde. In dit geval is de dosis ongeveer 20 mg/kg. Bij rectale toediening wordt valproïnezuur ook gemakkelijk geabsorbeerd en in dezelfde dosis toegediend. Na absorptie is natriumvalproaat voor 85-95% gebonden aan plasma-eiwitten, maar alleen de ongebonden vorm dringt door in de hersenen. De eliminatiehalfwaardetijd uit plasma varieert van 5 tot 16 uur. De therapeutische serumconcentratie ligt gewoonlijk in het bereik van 50 tot 100 μg/ml. Bij ernstige aanvallen kunnen echter hogere bloedconcentraties nodig zijn - tot 150 mcg/ml.

Valproïnezuur wordt gemetaboliseerd door conjugatie met glucuronzuur in de lever en daaropvolgende uitscheiding in de urine. De oorspronkelijke verbinding is ook geconjugeerd met carnitine, glycine en co-enzym A. Een deel van valproïnezuur wordt ook geoxideerd in de mitochondriën tot twee oxidatieve metabolieten, 2-propyl-2-penteenzuur en 2-propyl-4-penteenzuur, die anti-epileptische activiteit hebben. De eerste, ook bekend als 2-N-valproïnezuur, wordt verondersteld medeverantwoordelijk te zijn voor de therapeutische en toxische effecten van valproaat. Hoewel de werkzaamheid vaak 1 tot 2 weken aanhoudt nadat de oorspronkelijke verbinding uit het bloed is verdwenen, is het onbekend of dit te wijten is aan accumulatie van 2-N-valproïnezuur, weefselbinding van valproïnezuur, of metabolieten met enkele fysiologische veranderingen op lange termijn.

Valproïnezuur verschilt van de meeste traditionele anti-epileptica doordat het microsomale leverenzymen blokkeert in plaats van induceert, wat de kans op bepaalde geneesmiddelinteracties vergroot. Bij het voorschrijven van valproïnezuur stijgt de serumconcentratie van fenobarbital, ongebonden fenytoïne, lamotrigine en soms ethosuximide. Daarom moet de dosis barbituraat met ongeveer een derde worden verlaagd bij toevoeging van valproïnezuur aan fenobarbital. Tegelijkertijd verlaagt valproïnezuur, in steady state, de serumconcentratie van carbamazepine en totale fenytoïne, en verhoogt het de fractie carbamazepine die wordt gemetaboliseerd tot 10,11-epoxide. De meeste andere anti-epileptica verhogen de hepatische klaring van valproïne, waardoor de bloedspiegel daalt. Daarom kan de toevoeging van fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazepine of felbamaat gepaard gaan met een verlaging van de valproïnezuurconcentraties.

Valproïnezuur is een breedspectrum anti-epilepticum dat geïndiceerd is voor de behandeling van absences, partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, en sommige myoclonische en atonische aanvallen. Het is het middel van eerste keuze voor de behandeling van gegeneraliseerde aanvallen bij patiënten met juveniele myoclonische epilepsie. Valproïnezuur kan zowel als ionotherapie als in combinatie met andere anti-epileptica worden gebruikt, meestal fenytoïne of carbamazepine.

De behandeling met valproaat dient geleidelijk te worden gestart, voornamelijk vanwege de kans op gastro-intestinale bijwerkingen, die ernstig kunnen zijn als het geneesmiddel in hoge doses wordt toegediend. Hoewel de gebruikelijke startdosering 15 mg/kg/dag driemaal daags is, is het gezien de beschikbare doseringsvormen handiger om te beginnen met 125 mg 2 of 3 keer per dag. De dosis wordt vervolgens elke 3-7 dagen met 125-250 mg verhoogd, afhankelijk van de ernst van de aanvallen en de bijwerkingen. De effectieve dosis bij volwassenen is 250-500 mg oraal driemaal daags, of ongeveer 30 mg/kg/dag. De aanbevolen maximale dosis is 60 mg/kg/dag. De therapeutische serumconcentratie is 50-100 mcg/ml, hoewel het in ernstige gevallen nodig kan zijn deze te verhogen tot 150 mcg/ml.

Valproaat veroorzaakt huiduitslag bij 1-5% van de patiënten. De uitslag gaat soms gepaard met koorts en lymfeklierdisfunctie. Hepatotoxiciteit is een ernstiger idiosyncratisch effect dat zich meestal binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling ontwikkelt. Hoewel verhoogde leverenzymwaarden vaak voorkomen, is hepatotoxiciteit zeldzaam. Een analyse van levergerelateerde sterfgevallen heeft aangetoond dat deze voorkomen met een frequentie van 1 op 50.000 per jaar. Hoewel dit percentage over het algemeen relatief laag is, is het risico op overlijden door ernstige leverschade bij patiënten jonger dan 3 jaar die meerdere geneesmiddelen gebruiken, zelfs 1 op 600. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het voorschrijven van valproïnezuur in deze leeftijdsgroep. Daarentegen zijn er geen fatale hepatotoxische effecten gemeld bij volwassenen die valproïnezuur als monotherapie kregen.

Sporadische gevallen van hemorragische pancreatitis en cystische fibrose zijn ook gemeld bij behandeling met valproïnezuur. Acute idiosyncratische hematologische effecten bestaan voornamelijk uit trombocytopenie en remming van de bloedplaatjesaggregatie. Neutropenie en beenmergsuppressie zijn zeldzame bijwerkingen van valproïnezuur.

Aan het begin van de behandeling worden bijwerkingen voornamelijk geassocieerd met gastro-intestinale disfunctie, zoals misselijkheid, braken, ongemak in de bovenbuik en diarree. Bij gebruik van maagsapresistente tabletten en inname van het geneesmiddel met voedsel komen deze bijwerkingen minder vaak voor. Bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn minder uitgesproken dan bij fenobarbital, fenytoïne of carbamazepine, hoewel sommige patiënten sedatie, ataxie, dubbelzien, duizeligheid of, minder vaak, encefalopathie of hallucinaties ervaren. Posturale tremor is sterker bij valproïnezuur dan bij andere anti-epileptica.

Bij langdurig gebruik is de belangrijkste bijwerking die verder gebruik van het medicijn beperkt een neiging tot gewichtstoename; een afname ervan wordt minder vaak waargenomen. Het mechanisme van gewichtstoename blijft onduidelijk. Sommige deskundigen zijn van mening dat de belangrijkste rol wordt gespeeld door de remming van de bèta-oxidatie van vetzuren en een verhoogde eetlust. Bij langdurig gebruik van valproaat zijn perifeer oedeem en alopecia mogelijk; sommige patiënten melden ook amenorroe en seksuele disfunctie.

Valproïnezuur veroorzaakt vaak hyperammoniëmie, wat niet noodzakelijkerwijs wijst op leverfunctiestoornissen, maar mogelijk het gevolg is van blokkering van de stikstofstofwisseling. Carnitine, dat betrokken is bij het transport van vetzuren door mitochondriale membranen, kan de stikstofbalans herstellen, hoewel er geen bewijs is dat toediening van deze stof effectief is zonder een tekort.

Valproïnezuur is teratogeen. Rapporten over neuralebuisdefecten bij kinderen van wie de moeders tijdens de zwangerschap valproïnezuur gebruikten, verschenen voor het eerst in 1981. Over het algemeen komt dysraphisch syndroom voor bij 1-2% van de kinderen van wie de moeders het middel tijdens het eerste trimester van de zwangerschap gebruikten. Men denkt dat het innemen van foliumzuur het risico op deze complicatie vermindert. Een klein percentage van de nakomelingen ontwikkelt ook andere lichte misvormingen van het gezicht en de vingers.

In de VS is valproïnezuur verkrijgbaar als tabletten van 250 mg en als siroop met 250 mg natriumvalproaat in 5 ml oplossing. Het valproïnezuurderivaat divalproexnatrium is verkrijgbaar als microgranulaatcapsules van 125 mg en tabletten met verlengde afgifte van 125, 250 en 500 mg. Recent is ook een parenterale formulering (100 mg/ml in een flacon van 5 ml) ontwikkeld. Het geneesmiddel wordt parenteraal toegediend via een infuus met een snelheid van 20 mg/min in een dosis die gelijk is aan de oraal voorgeschreven dosis.

Succinimiden

Ethosuximide, chemisch verwant aan fenytoïne, is het medicijn van eerste keus bij absence-aanvallen (petit mal).

Ethosuximide blokkeert door pentyleentetrazol geïnduceerde aanvallen, maar niet aanvallen die worden veroorzaakt door maximale elektrische schokken of door activering van de amygdala. Het is ook relatief ineffectief tegen aanvallen die worden veroorzaakt door bicuculline, N-methyl-D-aspartaat, strychnine of allylglycine.

Het werkingsspectrum van ethosuximide is smaller dan dat van de meeste andere anti-epileptica. Het is voornamelijk effectief bij absence-aanvallen en, in mindere mate, bij myoclonische en atonische aanvallen, maar heeft geen effect op andere soorten aanvallen. Deze selectiviteit suggereert dat het geneesmiddel primair het thalamocorticale regulatiesysteem beïnvloedt dat ritmische piekgolfactiviteit genereert. Neuronen van het thalamische systeem hebben een speciaal type ionenkanaal, de laagdrempelige T-type calciumkanalen, die neuronen aanzetten tot ontlading wanneer het membraanpotentiaal verandert – op het moment dat hyperpolarisatie wordt vervangen door relatieve depolarisatie. Ethosuximide blokkeert deze laagdrempelige calciumkanalen gedeeltelijk en kan daardoor de piekgolfactiviteit van het thalamocorticale systeem remmen.

Hoewel er verschillende hypothesen zijn geopperd om het positieve effect van ethosuximide bij afwezigheid te verklaren, is geen enkele daarvan bevestigd. Zo is gesuggereerd dat het effect van ethosuximide verband houdt met het vermogen om de GABA-synthese in de hersenen te remmen, evenals de activiteit van natrium-kalium-ATP-afhankelijke kanalen in het membraan. Dit effect wordt echter alleen waargenomen bij zeer hoge concentraties, die doorgaans niet in de hersenen worden bereikt bij inname van het medicijn. Het effect op de GABA-erge, glutamaterge en dopaminerge transmissie is niet voldoende om de werking van ethosuximide te verklaren.

Ethosuximide is een in water oplosbare stof die na orale toediening gemakkelijk wordt opgenomen. De maximale bloedconcentratie wordt 1-4 uur na toediening bereikt. Bij gebruik van siroop wordt het geneesmiddel sneller opgenomen dan bij inname van capsules. Ethosuximide verdeelt zich over een ruimte gelijk aan het totale watervolume in het lichaam, waarbij minder dan 10% van het geneesmiddel aan serumeiwitten is gebonden. Het passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière, waardoor de concentratie in het hersenvocht ongeveer gelijk is aan de concentratie in het serum. Bij kinderen bedraagt de halfwaardetijd van ethosuximide 30-40 uur, bij volwassenen 40-60 uur. Ongeveer 20% van ethosuximide wordt onveranderd in de urine uitgescheiden, de rest wordt gemetaboliseerd, voornamelijk door oxidatie. Er zijn vier metabolieten geïdentificeerd die worden gevormd met deelname van het CYP3A-enzymsysteem in de lever. Ze zijn allemaal farmacologisch inactief. Ethosuximide interageert veel minder met andere geneesmiddelen dan andere anti-epileptica, omdat het slechts in geringe mate aan serumeiwitten bindt. Er zijn wisselende interacties waargenomen tussen ethosuximide enerzijds en fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en valproïnezuur anderzijds, maar dergelijke interacties zijn inconsistent en hebben meestal geen klinische betekenis. De bijsluiter van het geneesmiddel vermeldt de mogelijkheid van verhoging van de serumconcentratie van fenytoïne bij toevoeging van ethosuximide.

Ethosuximide is geïndiceerd voor absences. Hoewel er geen formele leeftijdsgrens voor deze indicatie is, komen dergelijke aanvallen meestal voor bij kinderen, aan wie ethosuximide het vaakst wordt voorgeschreven. Voorheen werd ethosuximide ook gebruikt voor een combinatie van absences en tonisch-clonische aanvallen, meestal in combinatie met fenytoïne. Tegenwoordig wordt in dit geval meestal gebruikgemaakt van motonotherapie met valproïnezuur. Gezien het mogelijke hepatotoxische effect bij kinderen bij gebruik van valproïnezuur en de relatief hoge kosten, blijft ethosuximide het middel van eerste keuze bij epilepsie die zich uitsluitend manifesteert in absences. Valproïnezuur is het middel van eerste keuze bij een combinatie van absences met andere soorten aanvallen of bij atypische absences.

Bij patiënten van 3-6 jaar bedraagt de aanvangsdosis ethosuximide 250 mg eenmaal daags (in capsules of siroop). Elke 3-7 dagen wordt de dosis met 250-500 mg verhoogd, gewoonlijk tot 20 mg/kg/dag. De therapeutische concentratie in het bloed bedraagt gewoonlijk 40 tot 100 μg/ml, maar in resistente gevallen moet deze worden verhoogd tot 150 μg/ml. Deze indicator ligt dicht bij de therapeutische concentratie van valproïnezuur. Vanwege de lange halfeliminatieperiode kan ethosuximide eenmaal daags worden ingenomen. Indien er echter bijwerkingen (misselijkheid, braken) optreden, is het raadzaam om over te schakelen naar 2-4 keer per dag. Fractionele toediening is zinvol aan het begin van de behandeling, waardoor bijwerkingen tot een minimum worden beperkt. Het meest voorkomende dosisafhankelijke effect van ethosuximide is buikklachten. Bovendien kan het medicijn anorexia, gewichtsverlies, slaperigheid, duizeligheid, prikkelbaarheid, ataxie, vermoeidheid en hik veroorzaken. Een klein deel van de kinderen ervaart psychiatrische bijwerkingen in de vorm van gedragsveranderingen, agressie en, minder vaak, hallucinaties, wanen of ernstige depressie. De effecten van ethosuximide op de cognitieve functie zijn slechts in enkele studies onderzocht. Ze lijken minder significant te zijn dan die van barbituraten.

Idiosyncratische bijwerkingen geassocieerd met ethosuximide zijn onder andere huiduitslag, erythema multiforme en het Stevens-Johnsonsyndroom. In zeldzame gevallen veroorzaakt ethosuximide, net als andere anti-epileptica, een lupusachtig syndroom. Een van de ernstigste, maar zeldzame bijwerkingen van ethosuximide is hematopoëtische depressie, waaronder aplastische anemie en trombocytopenie. Deze dient vermeden te worden. Vanwege deze mogelijkheid worden periodieke klinische bloedtellingen aanbevolen tijdens de behandeling met het geneesmiddel. De daling van het aantal granulocyten is waarschijnlijker een dosisafhankelijke, voorbijgaande reactie dan de initiële manifestaties van aplastische anemie; regelmatige controle op deze bijwerking is echter noodzakelijk.

Bijwerkingen bij langdurig gebruik van ethosuximide worden minder vaak waargenomen dan bij andere anti-epileptica. Er zijn geïsoleerde gevallen beschreven van thyreoïditis, immuunschade aan de nieren, verlaagde serumcorticosteroïdspiegels en extrapiramidale stoornissen. Er zijn gevallen bekend waarin ethosuximide bijdroeg aan een verhoogde aanvalsfrequentie. Dit effect kan optreden bij patiënten met atypische absences en leiden tot de ontwikkeling van voorheen afwezige gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, maar vaker wordt verergering van de aandoening opgemerkt bij patiënten met myoclonische en partiële aanvallen.

Ethosuximide kan een teratogeen effect hebben, dat wordt bevorderd door het gebrek aan binding aan serumeiwitten en de hydrofiliteit, waardoor het geneesmiddel gemakkelijker door de placenta en in de moedermelk kan dringen. Hoewel er geen duidelijk bewijs is dat ethosuximide (geïsoleerd van andere anti-epileptica) teratogenese kan induceren, mag dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het therapeutische effect duidelijk opweegt tegen het risico op mogelijke complicaties.

Ethosuximide moet geleidelijk worden afgebouwd om te voorkomen dat het verzuim erger wordt of dat er een absentiestatus ontstaat.

In de Verenigde Staten is ethosuximide verkrijgbaar als capsules van 250 mg en als siroop met 250 mg per 5 ml. De aanvangsdosis voor kinderen van 3 tot 6 jaar is 250 mg per dag, voor kinderen ouder dan 6 jaar is dit 500 mg. De dagelijkse dosis wordt elke 3-7 dagen met 250 mg verhoogd totdat een therapeutisch of toxisch effect is bereikt, tot een maximum van 1,5 g/dag. Hoewel de behandeling gewoonlijk begint met 2-3 doses van het geneesmiddel, kan, indien de patiënt dit goed verdraagt, worden overgegaan op een enkele dosis. De optimale dosis is gewoonlijk 20 mg/kg/dag.

Andere succinimiden

Naast ethosuximide worden in de klinische praktijk nog twee andere succinimiden gebruikt: methsuximide en fensuximide. Ethosuximide is iets actiever dan andere succinimiden in het model van pentyleentetrazol-aanvallen bij proefdieren en is daarom effectiever bij absences bij mensen. Methsuximide daarentegen is het meest effectief van de succinimiden bij aanvallen die worden veroorzaakt door een maximale elektrische schok. Hierdoor kan het worden aanbevolen als tweedelijnsmedicijn bij de behandeling van partiële aanvallen.

Methsuximide wordt na orale toediening goed geabsorbeerd, met piekconcentraties in het bloed die 1-4 uur na toediening worden bereikt. Het geneesmiddel wordt snel gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden via de urine. De actieve metaboliet, N-desmethylmethsuximide, heeft een halfwaardetijd van 40 tot 80 uur. Verschillende andere metabolieten kunnen ook een klinisch effect hebben. Het werkingsmechanisme van methsuximide is waarschijnlijk vergelijkbaar met dat van ethosuximide.

Methsuximide is geïndiceerd voor absence-aanvallen en wordt gebruikt als tweede- of derdelijnsmedicijn voor deze aandoening. Methsuximide wordt ook gebruikt bij de behandeling van therapieresistente complexe partiële aanvallen. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met 300 mg/dag en vervolgens elke 1-2 weken met 150-300 mg/dag verhoogd totdat een therapeutisch of toxisch effect is bereikt, tot een maximum van 1200 mg/dag. De serumconcentraties van methsuximide zijn meestal zo laag dat ze niet meetbaar zijn; therapeutische concentraties van N-desmethylmethsuximide variëren van 10 tot 50 μg/ml. Methsuximide verhoogt de serumconcentraties van fenytoïne en fenobarbital en bevordert de omzetting van carbamazepine in 10,11-epoxide.

Bijwerkingen van methsuximide komen relatief vaak voor en omvatten slaperigheid, duizeligheid, ataxie, maag-darmklachten, een verlaagd aantal bloedcellen en huiduitslag (waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom). Andere bijwerkingen van dezelfde aard als die van ethosuximide zijn ook mogelijk.

Fensuximide is geïndiceerd voor absences, maar kan soms ook worden gebruikt als tweede- of derdelijnsmedicijn bij andere soorten aanvallen. Het medicijn is verkrijgbaar in capsules van 500 mg. De startdosis is meestal 500 mg/dag en wordt vervolgens elke 3-7 dagen verhoogd tot het gewenste effect is bereikt, tot maximaal 1 g driemaal daags bij volwassenen. De bijwerkingen zijn dezelfde als bij ethosuximide en methsuximide.

Felbamaat

Felbamaat - 2-fenyl-1,3-propaandiol-dicarbamaat - was het eerste anti-epilepticum dat na valproïnezuur op grote schaal werd geïntroduceerd. Tegenwoordig is het, voordat het medicijn wordt voorgeschreven, noodzakelijk de patiënt te waarschuwen voor mogelijke bijwerkingen en zijn geïnformeerde toestemming te verkrijgen. De populariteit van het medicijn is de laatste jaren enigszins toegenomen.

Felbamaat werd ontwikkeld als analoog van meprobamaat, een kalmeringsmiddel dat veel werd gebruikt vóór de komst van benzodiazepinen. Felbamaat is actief tegen aanvallen die worden veroorzaakt door een maximale elektrische schok bij muizen en ratten, en ook tegen aanvallen die worden veroorzaakt door pentyleentetrazol, hoewel het in het laatste geval minder effectief is. Felbamaat blokkeert ook aanvallen die worden veroorzaakt door andere convulsiva, remt de activering van de amygdala door het opwekken van ontstekingen en vermindert focale motorische aanvallen bij muizen die worden veroorzaakt door de werking van aluminiumhydroxide op de hersenschors. Felbamaat is veilig gebleken in toxicologische studies bij dieren, wat leidt tot een vals vertrouwen in de goede verdraagbaarheid van het middel.

Felbamaat interageert met natriumkanalen van neuronen en receptoren van exciterende aminozuren. Het effect van felbamaat op natriumkanalen is vergelijkbaar met de werking van carbamazepine en fenytoïne. Felbamaat remt langdurige neuronale ontladingen, waarschijnlijk doordat het de periode verlengt waarin het kanaal inactief is. Felbamaat blokkeert ook de glycine-bindingsplaats, die de activiteit van NMDA-type glutamaatreceptoren in de hersenen reguleert. Bovendien blokkeert felbamaat direct quisqualaatglutamaatreceptoren. Vanwege deze effecten kan felbamaat neuroprotectieve en anti-epileptische effecten hebben.

Felbamaat wordt goed geabsorbeerd na orale toediening, ondanks de beperkte wateroplosbaarheid. Door zijn lipofiliteit passeert het gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en komen de concentraties in het cerebrospinaalvocht ongeveer overeen met de serumconcentraties. Ongeveer 25% van de toegediende dosis is gebonden aan serumeiwitten; de eliminatiehalfwaardetijd varieert van 1 tot 22 uur. Hoewel het geneesmiddel de enzymen die verantwoordelijk zijn voor zijn eigen metabolisme niet lijkt te induceren, kan de eliminatiehalfwaardetijd van felbamaat afnemen van 20 tot 14 uur wanneer andere middelen microsomale enzymen induceren. Het geschatte distributievolume van felbamaat is 0,8 l/kg. Hoewel er geen duidelijke correlatie is vastgesteld tussen de geneesmiddelconcentratie en het therapeutisch effect, geven klinische studies aan dat therapeutische concentraties kunnen liggen tussen 40 en 100 μg/ml.

Felbamaat ondergaat een eerste-ordemetabolisme door het microsomale enzymsysteem in de lever. Het induceert microsomale leverenzymen en kan het metabolisme van andere geneesmiddelen die substraten voor deze enzymen zijn, versterken. De metabolieten van felbamaat omvatten het monocarbamaat en geconjugeerd felbamaat, evenals diverse andere verbindingen die in kleinere hoeveelheden worden gevormd. Ongeveer 50% van de geabsorbeerde dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Interacties van felbamaat met andere geneesmiddelen kunnen klinisch relevant zijn. Over het algemeen verhoogt felbamaat de serumconcentratie van andere anti-epileptica, met name fenytoïne, valproïnezuur en barbituraten, met 20-50%. In combinatie met carbamazepine neemt de concentratie van carbamazepine zelf af, maar neemt de concentratie 10,11-epoxide doorgaans toe. Sommige van deze interacties vinden plaats op het niveau van het epoxidehydrolase-enzym, dat betrokken is bij het metabolisme van carbamazepine, 10,11-epoxide en fenytoïne. Fenytoïne en carbamazepine daarentegen verhogen het metabolisme van felbamaat, wat leidt tot een verlaging van de serumconcentratie met 15-30%. Felbamaat beïnvloedt ook de serumconcentratie van sommige andere geneesmiddelen, vooral wanneer ze concurreren om dezelfde microsomale enzymen. Van bijzonder belang is dat felbamaat het metabolisme van coumadine vertraagt en de werking ervan kan versterken.

De werkzaamheid van felbamaat werd primair beoordeeld bij partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. Het was het eerste anti-epilepticum dat werd gebruikt voor een preoperatieve test - het werd aan een patiënt toegediend aan het einde van de preoperatieve monitoring. Het geneesmiddel had een positief effect bij 40-45% van de patiënten met partiële aanvallen. De werkzaamheid van felbamaat bij partiële aanvallen vergeleken met valproïnezuur werd aangetoond in een studie uitgevoerd bij poliklinische patiënten. Een andere studie toonde de werkzaamheid ervan aan bij het Lennox-Gastaut-syndroom bij patiënten met polymorfe (tonische, atonische en andere) aanvallen die resistent waren tegen eerder gebruikte anti-epileptica. Kleine klinische studies hebben ook aangetoond dat felbamaat ook nuttig kan zijn bij absences en juveniele myoclonische epilepsie, waardoor het als een breedspectrum anti-epilepticum kan worden beschouwd.

Felbamaat is verkrijgbaar in tabletten van 400 en 600 mg. Vanwege het risico op ernstige toxische effecten mag het geneesmiddel alleen worden voorgeschreven nadat andere therapeutische opties niet effectief zijn gebleken. Afhankelijk van de urgentie van de situatie begint de behandeling met een dosis van 300 of 600 mg tweemaal daags. Vervolgens wordt de dosis elke 1-2 weken met 300-600 mg verhoogd, meestal tot 1200 mg driemaal daags. Sommige patiënten hebben een lagere dosis nodig om het gewenste effect te bereiken, terwijl anderen de dosis moeten verhogen tot 4800 mg/dag of tot de drempel van individuele tolerantie. Bij kinderen is de startdosis 15 mg/kg/dag, vervolgens wordt deze wekelijks verhoogd met 30-45 mg/kg/dag, tot een maximum van 3000 mg/dag. Inname van het geneesmiddel met voedsel kan de kans op bijwerkingen van het maag-darmkanaal verminderen. Patiënten die felbamaat gebruiken, moeten regelmatig klinisch bloedonderzoek en leverfunctietesten ondergaan.

In toxicologische studies bij ratten was het niet mogelijk om de dodelijke dosis felbamaat te bepalen, aangezien zelfs een hoge dosis van het medicijn geen gevaarlijke complicaties veroorzaakte. Na de introductie ervan in de praktijk bleek echter dat het medicijn zeer ernstige bijwerkingen bij patiënten kan veroorzaken. Dosisafhankelijke bijwerkingen zijn onder andere gastro-intestinale disfunctie, gewichtsverlies, hoofdpijn, slapeloosheid en gedragsveranderingen bij kinderen. Felbamaat heeft minder nadelige effecten op het cognitieve vermogen en het algehele activiteitsniveau dan andere anti-epileptica. Het kan zelfs het leervermogen en geheugen verbeteren. Hoewel gewichtsverlies voor sommige patiënten een gewenst effect kan zijn, is dit effect voor anderen ongunstig. Als slapeloosheid optreedt, moet de laatste dosis van het medicijn vaak worden verplaatst naar de dag. Vanwege de kans op misselijkheid moet het medicijn met voedsel of sucralfaat worden ingenomen. Voor hoofdpijn worden conventionele pijnstillers gebruikt. De kans op bijwerkingen bij gebruik van felbamaat is aanzienlijk hoger in combinatie met andere geneesmiddelen, wat wordt bepaald door de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties.

Ongeveer 1.500 patiënten namen deel aan klinische onderzoeken met felbamaat voordat het op de markt kwam, waaronder 366 patiënten die het geneesmiddel kregen in twee monotherapieonderzoeken. Gemiddeld werden patiënten in deze onderzoeken ongeveer 1 jaar met het geneesmiddel behandeld. Twaalf procent van de patiënten trok zich terug uit de klinische onderzoeken vanwege bijwerkingen. Verder werden geen significante afwijkingen in bloedbeeld of leverfunctietesten waargenomen, met uitzondering van enkele gevallen van voorbijgaande leukopenie, trombocytopenie of anemie. Er werden geen gevallen van aplastische anemie waargenomen in de klinische onderzoeken. Tot op heden zijn er echter 31 gevallen van aplastische anemie in verband met felbamaat gemeld. Alle gevallen traden op in 1994. Tussen 1995 en 1997 werden door de fabrikant geen extra gevallen gemeld. Gemiddeld werd aplastische anemie 6 maanden na aanvang van de behandeling met felbamaat gediagnosticeerd (variërend van 2,5 tot 12 maanden). De meeste patiënten die deze complicatie ontwikkelden, hadden reeds bestaande immunologische aandoeningen; anderen hadden ernstige ziekten of eerdere episodes van hematologische complicaties met andere anti-epileptica. Er werd echter geen specifieke prognostische factor gevonden die de ontwikkeling van aplastische anemie voorspelt. Van de 31 patiënten met aplastische anemie overleden er 8 aan deze complicatie.

Bij 14 patiënten ontwikkelde zich ernstige levertoxiciteit na 0,5-10 maanden behandeling met felbamaat. Hoewel de meeste van deze patiënten meerdere geneesmiddelen tegelijk gebruikten, gebruikten sommigen alleen felbamaat.

Het risico op aplastische anemie en leverschade heeft het gebruik van felbamaat aanzienlijk beperkt en bijna geleid tot het uit de handel nemen ervan. Veel patiënten en hun steungroepen waren echter van mening dat het in sommige gevallen de enige effectieve en goed verdragen behandeling was en drongen erop aan dat felbamaat beschikbaar zou blijven. Desondanks wordt patiënten, gezien de risico's, gevraagd een toestemmingsformulier te ondertekenen voordat felbamaat wordt voorgeschreven. De fabrikant adviseert om regelmatig een volledig bloedbeeld en leverfunctietests te laten uitvoeren, elke 1 tot 2 weken tijdens het gebruik van felbamaat, hoewel dit voor de meeste patiënten onhandig is. Men denkt dat het risico op complicaties na 1 jaar behandeling afneemt, waardoor de noodzaak voor laboratoriumcontroles daarna afneemt. Bovendien is er geen bewijs dat laboratoriumcontroles de incidentie van aplastische anemie of hepatotoxiciteit zullen verminderen. De arts en de patiënt dienen echter een schema voor laboratoriumcontroles te ontwikkelen dat voor beiden acceptabel is. Patiënten en hun familieleden dienen tevens te worden gewaarschuwd voor de noodzaak om ongewone infectieuze verschijnselen, bloedingen, blauwe plekken, bleekheid of geelzucht onmiddellijk te melden.

Felbamaat is verkrijgbaar in de vorm van tabletten van 400 en 600 mg en een suspensie voor orale toediening die 600 mg in 5 ml bevat.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentine

Gabapentine - 1-aminomethylcyclohexaanacetaat - werd in 1993 in de Verenigde Staten geïntroduceerd. Het geneesmiddel is een analoog van GABA en de cyclohexaanringstructuur is ontworpen om de penetratie in de hersenen te vergemakkelijken. Gabapentine wordt gebruikt als adjuvans bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, evenals bij een aantal niet-epileptische aandoeningen, waaronder pijnsyndromen, bipolaire stoornis en rustelozebenensyndroom.

Hoewel gabapentine ontwikkeld is als een GABA-analoog, heeft het een lage affiniteit voor GABA-receptoren en de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese en afbraak van deze neurotransmitter. Het heeft ook minimale effecten op GABA-gemedieerde remmende postsynaptische potentialen. Gabapentine zou de intracellulaire GABA-concentratie verhogen via zijn effecten op het aminozuurtransportsysteem. Dit systeem, dat grote neutrale aminozuren zoals L-fenylalanine en leucine transporteert, bevindt zich in de membranen van neuronen en gliacellen. Het mechanisme waarmee gabapentine interageert met de transporter in de dunne darm en de hersenen wordt nog onderzocht. De bindingsplaatsen van radioactief gabapentine in de hersenen verschillen van die van bekende neurotransmitters en neuromodulatoren. Gabapentine is sterk gebonden aan de oppervlakkige lagen van de neocortex, dendritische gebieden van de hippocampus en de moleculaire laag van het cerebellum. In experimentele modellen is waargenomen dat het maximale anticonvulsieve effect zich enkele uren na intraveneuze toediening ontwikkelt. Deze tijd kan nodig zijn om gabapentine om te zetten in een andere stof of om een effectieve concentratie van het geneesmiddel te bereiken in een cruciaal belangrijk deel van de cel. Hoewel gabapentine enig effect heeft op neuronale natriumkanalen, monoamine-afgifte en calciumionkanalen in de hersenen, is het onwaarschijnlijk dat het therapeutische effect verband houdt met deze mechanismen. Aangenomen wordt dat gabapentine in staat is te interageren met aminozuren van de Krebs-cyclus en zo de hoeveelheid glutamaat die door neuronen wordt afgegeven, beïnvloedt. Er wordt ook aangenomen dat gabapentine in sommige situaties een neuroprotectief effect kan hebben.

In experimentele modellen is gabapentine even krachtig als fenytoïne bij het blokkeren van aanvallen die worden veroorzaakt door een maximale elektrische schok. Het heeft echter slechts een matig effect op aanvallen met pentyleentetrazol en is ineffectief in absence-modellen bij ratten en myoclonische aanvallen bij lichtgevoelige bavianen. Gabapentine verhoogt de epileptische drempel en verlaagt de mortaliteit wanneer het samen met N-methyl-D-aspartaat aan knaagdieren wordt toegediend. Bovendien verzwakt het epileptische aanvallen die worden veroorzaakt door activering van limbische structuren bij knaagdieren. Deze gegevens wijzen erop dat gabapentine het meest effectief zou moeten zijn bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen.

Hoewel de absorptie van gabapentine toeneemt met een toenemende dosis, neemt het geabsorbeerde deel van het geneesmiddel af. Men vermoedt dat deze niet-lineaire relatie te wijten is aan verzadiging van de L-aromatische aminozuurtransporter in het maag-darmkanaal, die de absorptie van het geneesmiddel medieert. Een dosisverhoging boven 4800 mg/dag resulteert dus slechts in een geringe stijging van de serumconcentratie van het geneesmiddel. Gabapentine bindt vrijwel niet aan serumeiwitten en wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en feces. Omdat gabapentine niet wordt gemetaboliseerd, remt of induceert het geen microsomale leverenzymen. Deze eigenschappen resulteren in een laag potentieel voor geneesmiddelinteracties, zoals aangetoond door zowel farmacokinetische studies als klinische ervaring. Andere anti-epileptica hebben geen significante invloed op de gabapentinebloedspiegels en vice versa. Hoewel gelijktijdige toediening van antacida de absorptie van gabapentine met ongeveer 20% vermindert en cimetidine de serumgabapentinespiegels met 10% verhoogt, zijn deze interacties over het algemeen niet klinisch significant. Gabapentine verandert het metabolisme van oestrogenen niet en verzwakt dus niet hun anticonceptieve werking.

De halfwaardetijd van gabapentine varieert van 5 tot 8 uur, waardoor het geneesmiddel 3-4 keer per dag moet worden ingenomen. De gabapentinespiegel in het bloed correleert niet duidelijk met de klinische werkzaamheid, hoewel wordt aangenomen dat de therapeutische concentratie tussen 2 en 4 mcg/ml ligt. In sommige gevallen moet de bloedconcentratie worden verhoogd tot 10 mcg/ml of tot de drempelwaarde voor individuele tolerantie.

Er zijn ten minste vijf gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van gabapentine te evalueren in doses variërend van 600 tot 1800 mg en verschillende langetermijnveiligheidsstudies. Ongeveer 20-30% van de patiënten met aanvallen die resistent zijn tegen eerder voorgeschreven medicijnen reageert goed op de toevoeging van gabapentine, dat wil zeggen op een vermindering van de aanvalsfrequentie van 50% of meer ten opzichte van de uitgangswaarde. Klinische ervaring toont aan dat het percentage patiënten met een goede respons op het geneesmiddel toeneemt met het gebruik van het geneesmiddel in doses van 2400-4800 mg/dag, terwijl een gunstige therapeutische ratio behouden blijft, maar deze gegevens moeten worden bevestigd door gecontroleerde onderzoeken. Kleine klinische onderzoeken hebben de werkzaamheid van gabapentine bij absence-, myoclonische en atonische aanvallen niet kunnen aantonen. Hoewel het geneesmiddel niet officieel is goedgekeurd voor gebruik als monotherapie in de Verenigde Staten, zijn twee onderzoeken naar de werkzaamheid van gabapentinemonotherapie afgerond. In één onderzoek werden gehospitaliseerde patiënten snel getitreerd naar 3600 mg/dag met behulp van preoperatieve monitoring. Monotherapie met gabapentine was effectiever dan placebo bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen. De studie met poliklinische patiënten kon de werkzaamheid echter niet aantonen. Dit wordt vermoedelijk veroorzaakt door fouten in het onderzoeksprotocol, aangezien een aanzienlijk deel van de patiënten een toename van aanvallen ervoer na het staken van de behandeling met carbamazepine, wat de werkzaamheid van gabapentine beïnvloedde.

Gabapentine is verkrijgbaar in tabletten van 100, 300 en 400 mg. Een vloeibare vorm voor oraal of parenteraal gebruik is niet ontwikkeld. De fabrikant adviseert om op de eerste dag van de behandeling 300 mg eenmaal daags in te nemen, dezelfde dosis tweemaal daags op de tweede dag; vanaf de derde dag wordt het geneesmiddel driemaal daags ingenomen. Een snellere titratie van de dosis, bijvoorbeeld als de behandeling wordt gestart met een dosis van 300 mg driemaal daags, wordt echter meestal goed verdragen. Indien goed verdragen, kan de dagelijkse dosis elke 3-7 dagen met 300 mg worden verhoogd totdat het effect is bereikt - meestal tot 1800 mg/dag. Niettemin toont klinische ervaring aan dat hogere doses bij sommige patiënten effectief zijn - 3600 mg/dag en meer. Hoewel het controleren van de serumconcentratie van het geneesmiddel niet helpt bij het selecteren van een effectieve dosis, wordt dit soms gedaan om de therapietrouw van de patiënt te beoordelen of voor andere indicaties. Het bereik van therapeutische concentraties varieert van 2 tot 10 mcg/ml. De toevoeging van gabapentine vereist over het algemeen geen dosisaanpassingen van andere anti-epileptica, hoewel deze individueel moeten worden bepaald. Farmacodynamische interacties (bijv. toegenomen duizeligheid wanneer gabapentine wordt toegevoegd aan carbamazepine of toegenomen slaperigheid wanneer gabapentine wordt gecombineerd met de meeste andere anti-epileptica) treden soms op wanneer gabapentine wordt toegevoegd aan andere geneesmiddelen, zelfs als de bloedspiegels van de geneesmiddelen niet veranderen. Regelmatige controle van het volledige bloedbeeld is over het algemeen niet nodig bij gabapentine; sommige artsen vinden het echter nuttig om periodiek een volledig bloedbeeld en leverenzymtests uit te voeren.

Toxicologische studies bij dieren hebben aangetoond dat gabapentine goed wordt verdragen bij ratten bij acute toediening in doses tot 8 g/kg en bij apen bij doses tot 1,25 g/kg. Mannelijke Wistar-muizen die gabapentine krijgen, ontwikkelen tumoren van de acinaire cellen van de pancreas die als hyperplasie of goedaardig worden beschouwd. Deze tumoren dragen echter niet bij aan de mortaliteit en lijken een soortspecifieke complicatie te zijn. Er zijn geen aanwijzingen dat gabapentine het risico op alvleesklierkanker bij mensen verhoogt.

Dosisgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, ataxie, duizeligheid en vermoeidheid. In sommige gevallen zijn maag-darmklachten gemeld. In dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken stopten met gabapentine behandelde patiënten niet significant vaker (<5%) dan met placebo behandelde patiënten, wat wijst op een uitstekende verdraagbaarheid van het geneesmiddel.

Tot op heden is gabapentine al ongeveer 450.000 patiëntjaren gebruikt. Hoewel er incidentele meldingen zijn van idiosyncratische bijwerkingen, waaronder huiduitslag en een verlaagd aantal bloedcellen, komen ernstige allergische reacties uiterst zelden voor. De veiligheid van dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap is onbekend. Over het algemeen is gabapentine qua verdraagbaarheid en veiligheid significant beter dan andere anti-epileptica.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichloorfenyl-1,2,4-triazine - is een ander recent geïntroduceerd anti-epilepticum. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld als remmer van de foliumzuursynthese, omdat men dacht dat dit effect verband hield met de anti-epileptische werking van fenytoïne en fenobarbital. Het is echter inmiddels duidelijk geworden dat het effect op het foliumzuurmetabolisme niet het belangrijkste werkingsmechanisme van lamotrigine is.

Lamotrigine blokkeert aanvallen die worden veroorzaakt door maximale elektroshocks, kindling-activatie en lichtgevoelige aanvallen bij proefdieren. Het heeft ook een, zij het relatief zwak, effect op door pentyleentetrazol veroorzaakte aanvallen.

Lamotrigine blokkeert aanhoudende hoogfrequente neuronale ontlading op een vergelijkbare manier als fenytoïne en carbamazepine. Men denkt dat dit effect te wijten is aan een effect op spanningsafhankelijke natriumkanalen in neuronen en een verlenging van de refractaire periode van de cel. Lamotrigine remt ook de afgifte van glutamaat, wat wijst op een mogelijk neuroprotectief effect van lamotrigine. Het lijkt geen effect te hebben op chloridekanalen of de GABA-erge, dopaminerge, noradrenerge, muscarine- of adenosinesystemen in de hersenen.

Lamotrigine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening (met of zonder voedsel). De biologische beschikbaarheid is bijna 100%. De serumconcentratie bereikt een piek 2-3 uur na toediening. Lamotrigine is voor 55% gebonden aan serumeiwitten. Het distributievolume is 0,9-1,3 l/kg. Lamotrigine wordt in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door conjugatie met glucuronzuur. De belangrijkste metaboliet, het 2-N-glucuronzuurconjugaat, wordt uitgescheiden in de urine. De eliminatie van lamotrigine is lineair ten opzichte van de dosis, overeenkomstig de eerste-ordekinetiek.

Hoewel lamotrigine slechts een minimaal effect heeft op de serumspiegels van andere anti-epileptica, kunnen middelen die de activiteit van leverenzymen versterken of remmen het metabolisme van het geneesmiddel aanzienlijk beïnvloeden. Zo is de halfwaardetijd van lamotrigine, wanneer het alleen wordt toegediend, 24 uur, maar bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die leverenzymen induceren (bijv. fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital), wordt de halfwaardetijd verkort tot 12 uur. Valproïnezuur, een remmer van het microsomale leverenzymsysteem, verlengt daarentegen de halfwaardetijd van lamotrigine tot 60 uur. De frequentie van toediening van lamotrigine gedurende de dag hangt dus af van de geneesmiddelen waarmee het wordt gecombineerd. Hoewel lamotrigine zijn eigen metabolisme induceert, blijft het onduidelijk of dit klinische betekenis heeft.

In de Verenigde Staten werd lamotrigine in 1994 in de klinische praktijk geïntroduceerd, maar het werd in andere landen al enige tijd gebruikt. Klinische studies in de Verenigde Staten hebben de werkzaamheid van lamotrigine als adjuvans bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen bevestigd. Drie grote studies hebben een vermindering van meer dan 50% in de aanvalsfrequentie gerapporteerd ten opzichte van de uitgangswaarde bij 20-30% van de patiënten. Gemiddeld werd de aanvalsfrequentie met 25-35% verminderd met 300-500 mg/dag. Verschillende recente klinische studies hebben aangetoond dat lamotrigine ook als monotherapie kan worden gebruikt. Kleine klinische studies en klinische ervaring suggereren dat het niet alleen effectief kan zijn bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, maar ook bij absence-, myoclonische, atonische en polymorfe aanvallen. Een klinische studie heeft ook aangetoond dat lamotrigine effectief is bij het syndroom van Lennox-Gastaut. Hoewel het medicijn voornamelijk wordt gebruikt voor partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, beschouwen sommige clinici het als een nuttig alternatief voor therapieresistente primaire gegeneraliseerde aanvallen. Er zijn incidentele meldingen van het gebruik van het medicijn bij niet-epileptische aandoeningen, waaronder chronische pijnsyndromen, bipolaire stoornis, bewegingsstoornissen en neurodegeneratieve aandoeningen. De werkzaamheid en veiligheid van lamotrigine bij deze aandoeningen zijn echter niet formeel bewezen.

Lamotrigine is verkrijgbaar in tabletten van 25, 100, 150 en 200 mg. Bij monotherapie bedraagt de effectieve dosis gewoonlijk 300-500 mg/dag. In combinatie met valproïnezuur, dat de serumconcentratie van het geneesmiddel kan verdubbelen, dient de ondergrens van het aangegeven bereik te worden aangehouden bij het kiezen van een dosis. De bovengrens van het dosisbereik is echter nog niet duidelijk gedefinieerd. In sommige gevallen wordt het voorgeschreven in een dosis van 1 g/dag of zelfs hoger. Hoewel de serumconcentratie van het geneesmiddel weinig correleert met het therapeutische of toxische effect, leert de ervaring dat deze binnen het bereik van 2 tot 10 mcg/ml moet worden gehouden (volgens andere gegevens - van 2 tot 20 mcg/ml).

De behandeling met lamotrigine dient geleidelijk te worden gestart om huiduitslag te voorkomen. De fabrikant adviseert patiënten ouder dan 16 jaar om de behandeling te starten met een dosis van 50 mg per dag en deze na 2 weken te verhogen tot 100 mg/dag. Deze dosis wordt ook 2 weken aangehouden en vervolgens elke 1-2 weken met 100 mg verhoogd tot het gewenste niveau. Huiduitslag kan optreden als de titratie te snel verloopt. Bij een langzamere titratie wordt de behandeling gestart met een dosis van 25 mg, die gedurende 1 week wordt ingenomen. Vervolgens wordt de dosis elke week met 25 mg verhoogd tot 100-200 mg/dag is bereikt. Schakel vervolgens over op 100 mg tabletten en verhoog de dosis vervolgens elke 2 weken met 100 mg/dag tot het gewenste klinische effect is bereikt. Als de patiënt gelijktijdig valproïnezuur gebruikt, start de behandeling met lamotrigine met een dosis van 25 mg om de dag. Na 2 weken wordt overgeschakeld naar een dagelijkse inname van 25 mg en na nog eens 2 weken wordt de dosis verder verhoogd met 25-50 mg om de 1-2 weken totdat het klinische effect is bereikt. Tijdens de titratieperiode van de lamotrigine-dosis wordt de inname van andere anti-epileptica gewoonlijk in dezelfde dosis voortgezet. Pas nadat de lamotrigine-dosis de ondergrens van het effectieve dosisbereik (200-300 mg/dag) heeft bereikt, wordt de dosis aangepast of wordt het andere geneesmiddel stopgezet. Bij monotherapie en in combinatie met valproïnezuur kan lamotrigine eenmaal daags worden voorgeschreven. In combinatie met fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, felbamaat en andere geneesmiddelen die levermicrosomale enzymen induceren, wordt lamotrigine tweemaal daags voorgeschreven.

De belangrijkste bijwerking van lamotrigine is huiduitslag, die de vorm kan aannemen van een eenvoudige morbilliforme of maculopapuleuze uitslag of meer wijdverspreide en ernstige laesies zoals erythema multiforme, het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse. In gecontroleerde klinische studies bedroeg de incidentie van huidcomplicaties bij volwassenen 10% (5% in de placebogroep). Opgemerkt dient te worden dat dit percentage consistent is met dat wat is waargenomen in sommige klinische studies met carbamazepine en fenytoïne. Er is onlangs een waarschuwing afgegeven over de mogelijkheid van ernstige huidcomplicaties bij kinderen, die mogelijk gevoeliger zijn voor de effecten van lamotrigine. Dit kan het syndroom van Stevens-Johnson of toxische epidermale necrolyse omvatten. In verschillende kleinschalige klinische studies bedroeg de incidentie van ernstige huidcomplicaties maar liefst 1 op de 40 kinderen en 1 op de 200 in de groep als geheel. Voordat het geneesmiddel aan kinderen jonger dan 16 jaar wordt voorgeschreven, moeten patiënten en hun familieleden daarom worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van huiduitslag, nadat zij hun geïnformeerde toestemming voor het gebruik van het geneesmiddel hebben verkregen. Het risico op huiduitslag neemt toe bij gebruik van lamotrigine in combinatie met valproïnezuur. Bij volwassenen hangt de kans op huiduitslag af van de snelheid waarmee de dosis wordt verhoogd; soms verdwijnt de uitslag bij een verlaging van de dosis en een daaropvolgende langzamere titratie van de dosis.

De belangrijkste dosisafhankelijke toxische effecten van lamotrigine houden verband met disfunctie van het centrale zenuwstelsel en omvatten ataxie, accommodatiestoornis, duizeligheid, verwardheid en vermoeidheid. Misselijkheid en braken worden ook incidenteel gemeld. In studies die de werkzaamheid van het toevoegen van lamotrigine aan eerder ingenomen anti-epileptica evalueerden, moest het geneesmiddel bij 10% van de proefpersonen worden stopgezet (bij placebo was dit 8%). In monotherapiestudies in Europa werd het geneesmiddel goed verdragen, met als enige relatief vaak voorkomende significante bijwerking huiduitslag. Hematologische en hepatotoxische complicaties met lamotrigine zijn zeldzaam. Andere bijwerkingen, die doorgaans zeldzaam zijn, zijn onder andere delirium, wanen, choreoathetose, veranderingen in libido en seksuele functie, en een paradoxale toename van de aanvalsfrequentie. In toxicologische studies veroorzaakte lamotrigine hartritmestoornissen bij honden, vermoedelijk als gevolg van het N-2-methylconjugaat, dat bij mensen niet wordt gevormd. Hoewel er geïsoleerde meldingen zijn van hartritmestoornissen bij mensen, is de incidentie van deze complicatie laag.

Lamotrigine is verkrijgbaar als tabletten van 25, 100, 150 en 200 mg en kauwtabletten van 5 en 25 mg. Het geneesmiddel is niet verkrijgbaar in de vorm van een oplossing. Hoewel lamotrigine in de Verenigde Staten niet officieel is goedgekeurd voor gebruik bij personen jonger dan 16 jaar (behalve in gevallen van het Lennox-Gastaut-syndroom), wordt het in andere landen wel voor deze leeftijdsgroep gebruikt. Bij kinderen die leverenzyminductoren zonder valproïnezuur gebruiken, dient de behandeling met lamotrigine te worden gestart met een dosis van 2 mg/kg/dag. Na twee weken wordt de dosis verhoogd tot 5 mg/kg/dag en na nog eens twee weken wordt de dosis elke 1-2 weken met 2-3 mg/kg/dag verhoogd totdat het klinische effect is bereikt. De onderhoudsdosis varieert gewoonlijk van 5 tot 15 mg/kg/dag. Voor monotherapie wordt aanbevolen om de eerste twee weken 0,5 mg/kg/dag in te nemen, vervolgens 1 mg/kg/dag gedurende nog eens twee weken, waarna de dosis geleidelijk wordt verhoogd tot 2-10 mg/kg/dag. In combinatie met valproïnezuur dient de behandeling met lamotrigine bij kinderen te worden gestart met een dosis van 0,2 mg/kg/dag (twee weken), vervolgens wordt de dosis verhoogd tot 0,5 mg/kg/dag, die ook gedurende twee weken wordt voorgeschreven. Daarna wordt de dosis elke 1-2 weken met 0,5-1 mg/kg/dag verhoogd totdat het klinische effect is bereikt. De onderhoudsdosis bedraagt gewoonlijk 1 tot 15 mg/kg/dag. De dagelijkse dosis wordt meestal verdeeld over twee doses.

Topiramaat

Topiramaat - 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzeen)-bèta-0-fructopyrazonsulfamaat - heeft een chemische structuur die aanzienlijk verschilt van die van andere anti-epileptica. Het is ontwikkeld door het RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in samenwerking met de Epilepsy Branch van de National Institutes of Health (VS). Topiramaat wordt gebruikt voor partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, maar heeft potentie voor gebruik bij een breder scala aan aanvallen. In sommige gevallen kan het gebruik ervan beperkt zijn vanwege mogelijke bijwerkingen op de cognitieve functie.

Topiramaat is werkzaam tegen aanvallen die worden veroorzaakt door een maximale elektrische schok bij ratten en, in mindere mate, tegen aanvallen die worden veroorzaakt door pentyleentetrazol, bicuculline of picrotoxine. Hoewel topiramaat koolzuuranhydrase remt, lijkt dit effect niet het primaire mechanisme van de anti-epileptische werking te zijn. Belangrijker is het vermogen om de GABA-receptor-gemedieerde chloride-instroom te verhogen en het AMPA-subtype van glutamaatreceptoren in de hersenen te blokkeren.

Topiramaat wordt goed geabsorbeerd na orale toediening (met of zonder voedsel). Piekserumconcentraties worden 2-4 uur na toediening bereikt. Ongeveer 15% van het geneesmiddel is gebonden aan serumeiwitten. Slechts een kleine hoeveelheid topiramaat wordt in de lever gemetaboliseerd, terwijl ongeveer 80% van het geneesmiddel onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. Omdat de halfwaardetijd 18-24 uur is, moet het geneesmiddel tweemaal daags worden ingenomen. Het bereik van therapeutische bloedconcentraties van het geneesmiddel is nog niet vastgesteld. Fenytoïne en carbamazepine verhogen de klaring van het geneesmiddel en verlagen daardoor de serumconcentratie. Op zijn beurt verhoogt topiramaat de concentratie van fenytoïne en carbamazepine met ongeveer 20%, maar verlaagt het de oestrogeenspiegel in het bloed.

Topiramaat is voornamelijk onderzocht als behandeling voor partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen. Er zijn drie multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studies uitgevoerd met topiramaat toegevoegd aan bestaande anti-epileptica en met flexibele doseringen van 20 tot 1000 mg/dag. Andere studies hebben topiramaat getest in doses tot 1600 mg/dag. De resultaten tonen aan dat de werkzaamheid van het geneesmiddel niet significant toeneemt bij doses boven de 400 mg/dag, in tegenstelling tot gabapentine en lamotrigine, die zijn getest in doses die aanzienlijk lager zijn dan de doses die in de klinische praktijk als optimaal worden beschouwd. Bij doses boven de 400 mg/dag kan topiramaat ernstige bijwerkingen veroorzaken, zoals verwardheid of spraakvertraging, maar het verhoogt de werkzaamheid niet verder. Er zijn natuurlijk uitzonderingen op deze regel.

Kleine klinische studies en geïsoleerde klinische observaties tonen aan dat topiramaat een breed spectrum aan anti-epileptische activiteit heeft en effectief kan zijn bij absence-, atonische, myoclonische en tonische aanvallen. De effectiviteit van het medicijn bij deze vormen van epilepsie moet echter nog worden bewezen in gecontroleerde klinische studies. De afgelopen jaren is aangetoond dat topiramaat effectief is bij kinderen met infantiele spasmen en het syndroom van Lennox-Gastaut, die resistent zijn tegen andere anti-epileptica.

De fabrikant adviseert om de behandeling met topiramaat te starten met een dosis van 50 mg tweemaal daags. Veel artsen zijn echter van mening dat een te snelle dosisverhoging kan leiden tot cognitieve stoornissen. Daarom wordt de behandeling vaak gestart met een dosis van 25 mg/dag, waarna de dagelijkse dosis elke 1-2 weken met 25 mg wordt verhoogd. Bij sommige volwassenen heeft het medicijn een therapeutisch effect bij een dosis van 100 mg/dag, maar het is meestal effectief bij doses van 200 tot 400 mg/dag. De dagelijkse dosis moet worden verdeeld over 2 doses. Onder deze omstandigheden merkt ongeveer 40-50% van de patiënten met therapieresistente aanvallen een afname van meer dan 50% in de aanvalsfrequentie ten opzichte van de uitgangswaarde. Er wordt aangenomen dat topiramaat ook effectief kan zijn als monotherapie, maar klinische studies die deze mogelijkheid onderzoeken, zijn nog niet afgerond.

De bijwerkingen van topiramaat houden voornamelijk verband met de werking op het centrale zenuwstelsel. Ze omvatten verwardheid, slaperigheid, ataxie, duizeligheid en hoofdpijn. Het risico op bijwerkingen is hoger bij gebruik van meerdere medicijnen en bij snelle dosistitratie. De incidentie van cognitieve stoornissen bij topiramaat bedraagt 30%. Deze omvatten traagheid van denken en spreken, geheugenverlies, verminderd spraakbegrip, desoriëntatie en andere symptomen. Deze symptomen kunnen na verloop van tijd of bij een dosisverlaging afnemen.

Er zijn geïsoleerde meldingen geweest van gastro-intestinale disfunctie, huiduitslag, urolithiasis en ernstige psychiatrische complicaties in verband met topiramaat. Topiramaat kan niet als veilig worden beschouwd tijdens de zwangerschap. Bij proefdieren is aangetoond dat het enkele foetale misvormingen kan veroorzaken.

Topiramaat is verkrijgbaar in tabletten van 25, 100 en 200 mg. Het geneesmiddel wordt niet in oplossing geproduceerd.

Benzodiazepinen

De benzodiazepinen die het meest worden gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen zijn diazepam, clonazepam, lorazepam en clorazepaat. Het voordeel van deze geneesmiddelen is hun snelle werking, waardoor geen oplaaddosis (shock) nodig is. Diazepam en lorazepam voor parenterale (intraveneuze) toediening zijn de voorkeursmiddelen bij status epilepticus. Benzodiazepinen worden doorgaans niet gebruikt voor langdurige anti-epileptische therapie, omdat hun effectiviteit na enkele weken gebruik afneemt, waardoor de dosis moet worden verhoogd om het effect te behouden. Langdurig gebruik van benzodiazepinen is echter soms nodig bij atonische, myoclonische of aanvallen die resistent zijn tegen andere behandelmethoden, wanneer er geen alternatieven zijn. Boostertoediening van benzodiazepinen gedurende 1-2 dagen kan nuttig zijn tijdens periodes met een sterke toename van de aanvalsfrequentie. Deze aanpak wordt ook gebruikt wanneer bekend is dat één aanval snel of tijdens de menstruatie door een tweede aanval kan worden gevolgd. Het gebruikelijke anti-epilepticum is diazepam, 2-5 mg om de 4-6 uur. Clonazepam wordt gewoonlijk driemaal daags oraal ingenomen in een dosering van 0,5-2 mg. Lorazepam kan in een dosering van 0,5-1,0 mg worden gegeven, indien nodig herhaald, totdat de aanvallen onder controle zijn. De dagelijkse dosis kan oplopen tot 4 mg/dag.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Tiagabine heeft onlangs in de Verenigde Staten de officiële status gekregen als geneesmiddel voor de behandeling van partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen en heeft een vergelijkbaar werkingsprofiel als fenytoïne, carbamazepine en gabapentine. Het lijkt ineffectief te zijn bij absences en myoclonische aanvallen. Ongeveer 20-30% van de patiënten die resistent zijn tegen andere anti-epileptica reageert op tiagabine. Het geneesmiddel wordt goed verdragen. Er zijn slechts geïsoleerde meldingen van slaperigheid, verminderd denkvermogen en duizeligheid. Er zijn ook meldingen van een verhoogde aanvalsfrequentie als gevolg van tiagabinegebruik en enkele ernstige psychiatrische complicaties, maar het is onduidelijk of deze verschijnselen verband houden met het gebruik van tiagabine of worden verklaard door de ernst van de onderliggende ziekte. De korte halfwaardetijd vereist dat het geneesmiddel 3-4 keer per dag wordt toegediend. De behandeling wordt gestart met een dosis van 4 mg/dag. Vervolgens wordt de dosis wekelijks met 4-8 mg verhoogd totdat het effect is bereikt, tot een maximum van 56 mg/dag.

Vigabatrine

Hoewel vigabatrine, een structureel analoog van GABA, al sinds 1989 in Europese landen wordt gebruikt, kreeg het pas in 1997 FDA-goedkeuring voor gebruik in de Verenigde Staten. Vigabatrine lijkt het meest effectief te zijn bij partiële en secundair gegeneraliseerde aanvallen, maar wordt ook vaak gebruikt bij verschillende andere epileptische syndromen, zoals bij kinderen met infantiele spasmen die niet met andere medicijnen onder controle zijn. Vigabatrine wordt meestal gebruikt als aanvullende medicatie bij patiënten met refractaire partiële aanvallen; het is effectief bij 40-50% van deze patiënten. Over het algemeen wordt het beter verdragen dan veel andere anti-epileptica.

Bijwerkingen van vigabatrine zijn onder andere duizeligheid, wankel lopen, slaperigheid en geheugen- en denkstoornissen, hoewel de bijwerkingen over het algemeen minder ernstig zijn dan die van veel meer traditionele medicijnen. Een klein deel van de patiënten ontwikkelt een depressie en andere ernstige psychiatrische complicaties, die afnemen wanneer het gebruik van het medicijn wordt gestaakt. Gezichtsvelddefecten, mogelijk veroorzaakt door schade aan de oogzenuwen of het netvlies, komen voor bij sommige patiënten die vigabatrine gebruiken en kunnen onomkeerbaar zijn. De registratie van het medicijn in de Verenigde Staten werd vertraagd vanwege toxicologische gegevens bij dieren waaruit bleek dat het medicijn myeline-oedeem in de hersenen veroorzaakt. Hoewel dit is waargenomen bij hoge doses van het medicijn bij ratten en honden, en mogelijk bij apen, is er geen vergelijkbare complicatie waargenomen bij mensen. Het effect is reversibel en kan worden gedetecteerd door middel van MRI- en evoked potential-onderzoeken. De klinische ervaring met het medicijn wordt geschat op meer dan 200.000 patiëntjaren, maar er zijn geen gevallen van myeline-schade gemeld. De behandeling begint met een dosis van 500 mg tweemaal daags, die vervolgens gedurende enkele weken wordt verhoogd tot het gewenste effect is bereikt. In de meeste gevallen is de effectieve dosis 2000-3000 mg/dag (verdeeld over twee doses).

Andere geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie

Verschillende andere anti-epileptica worden momenteel klinisch onderzocht, waaronder zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamon, pregabaline, rufinamide, ganaxalon en stiripentol. Het is onwaarschijnlijk dat al deze geneesmiddelen op grote schaal in de praktijk zullen worden geïntroduceerd, aangezien elk nieuw geneesmiddel duidelijke voordelen moet bieden op het gebied van werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, gebruiksgemak en kosten ten opzichte van de huidige geneesmiddelen.

Hoewel geen van de nieuw beschikbare medicijnen significante voordelen biedt ten opzichte van meer traditionele middelen, hebben patiënten met epilepsie nu een breder scala aan medicamenteuze behandelingsopties dan 5-10 jaar geleden. Naarmate de klinische ervaring met deze medicijnen toeneemt, zullen er veiligere en effectievere behandelregimes voor epilepsie worden ontwikkeld.