Propofol

Propofol is een van de meest recent geïntroduceerde intraveneuze anesthetica in de klinische praktijk. Het is een alkylfenolderivaat (2,6-diisopropylfenol), bereid als een 1% emulsie met 10% sojaolie, 2,25% glycerol en 1,2% eifosfatide. Hoewel propofol geen ideaal anestheticum is, heeft het welverdiende erkenning gekregen van anesthesiologen over de hele wereld vanwege de unieke farmacokinetische eigenschappen. De bredere toepassing ervan wordt alleen beperkt door de hoge kosten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: plaats in de therapie

De zoektocht naar een ideaal anestheticum leidde tot de ontwikkeling van propofol. Het wordt gekenmerkt door een snel en soepel intredend hypnotisch effect, het creëren van optimale omstandigheden voor maskerbeademing, laryngoscopie en het plaatsen van een laryngeale luchtweg. In tegenstelling tot barbituraten, BD, ketamine en natriumoxybaat wordt propofol uitsluitend intraveneus toegediend als bolus (bij voorkeur door middel van titratie) of infuus (infuus of infusie met een pomp). Net als bij andere anesthetica worden de dosering en de snelheid waarmee de slaap na toediening van propofol intreedt, beïnvloed door factoren zoals de aanwezigheid van premedicatie, de toedieningssnelheid, de leeftijd, de ernst van de toestand van de patiënt en de combinatie met andere geneesmiddelen. Bij kinderen is de inductiedosis van propofol hoger dan bij volwassenen vanwege farmacokinetische verschillen.

Om de anesthesie te handhaven, wordt propofol gebruikt als basishypnoticum in combinatie met een inhalatie- of ander intraveneus anestheticum (IVAA). Het wordt toegediend als bolus in kleine porties van 10-40 mg om de paar minuten, afhankelijk van de klinische behoefte, of als infuus, wat zeker de voorkeur geniet vanwege het creëren van een stabiele concentratie van het geneesmiddel in het bloed en het grotere gemak. Het klassieke toedieningsschema uit de jaren 80 van 10-8-6 mg/kg/u (na een bolus van 1 mg/kg, infusie gedurende 10 minuten met een snelheid van 10 mg/kg/u, de volgende 10 minuten - 8 mg/kg/u, vervolgens - 6 mg/kg/u) wordt momenteel minder vaak gebruikt, omdat het geen snelle toename van de propofolconcentratie in het bloed mogelijk maakt, de bolushoeveelheid niet altijd gemakkelijk te bepalen is en, indien nodig, de anesthesiediepte kan worden verminderd door de infusie te stoppen; Het is moeilijk om het juiste moment voor hervatting te bepalen.

Vergeleken met andere anesthesiemiddelen is de farmacokinetiek van propofol goed gemodelleerd. Dit was een voorwaarde voor de praktische implementatie van de methode van propofolinfusie op basis van de streefconcentratie in het bloed (TBC) door spuitperfusoren te creëren met ingebouwde microprocessoren. Een dergelijk systeem ontlast de anesthesist van complexe rekenkundige bewerkingen om de gewenste concentratie van het geneesmiddel in het bloed te creëren (d.w.z. het kiezen van de infusiesnelheden), maakt een breed scala aan toedieningssnelheden mogelijk, toont het titratie-effect duidelijk aan en stuurt het tijdstip van ontwaken aan wanneer de infusie wordt gestopt, en combineert gebruiksgemak met beheersbaarheid van de anesthesiediepte.

Propofol heeft zich bewezen in de cardiale anesthesiologie dankzij de intra- en postoperatieve hemodynamische stabiliteit en een afname van de frequentie van ischemische episodes. Bij operaties aan de hersenen, de wervelkolom en het ruggenmerg maakt het gebruik van propofol het mogelijk om, indien nodig, een ontwaaktest uit te voeren, waardoor het een alternatief is voor inhalatieanesthesie.

Propofol is het middel van eerste keuze voor anesthesie in poliklinische settings vanwege de snelle ontwaking, het snelle herstel van oriëntatie en activatie, eigenschappen die vergelijkbaar zijn met die van de beste inhalatie-anesthetica, en de lage kans op PONV. Een snel herstel van de slikreflex draagt bij aan een eerdere, veilige voedselinname.

Een ander toepassingsgebied van intraveneuze, niet-barbituraten hypnotica is sedatie tijdens operaties onder regionale anesthesie, tijdens kortdurende therapeutische en diagnostische ingrepen en op intensive care-afdelingen.

Propofol wordt beschouwd als een van de beste geneesmiddelen voor sedatie. Het wordt gekenmerkt door het snel bereiken van het gewenste sedatieniveau door middel van titratie en een snel herstel van het bewustzijn, zelfs na langdurige infusie. Het wordt ook gebruikt voor patiëntgestuurde sedatie en heeft voordelen ten opzichte van midazolam.

Propofol heeft goede eigenschappen als inductiemiddel, een gecontroleerd hypnoticum tijdens de onderhoudsfase en de beste hersteleigenschappen na anesthesie. Het gebruik ervan bij patiënten met BCC-deficiëntie en circulatoire depressie is echter gevaarlijk.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Propofol stimuleert vermoedelijk de bèta-subeenheid van de GABA-receptor door chloride-ionkanalen te activeren. Daarnaast remt het ook NMDA-receptoren.

Het belangrijkste werkingsmechanisme van etomidaat is waarschijnlijk gerelateerd aan het GABA-systeem. In dit geval zijn de alfa-, gamma-, bèta1- en bèta2-subeenheden van de GABA-receptor bijzonder gevoelig. Het sedatieve en hypnotische werkingsmechanisme van steroïden hangt ook samen met de modulatie van GABA-receptoren.

Effect op het centrale zenuwstelsel

Propofol heeft geen pijnstillende werking en wordt daarom voornamelijk als slaapmiddel beschouwd. Bij afwezigheid van andere geneesmiddelen (opioïden, spierverslappers), zelfs bij relatief hoge doses, kunnen onwillekeurige bewegingen van de ledematen worden waargenomen, vooral bij traumatische stimulatie. De propofolconcentratie waarbij 50% van de patiënten geen reactie vertoont op een huidincisie, is zeer hoog en bedraagt 16 μg/ml bloed. Ter vergelijking: bij aanwezigheid van 66% distikstofoxide daalt deze tot 2,5 μg/ml, en bij premedicatie met morfine tot 1,7 μg/ml.

Afhankelijk van de gebruikte dosis veroorzaakt propofol sedatie, geheugenverlies en slaap. Inslapen verloopt geleidelijk, zonder dat er sprake is van ontwaking. Bij het ontwaken voelen patiënten zich meestal tevreden met de anesthesie, zijn ze zelfgenoegzaam en melden ze soms hallucinaties en seksuele dromen. Propofol is qua vermogen om geheugenverlies te veroorzaken vergelijkbaar met midazolam en superieur aan natriumthiopental.

Effect op de cerebrale bloedstroom

Na toediening van propofol aan patiënten met een normale intracraniale druk daalt deze met ongeveer 30% en daalt de CPP licht (met 10%). Bij patiënten met een verhoogde intracraniale druk is de daling sterker (30-50%); de daling van de CPP is ook merkbaarder. Om een stijging van deze parameters tijdens tracheale intubatie te voorkomen, moeten opioïden of een extra dosis propofol worden toegediend. Propofol verandert de autoregulatie van de cerebrale vaten niet als reactie op veranderingen in de systemische bloeddruk en koolstofdioxideconcentratie. Bij onveranderde cerebrale metabole constanten (glucose, lactaat) daalt PM02 gemiddeld met 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektro-encefalografische afbeelding

Bij gebruik van propofol wordt het EEG gekenmerkt door een aanvankelijke toename van het os-ritme, gevolgd door een overwicht van de y- en 9-golfactiviteit. Bij een significante toename van de concentratie van het geneesmiddel in het bloed (meer dan 8 μg/ml) neemt de amplitude van de golven merkbaar af en treden er periodieke uitbarstingen van onderdrukking op. Over het algemeen zijn de veranderingen in het EEG vergelijkbaar met die bij gebruik van barbituraten.

De concentratie propofol in het bloed, het vermogen om op stimuli te reageren en de aanwezigheid van herinneringen correleren goed met de BIS-waarden. Propofol veroorzaakt een afname van de amplitude van vroege corticale reacties en een lichte toename van de latentie van SSEP's en MEP's. Het effect van propofol op MEP's is sterker dan dat van etomidaat. Propofol veroorzaakt een dosisafhankelijke afname van de amplitude en een toename van de latentie van SEP's met een gemiddelde latentie. Opgemerkt dient te worden dat het een van de geneesmiddelen is die van de bovengenoemde opties de hoogste informatie-inhoud biedt voor de verwerking van signalen van elektrische hersenactiviteit tijdens anesthesie.

Informatie over het effect van propofol op convulsieve en epileptiforme EEG-activiteit is grotendeels tegenstrijdig. Verschillende onderzoekers hebben er zowel anticonvulsieve eigenschappen aan toegeschreven als, omgekeerd, het vermogen om ernstige epileptische aanvallen te veroorzaken. Over het algemeen moet worden erkend dat de kans op convulsieve activiteit tegen de achtergrond van propofolgebruik laag is, ook bij patiënten met epilepsie.

Veel studies hebben de anti-emetische eigenschappen van subhypnotische doses propofol bevestigd, ook tijdens chemotherapie. Dit onderscheidt het van alle andere anesthetica die worden gebruikt. Het werkingsmechanisme van propofol als anti-emetisch middel is niet geheel duidelijk. Er zijn aanwijzingen dat het geen effect heeft op B2-dopaminereceptoren en dat vetemulsie hierbij geen rol speelt. In tegenstelling tot andere intraveneuze hypnotica (bijv. natriumthiopental) onderdrukt propofol subcorticale centra. Er zijn aanwijzingen dat propofol subcorticale verbindingen verandert of rechtstreeks het braakcentrum onderdrukt.

Natuurlijk is het vermogen van propofol om PONV te voorkomen bij multicomponentanesthesie, met name bij het gebruik van opioïden, verminderd. Veel wordt ook bepaald door andere risicofactoren voor het optreden van PONV (de kenmerken van de patiënt zelf, het type chirurgische ingreep). Als alle andere factoren gelijk zijn, is de incidentie van het PONV-syndroom significant lager bij gebruik van propofol als basishypnoticum, maar een langere duur van propofol-opioïde anesthesie doet het genoemde voordeel ten opzichte van thiopental-isofluraananesthesie teniet.

Er zijn meldingen van een afname van jeuk bij cholestase en bij gebruik van opioïden tegen de achtergrond van de introductie van subhypnotische doses propofol. Dit effect houdt mogelijk verband met het vermogen van het geneesmiddel om de activiteit van het ruggenmerg te onderdrukken.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Effect op het cardiovasculaire systeem

Tijdens de inductie van anesthesie veroorzaakt propofol vasodilatatie en myocarddepressie. Ongeacht de aanwezigheid van gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen, veroorzaakt toediening van propofol een significante daling van de bloeddruk (systolisch, diastolisch en gemiddeld), een afname van het slagvolume (SV) (met ongeveer 20%), de cardiale index (CI) (met ongeveer 15%), de totale perifere vaatweerstand (TPVR) (met 15-25%) en de linkerventrikel beroerte-arbeidsindex (LVSI) (met ongeveer 30%). Bij patiënten met hartklepaandoeningen vermindert het zowel de pre- als afterload. Relaxatie van gladde spiervezels van arteriolen en venen treedt op als gevolg van remming van de sympathische vasoconstrictie. Het negatief inotrope effect kan gepaard gaan met een daling van de intracellulaire calciumspiegel.

Hypotensie kan sterker zijn bij patiënten met hypovolemie, linkerventrikelfalen en ouderen, en is direct afhankelijk van de toegediende dosis en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel, de toedieningssnelheid, de aanwezigheid van premedicatie en het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen voor co-inductie. De piekconcentratie van propofol in het plasma na een bolusdosis is significant hoger dan bij toediening via infusie. De bloeddrukdaling is daarom sterker bij toediening van een bolusdosis van de berekende dosis.

Als reactie op directe laryngoscopie en tracheale intubatie treedt een bloeddrukstijging op, maar de mate van deze bloeddrukverhogende reactie is minder dan bij barbituraten. Propofol is het beste intraveneuze hypnoticum en voorkomt de hemodynamische reactie op het plaatsen van een larynxmasker. Direct na inductie van de anesthesie daalt de intraoculaire druk aanzienlijk (met 30-40%) en normaliseert na tracheale intubatie.

Kenmerkend is dat bij gebruik van propofol de beschermende baroreflex wordt onderdrukt bij hypotensie. Propofol onderdrukt de activiteit van het sympathische zenuwstelsel sterker dan die van het parasympathische zenuwstelsel. Het heeft geen invloed op de geleiding en functie van de sinusknoop en de atrioventriculaire knoop.

Zeldzame gevallen van ernstige bradycardie en asystolie zijn gemeld na toediening van propofol. Het betreft hier gezonde volwassen patiënten die anticholinerge profylaxe kregen. Het bradycardiegerelateerde sterftecijfer bedraagt 1,4 per 100.000 gevallen van propofoltoediening.

Tijdens het in stand houden van de anesthesie blijft de bloeddruk met 20-30% verlaagd ten opzichte van het beginniveau. Bij geïsoleerd gebruik van propofol daalt de OPSS tot 30% van het beginniveau, en veranderen de SOS en CI niet. Bij gecombineerd gebruik van distikstofoxide of opioïden daarentegen dalen de SOS en CI met een insignificante verandering in OPSS. De onderdrukking van de sympathische reflexreactie als reactie op hypotensie blijft dus behouden. Propofol vermindert de coronaire bloedstroom en het myocardiale zuurstofverbruik, terwijl de verhouding tussen toediening en verbruik onveranderd blijft.

Propofol onderdrukt door vaatverwijding het vermogen om de lichaamstemperatuur te reguleren, wat leidt tot onderkoeling.

Effect op het ademhalingsstelsel

Na toediening van propofol is er een duidelijke daling van de VO2 en een kortdurende stijging van de RR3. Propofol veroorzaakt ademhalingsstilstand, waarvan de waarschijnlijkheid en duur afhangen van de dosis, de toedieningssnelheid en de aanwezigheid van premedicatie. Apneu na toediening van een inductiedosis treedt in 25-35% van de gevallen op en kan langer dan 30 seconden aanhouden. De duur van apneu neemt toe bij toevoeging van opioïden aan de premedicatie of inductie.

Propofol heeft een langduriger effect op RV dan op RR. Net als andere anesthetica veroorzaakt het een afname van de respons van het ademhalingscentrum op de kooldioxideconcentratie. In tegenstelling tot inhalatie-anesthetica leidt een verdubbeling van de plasmaconcentratie propofol echter niet tot een verdere toename van PaCOa. Net als bij barbituraten verandert de PaO2 niet significant, maar wordt de ventilatoire respons op hypoxie onderdrukt. Propofol onderdrukt hypoxische vasoconstrictie niet tijdens beademing van één long. Bij langdurige infusie, inclusief sedatieve doses, blijven RV en RR verlaagd.

Propofol heeft een bronchusverwijdend effect, ook bij patiënten met COPD. Maar het is hierbij aanzienlijk minder effectief dan halothaan. Laryngospasme is onwaarschijnlijk.

Effecten op het maag-darmkanaal en de nieren

Propofol heeft geen significante invloed op de gastro-intestinale motiliteit of leverfunctie. Een afname van de leverbloedstroom treedt op als gevolg van een daling van de systemische bloeddruk. Bij langdurige infusie is een verandering in de kleur van de urine (groene tint door de aanwezigheid van fenolen) en de transparantie (troebelheid door urinezuurkristallen) mogelijk, maar dit heeft geen invloed op de nierfunctie.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effect op endocriene respons

Propofol heeft geen significante invloed op de productie van cortisol, aldosteron, renine of de reactie op veranderingen in de ACTH-concentratie.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Effect op neuromusculaire transmissie

Net als thiopentalnatrium heeft propofol geen invloed op de neuromusculaire transmissie die wordt geblokkeerd door spierverslappers. Het veroorzaakt geen spierspanning en onderdrukt faryngeale reflexen, wat gunstige omstandigheden biedt voor het plaatsen van een larynxmasker en tracheale intubatie na toediening van propofol alleen. Het verhoogt echter wel de kans op aspiratie bij patiënten met een risico op braken en regurgitatie.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Andere effecten

Propofol heeft antioxiderende eigenschappen die vergelijkbaar zijn met vitamine E. Dit effect houdt mogelijk deels verband met de fenolische structuur van het geneesmiddel. De fenolradicalen van propofol hebben een remmende werking op lipideperoxidatieprocessen. Propofol beperkt de instroom van calciumionen in cellen en biedt zo een beschermend effect tegen calciumgeïnduceerde cellulaire apoptose.

Natriumoxybaat heeft uitgesproken systemische antihypoxische, radioprotectieve eigenschappen en verhoogt de weerstand tegen acidose en hypothermie. Het geneesmiddel is effectief bij lokale hypoxie, met name bij retinale hypoxie. Na toediening treedt het actief op in het celmetabolisme en wordt daarom een metabolisch hypnoticum genoemd.

Propofol veroorzaakt geen maligne hyperthermie. Het gebruik van propofol en etomidaat bij patiënten met erfelijke porfyrie is veilig.

Tolerantie en afhankelijkheid

Tolerantie voor propofol kan optreden bij herhaalde anesthesie of meerdaagse infusies ter sedatie. Er zijn meldingen geweest van propofolafhankelijkheid.

Farmacokinetiek

Propofol wordt intraveneus toegediend, waardoor snel hoge concentraties in het bloed worden bereikt. De extreem hoge oplosbaarheid in vetten zorgt ervoor dat het geneesmiddel snel in de hersenen doordringt en evenwichtsconcentraties bereikt. De werkingsfrequentie komt overeen met één cirkel van de onderarm-hersencirculatie. Na de inductiedosis treedt het maximale effect binnen ongeveer 90 seconden op, de anesthesie houdt 5-10 minuten aan.

De duur van het effect van de meeste intraveneuze hypnotica hangt grotendeels af van de toegediende dosis en wordt bepaald door de snelheid van herdistributie vanuit de hersenen en het bloed naar andere weefsels. De farmacokinetiek van propofol bij verschillende doses wordt beschreven met behulp van een twee- of drie-sectoren (driekamer) model, ongeacht de grootte van de toegediende bolus. Bij gebruik van een tweekamermodel is de initiële T1/2 van propofol in de distributiefase 2 tot 8 minuten, de T1/2 in de eliminatiefase 1 tot 3 uur. Het drie-sectoren kinetische model wordt weergegeven door een drie-exponentiële vergelijking en omvat primaire snelle distributie, langzame herdistributie, intersectorale distributie, rekening houdend met de onvermijdelijke accumulatie van geneesmiddelen. De T1/2 van propofol in de initiële snelle distributiefase varieert van 1 tot 8 minuten, in de langzame distributiefase - 30-70 minuten, en in de eliminatiefase varieert deze van 4 tot 23 uur. Deze langere T1/2 in de eliminatiefase weerspiegelt nauwkeuriger de langzame terugkeer van het geneesmiddel vanuit slecht doorbloede weefsels naar de centrale sector voor daaropvolgende eliminatie. Het heeft echter geen invloed op de snelheid van ontwaking. Bij langdurige infusie is het belangrijk om rekening te houden met de contextgevoelige T1/2 van het geneesmiddel.

Het distributievolume van propofol direct na injectie is niet erg hoog en bedraagt ongeveer 20-40 l, maar in steady state neemt het toe en fluctueert het van 150 tot 700 l bij gezonde vrijwilligers, en bij ouderen kan het 1900 l bereiken. De geneesmiddelen worden gekenmerkt door een hoge klaring vanuit de centrale sector en een langzame terugkeer vanuit slecht doorbloede weefsels. Het belangrijkste metabolisme vindt plaats in de lever, waar propofol wateroplosbare inactieve metabolieten (glucuronide en sulfaat) vormt. Tot 2% van het geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden in de feces en minder dan 1% in de urine. Propofol wordt gekenmerkt door een hoge totale klaring (1,5-2,2 l/min), die de hepatische bloedstroom overschrijdt, wat wijst op extrahepatische metabole routes (mogelijk via de longen).

Het vroegtijdige einde van het hypnotische effect van propofol is dus te wijten aan de snelle distributie in een groot volume farmacologisch inactieve weefsels en een intensief metabolisme, wat de langzame terugkeer naar de centrale sector overtreft.

De farmacokinetiek van propofol wordt beïnvloed door factoren zoals leeftijd, geslacht, bijkomende ziekten, lichaamsgewicht en gelijktijdig gebruikte medicatie. Bij oudere patiënten zijn het volume van de centrale kamer en de klaring van propofol lager dan bij volwassenen. Bij kinderen daarentegen is het volume van de centrale kamer groter (50%) en de klaring hoger (25%), berekend op basis van het lichaamsgewicht. Daarom moeten de propofoldoses bij oudere patiënten worden verlaagd en bij kinderen worden verhoogd. Er dient echter te worden opgemerkt dat de gegevens over veranderingen in de inductiedoses van propofol bij ouderen niet zo overtuigend zijn als bij benzodiazepinen. Bij vrouwen zijn de waarden voor het distributievolume en de klaring hoger, hoewel de T1/2 niet verschilt van die bij mannen. Bij leveraandoeningen nemen het volume van de centrale kamer en het distributievolume van propofol toe, terwijl de T1/2 licht verlengd is en de klaring niet verandert. Door de leverbloedstroom te verminderen, kan propofol zijn eigen klaring vertragen. Maar belangrijker is het effect op de eigen herverdeling tussen weefsels door de SV te verminderen. Houd er rekening mee dat bij gebruik van het IR-apparaat het volume van de centrale kamer toeneemt en daarmee ook de benodigde startdosis van het geneesmiddel.

Het effect van opioïden op de kinetiek van propofol is grotendeels tegenstrijdig en individueel. Er zijn aanwijzingen dat een enkele bolus fentanyl de farmacokinetiek van propofol niet verandert. Volgens andere gegevens kan fentanyl het distributievolume en de totale klaring van propofol verminderen en de opname van propofol door de longen verminderen.

De tijd die nodig is om de propofolconcentratie te halveren na een infusie van 8 uur bedraagt minder dan 40 minuten. Aangezien klinisch gebruikte infusiesnelheden doorgaans vereisen dat de propofolconcentratie wordt verlaagd tot minder dan 50% van de concentratie die nodig is om anesthesie of sedatie te handhaven, is het bewustzijnsherstel snel, zelfs na langdurige infusies. Propofol is daarom, samen met etomidaat, beter geschikt dan andere hypnotica voor langdurige infusies ter anesthesie of sedatie.

Contra-indicaties

Een absolute contra-indicatie voor het gebruik van propofol is intolerantie voor dit geneesmiddel of de bestanddelen ervan. Een relatieve contra-indicatie is hypovolemie van verschillende oorsprong, ernstige coronaire en cerebrale atherosclerose, aandoeningen waarbij een verlaging van de CPP ongewenst is. Propofol wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en voor anesthesie in de verloskunde (met uitzondering van zwangerschapsafbreking).

Propofol wordt niet gebruikt voor anesthesie bij kinderen jonger dan 3 jaar en voor sedatie op de intensive care bij kinderen van alle leeftijden, aangezien de betrokkenheid ervan bij verschillende fatale afloop in deze leeftijdsgroep nog wordt onderzocht. Het gebruik van een nieuwe doseringsvorm van propofol, die een mengsel van triglyceriden met lange en middellange ketens bevat, is toegestaan vanaf de leeftijd van één maand. Het gebruik van etomidaat is gecontra-indiceerd bij patiënten met bijnierinsufficiëntie. Vanwege de onderdrukking van de productie van corticosteroïden en mineralocorticoïden is het gecontra-indiceerd voor langdurige sedatie op de intensive care. Het gebruik van etomidaat wordt niet geschikt geacht voor patiënten met een hoog risico op postoperatieve misselijkheid en braken (PONB).

[ 30 ], [ 31 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Propofol en etomidaat worden over het algemeen goed verdragen door patiënten. In veel gevallen voelen patiënten zich echter enige tijd na anesthesie met etomidaat zwak en vermoeid. De meeste bijwerkingen van propofol houden verband met overdosering en initiële hypovolemie.

Pijn bij het inbrengen

Propofol en pregnenolon veroorzaken matige pijn.

Bij toediening van propofol is de pijn minder dan bij etomidaat, maar meer dan bij natriumthiopental. De pijn wordt verminderd door aderen met een grotere diameter te gebruiken, door voorafgaande toediening (20-30 sec.) van 1% lidocaïne, andere lokale anesthetica (prilocaïne, procaïne) of snelwerkende opioïden (alfentanil, remifentanil). Het mengen van propofol met lidocaïne (0,1 mg/kg) is mogelijk. Een iets minder effect wordt bereikt door voorafgaande (1 uur) applicatie van een crème met 2,5% lidocaïne en 2,5% prilocaïne op het gebied waar propofol moet worden toegediend. De pijn wordt verminderd door voorafgaande toediening van 10 mg labetalol of 20 mg ketamine. Tromboflebitis is zeldzaam (< 1%). Pogingen om een niet-lipide oplosmiddel voor propofol te creëren zijn tot nu toe niet succesvol gebleken vanwege de hoge incidentie van tromboflebitis veroorzaakt door het oplosmiddel (tot 93%). Paravasale toediening van het geneesmiddel veroorzaakt erytheem, dat zonder behandeling verdwijnt. Accidentele intra-arteriële toediening van propofol gaat gepaard met hevige pijn, maar leidt niet tot beschadiging van het vaatendotheel.

Ademhalingsdepressie

Bij gebruik van propofol treedt apnoe even vaak op als na toediening van barbituraten, maar duurt vaker langer dan 30 seconden, vooral in combinatie met opioïden.

Hemodynamische verschuivingen

Tijdens inductie van anesthesie met propofol is de grootste klinische betekenis de bloeddrukdaling, die sterker is bij patiënten met hypovolemie, bij ouderen en bij gelijktijdige toediening van opioïden. Bovendien veroorzaken daaropvolgende laryngoscopie en intubatie niet zo'n uitgesproken hyperdynamische respons als tijdens inductie met barbituraten. Hypotensie wordt voorkomen en geëlimineerd door de infusiebelasting. Indien de profylaxe van vagotonische effecten met anticholinergica niet effectief is, is het noodzakelijk om sympathicomimetica zoals isoproterenol of epinefrine te gebruiken. Tijdens langdurige sedatie met propofol bij kinderen op de intensive care is de ontwikkeling van metabole acidose, "lipidenplasma" en refractaire bradycardie met progressief hartfalen beschreven, in sommige gevallen met de dood tot gevolg.

Allergische reacties

Hoewel er geen veranderingen in immunoglobuline-, complement- of histaminespiegels werden gedetecteerd na toediening van propofol, kan het geneesmiddel anafylactoïde reacties veroorzaken in de vorm van blozen, hypotensie en bronchospasme. De incidentie van dergelijke reacties is naar verluidt minder dan 1:250.000. De kans op anafylaxie is hoger bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties, waaronder die op spierverslappers. De fenolische kern en de di-isopropylzijketen van propofol, in plaats van de vetemulsie, zijn verantwoordelijk voor allergische reacties. Anafylaxie tijdens het eerste gebruik is mogelijk bij patiënten die gesensibiliseerd zijn voor het di-isopropylradicaal, dat aanwezig is in sommige dermatologische geneesmiddelen (finalgon, zinerit). De fenolische kern maakt ook deel uit van de structuur van veel geneesmiddelen. Propofol is niet gecontra-indiceerd bij patiënten met een eiwitallergie, omdat het wordt geabsorbeerd door de albuminefractie.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Postoperatief misselijkheids- en braaksyndroom

Propofol wordt zelden in verband gebracht met het uitlokken van PONV. Veel onderzoekers beschouwen het daarentegen als een hypnoticum met anti-emetische eigenschappen.

Ontwakingsreacties

Bij propofolanesthesie treedt het ontwaken het snelst op, met een duidelijke oriëntatie, een duidelijk herstel van het bewustzijn en de mentale functies. In zeldzame gevallen zijn agitatie, neurologische en psychische stoornissen en asthenie mogelijk.

Impact op immuniteit

Propofol verandert de chemotaxis van polymorfonucleaire leukocyten niet, maar remt de fagocytose, met name van Staphylococcus aureus en Escherichia coli. Bovendien bevordert de vettige omgeving die door het oplosmiddel wordt gecreëerd een snelle groei van pathogene microflora indien aseptische voorzorgsmaatregelen niet in acht worden genomen. Deze omstandigheden maken propofol potentieel verantwoordelijk voor systemische infecties bij langdurige toediening.

Andere effecten

Propofol heeft geen klinisch significant effect op de hemostase en fibrinolyse, hoewel de in vitro bloedplaatjesaggregatie door vetemulsie wordt verminderd.

Interactie

Propofol wordt meestal gebruikt als hypnoticum in combinatie met andere anesthesiemiddelen (andere intraveneuze anesthetica, opioïden, inhalatie-anesthetica, spierverslappers, hulpstoffen). Farmacokinetische interacties tussen anesthetica kunnen optreden als gevolg van veranderingen in distributie en klaring door hemodynamische verschuivingen, veranderingen in eiwitbinding of metabolisme door activering of remming van enzymen. Maar farmacodynamische interacties van anesthetica zijn van veel groter klinisch belang.

De aanbevolen berekende doses worden verlaagd bij patiënten met premedicatie, met co-inductie. Combinatie met ketamine voorkomt de inherente hemodynamische depressie van propofol en neutraliseert de negatieve hemodynamische effecten ervan. Co-inductie met midazolam vermindert ook de toegediende hoeveelheid propofol, wat het hemodynamische dempende effect van propofol vermindert en de ontwaakperiode niet vertraagt. De combinatie van propofol met BD voorkomt mogelijke spontane spieractiviteit. Bij gebruik van propofol met natriumthiopental of BD wordt synergisme waargenomen met betrekking tot sedatieve, hypnotische en amnestische effecten. Het is echter kennelijk ongewenst om propofol samen te gebruiken met geneesmiddelen die een vergelijkbaar hemodynamisch effect hebben (barbituraten).

Het gebruik van distikstofoxide en isofluraan vermindert ook het propofolverbruik. Bijvoorbeeld, tegen de achtergrond van inhalatie van een mengsel met 60% distikstofoxide, daalt de EC50 van propofol van 14,3 naar 3,85 μg/ml. Dit is belangrijk vanuit economisch oogpunt, maar ontneemt TIVA zijn belangrijkste voordelen. Esmolol vermindert ook de behoefte aan propofol in de inductiefase.

Krachtige opioïden uit de fentanylgroep (sufentanil, remifentanil) verminderen bij gelijktijdig gebruik zowel de distributie als de klaring van propofol. Dit vereist een zorgvuldige combinatie bij patiënten met BCC-deficiëntie vanwege het risico op ernstige hypotensie en bradycardie. Om dezelfde redenen zijn de mogelijkheden voor gecombineerd gebruik van propofol en vegetatiestabiliserende geneesmiddelen (clonidine, droperidol) beperkt. Bij gebruik van suxamethonium tijdens de inductie moet rekening worden gehouden met het vagotone effect van propofol. Synergisme van opioïden en propofol maakt een vermindering van de toegediende hoeveelheid propofol mogelijk, wat de parameters voor ontwaking uit anesthesie bij kortdurende interventies niet verslechtert. Bij voortgezette infusie treedt het ontwaken sneller op met remifentanil dan met een combinatie van propofol met alfentanil, sufentanil of fentanyl. Dit maakt het gebruik van relatief lagere propofolinfusiesnelheden en hogere remifentanilsnelheden mogelijk.

Propofol remt, afhankelijk van de dosis, de activiteit van cytochroom P450, wat de snelheid van de biotransformatie kan verlagen en de effecten kan versterken van geneesmiddelen die met behulp van dit enzymatische systeem worden gemetaboliseerd.

Waarschuwingen

Ondanks de voor de hand liggende individuele voordelen en de relatieve veiligheid van niet-barbituraten sedativa-hypnotica, moeten de volgende factoren in acht worden genomen:

• leeftijd. Om een adequate anesthesie bij oudere patiënten te garanderen, is een lagere concentratie propofol in het bloed vereist (met 25-50%). Bij kinderen dienen de inductie- en onderhoudsdoses propofol, gebaseerd op het lichaamsgewicht, hoger te zijn dan bij volwassenen;
• Duur van de interventie. De unieke farmacokinetische eigenschappen van propofol maken het mogelijk om het te gebruiken als een hypnotisch bestanddeel om langdurige anesthesie te handhaven met een laag risico op langdurige bewustzijnsdepressie. Er treedt echter in zekere mate accumulatie van het geneesmiddel op. Dit verklaart de noodzaak om de infusiesnelheid te verlagen naarmate de duur van de interventie toeneemt. Het gebruik van propofol voor langdurige sedatie bij patiënten op de intensive care vereist periodieke controle van de bloedlipidenwaarden;
• Gelijktijdige cardiovasculaire aandoeningen. Gebruik van propofol bij patiënten met cardiovasculaire en invaliderende aandoeningen vereist voorzichtigheid vanwege het hemodynamische effect. Compensatoire verhoging van de hartslag treedt mogelijk niet op vanwege de vagotonische werking van propofol. De mate van hemodynamische depressie tijdens toediening van propofol kan worden verminderd door voorafgaande hydratatie en langzame toediening door middel van titratie. Propofol mag niet worden gebruikt bij patiënten in shock en bij verdenking op massaal bloedverlies. Propofol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij kinderen tijdens een strabismuscorrectie vanwege de kans op een verhoogde oculocardiale reflex;
• Gelijktijdige luchtwegaandoeningen hebben geen significant effect op de dosering van propofol. Bronchiale astma is geen contra-indicatie voor het gebruik van propofol, maar dient als indicatie voor het gebruik van ketamine;
• Gelijktijdige leveraandoeningen. Hoewel er geen veranderingen in de farmacokinetiek van propofol worden waargenomen bij levercirrose, verloopt het herstel na gebruik bij dergelijke patiënten trager. Chronische alcoholafhankelijkheid vereist niet altijd hogere doses propofol. Chronisch alcoholisme veroorzaakt slechts geringe veranderingen in de farmacokinetiek van propofol, maar het herstel kan ook iets trager verlopen;
• gelijktijdig optredende nierziekten hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek en het doseringsschema van propofol;
• Pijnverlichting tijdens de bevalling, effect op de foetus. GHB is onschadelijk voor de foetus, remt de contractiliteit van de baarmoeder niet, vergemakkelijkt het openen van de baarmoederhals en kan daarom worden gebruikt voor pijnverlichting tijdens de bevalling. Propofol verlaagt de basale tonus en de contractiliteit van de baarmoeder, dringt door de placenta en kan foetale depressie veroorzaken. Daarom mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en anesthesie tijdens de bevalling. Het kan worden gebruikt om een zwangerschap te beëindigen in het eerste trimester. De veiligheid van het geneesmiddel voor pasgeborenen tijdens de borstvoeding is onbekend;
• Intracraniële pathologie. Over het algemeen heeft propofol de sympathie gewonnen van neuroanesthesiologen vanwege de beheersbaarheid, cerebroprotectieve eigenschappen en de mogelijkheid tot neurofysiologische monitoring tijdens operaties. Het gebruik ervan bij de behandeling van parkinsonisme wordt afgeraden, omdat het de effectiviteit van stereotactische chirurgie kan verstoren;
• Risico op besmetting. Het gebruik van propofol, met name tijdens lange operaties of voor sedatie (langer dan 8-12 uur), gaat gepaard met een risico op infectie, aangezien intralipid (propofol-lipide-oplosmiddel) een gunstige omgeving is voor de groei van micro-organismeculturen. De meest voorkomende pathogenen zijn Staphylococcus epidermidis en Staphylococcus aureus, Candida albicans-schimmels, minder vaak voorkomende groei van Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella en gemengde flora. Daarom is strikte naleving van aseptische regels noodzakelijk. Het is onaanvaardbaar om geneesmiddelen in open ampullen of spuiten te bewaren, evenals meervoudig gebruik van spuiten. Elke 12 uur is het noodzakelijk om infusiesystemen en driewegkranen te vervangen. Met strikte naleving van deze vereisten is de frequentie van besmetting door het gebruik van propofol laag.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]