Etomidaat

Etomidaat is een gecarboxyleerd imidazoolderivaat. Het bestaat uit twee isomeren, maar alleen de 11(+)-isomeer is de werkzame stof. Net als midazolam, dat een imidazoolring bevat, ondergaan de geneesmiddelen een intramoleculaire herschikking bij fysiologische pH, waardoor de ring sluit en het molecuul lipideoplosbaar wordt. Vanwege de onoplosbaarheid in water en de instabiliteit in een neutrale oplossing, wordt het geneesmiddel voornamelijk geproduceerd als een 2%-oplossing die 35% van het volume propyleenglycol bevat. In tegenstelling tot natriumthiopental is etomidaat chemisch compatibel met spierverslappers, lidocaïne en vasoactieve geneesmiddelen.

Etomidaat: plaats in de therapie

Etomidaat werd in 1972 in de klinische praktijk geïntroduceerd en won snel aan populariteit onder anesthesiologen vanwege de gunstige farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen. Later leidden frequente bijwerkingen tot beperkingen op het gebruik ervan. De laatste jaren is de verhouding tussen voordelen en bijwerkingen echter heroverwogen en is etomidaat weer in de klinische praktijk terechtgekomen omdat:

• Etomidaat zorgt voor een snelle inslaap en heeft minimale effecten op de hemodynamiek
• de waarschijnlijkheid en de ernst van de bijwerkingen bleken overdreven;
• rationele combinatie met andere medicijnen neutraliseert de bijwerkingen;
• Door de komst van een nieuw oplosmiddel (vetemulsie) is het aantal bijwerkingen afgenomen.

Momenteel wordt het vooral gebruikt wanneer snelle inductie en intubatie nodig is bij patiënten met cardiovasculaire pathologie, reactieve luchtwegziekten en intracraniële hypertensie.

Voorheen werd etomidaat ook gebruikt tijdens het onderhoud van de anesthesie. Vanwege bijwerkingen wordt het nu alleen nog voor dit doel gebruikt bij kortdurende interventies en diagnostische procedures, waarbij de snelheid van ontwaken bijzonder belangrijk is. De snelheid van herstel van psychomotorische functies is vergelijkbaar met die van methohexital. De slaapduur na een enkele inductietoediening is lineair afhankelijk van de dosis - elke 0,1 mg/kg van het toegediende geneesmiddel zorgt voor ongeveer 100 seconden slaap. Hoewel er geen overtuigende gegevens zijn die de anti-ischemische eigenschappen van etomidaat bevestigen, wordt het veel gebruikt bij neurochirurgische vasculaire interventies. In dit geval wordt ook rekening gehouden met het vermogen om verhoogde intracraniële druk te verlagen. Bij patiënten met trauma tegen de achtergrond van alcohol- en/of drugsgebruik veroorzaakt etomidaat geen hemodynamische depressie en compliceert het de postoperatieve beoordeling van de mentale toestand niet. Bij gebruik tijdens elektroconvulsietherapie kunnen convulsies langer aanhouden dan na toediening van andere hypnotica.

Sedatie door middel van continue etomidaatinfusie is momenteel beperkt in de tijd. Kortdurende sedatie heeft de voorkeur bij hartpatiënten met hemodynamische instabiliteit.

Etomidaat wordt niet aanbevolen voor het onderhouden van anesthesie of langdurige sedatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effect op het centrale zenuwstelsel

Etomidaat heeft een hypnotisch effect dat 6 keer sterker is dan methohexital en 25 keer sterker dan natriumthiopental. Het heeft geen pijnstillende werking. Na intraveneuze toediening van een inductiedosis van het medicijn treedt de slaap snel op (in één onderarm-hersencyclus).

Effect op de cerebrale bloedstroom

Etomidaat heeft een vasoconstrictief effect op de cerebrale vaten en verlaagt de MC (met ongeveer 30%) en PMOa (met 45%). De aanvankelijk verhoogde intracraniale druk wordt significant verlaagd (tot 50% na toediening van hoge doses) en nadert de normale druk, die ook na intubatie behouden blijft. De bloeddruk verandert niet, dus de CPP verandert of stijgt niet. De reactie van de vaten op de koolstofdioxideconcentratie blijft behouden. De inductiedosis etomidaat verlaagt de intraoculaire druk (met 30-60%) gedurende de hypnotische werking van het geneesmiddel.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Effect op het cardiovasculaire systeem

Het minimale effect van etomidaat op de bloedcirculatie is het belangrijkste voordeel ten opzichte van andere inductiemiddelen. De belangrijkste hemodynamische parameters blijven ongewijzigd bij gebruik van conventionele inductiedoses (0,2-0,4 mg/kg) bij niet-cardiale chirurgie bij hartpatiënten. Bij toediening van grote doses en bij patiënten met coronaire hartziekte zijn de hemodynamische veranderingen minimaal. De bloeddruk kan met 15% dalen door een afname van de totale perifere vaatweerstand. Effecten op de contractiliteit en geleidingsfunctie zijn onbeduidend. Bij patiënten met mitralisklep- of aortaklepaandoeningen daalt de bloeddruk met ongeveer 20% en kan tachycardie optreden. Bij geriatrische patiënten veroorzaakt inductie met etomidaat, evenals de onderhoudsinfusie, een afname van 50% in de bloedstroom en het zuurstofverbruik in het myocard.

Hemodynamische stabiliteit wordt deels bepaald door zwakke stimulatie van het sympathische zenuwstelsel en baroreceptoren door etomidaat. Vanwege het gebrek aan analgetische eigenschappen van het geneesmiddel wordt de sympathische respons op laryngoscopie en tracheale intubatie niet voorkomen door inductie met etomidaat.

Effect op het ademhalingsstelsel

Het effect van etomidaat op de ademhaling is veel zwakker dan bij barbituraten. Er wordt een korte (3-5 minuten) periode van hyperventilatie door tachypneu waargenomen. Soms wordt een korte periode van apnoe waargenomen, vooral bij snelle toediening van het medicijn. In dit geval stijgt de PaCO2 licht, maar verandert de PaO2 niet. De kans op apnoe neemt significant toe na premedicatie en co-inductie.

Effecten op het maag-darmkanaal en de nieren

Etomidaat heeft geen invloed op de lever- en nierfunctie, zelfs niet na herhaalde toediening.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effect op endocriene respons

De gegevens die in de jaren tachtig verschenen over het vermogen van etomidaat om de steroïdensynthese te remmen, vormden de belangrijkste reden voor scepsis ten aanzien van het gebruik van dit medicijn. Latere vergelijkende studies leidden echter tot de volgende conclusie:

• na inductie met etomidaat is de onderdrukking van de bijnierschors een relatief kortdurend fenomeen;
• er is geen overtuigend bewijs voor een ongunstige klinische uitkomst in verband met etomidaatinductie;
• Etomidaat is veilig voor gebruik bij grote traumatische operaties wat betreft het optreden van infectieuze complicaties, hartinfarcten en hemodynamische stoornissen.

[ 21 ], [ 22 ]

Effect op neuromusculaire transmissie

Er zijn aanwijzingen voor het effect van etomidaat op de neuromusculaire blokkade die wordt veroorzaakt door niet-depolariserende spierverslappers.

Met name de werking van pancuronium wordt verminderd, terwijl die van rocuronium wordt versterkt.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmacokinetiek

Etomidaat wordt alleen intraveneus toegediend, waarna het snel in het lichaam wordt verdeeld, waarbij het 75% aan plasma-eiwitten bindt. De lipideoplosbaarheid van het geneesmiddel is matig; bij fysiologische bloed-pH heeft het geneesmiddel een lage ionisatiegraad. Het distributievolume bij steady state is groot en varieert van 2,5 tot 4,5 l/kg. De kinetiek van etomidaat wordt het best beschreven met een driesectorenmodel. In de initiële distributiefase is T1/2 ongeveer 2,7 min, in de herdistributiefase - 29 min, en in de eliminatiefase - 2,9-3,5 uur. Etomidaat wordt in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door esterasehydrolyse tot het overeenkomstige carbonzuur (de belangrijkste inactieve metaboliet), evenals door N-dealkylering. Hypothermie en verminderde leverbloedstroom kunnen het metabolisme van etomidaat aanzienlijk vertragen.

Door de intensieve stofwisseling is de leverklaring vrij hoog (18-25 ml/min/kg). De totale klaring van etomidaat is ongeveer 5 keer hoger dan die van natriumthiopental. Ongeveer 2-3% van het geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden door de nieren, de rest wordt uitgescheiden als metaboliet in de urine (85%) en gal (10-13%).

Hypoproteïnemie kan een toename van de vrije fractie van etomidaat in het bloed en een versterking van het farmacologische effect veroorzaken. Bij levercirrose verdubbelt de Vdss, maar verandert de klaring niet, waardoor T1/2β ongeveer twee keer zo hoog wordt. Met de leeftijd nemen het distributievolume en de klaring van etomidaat af. Het belangrijkste mechanisme voor het snelle einde van het hypnotische effect van etomidaat is de herdistributie naar andere, minder doorbloede weefsels. Leverfunctiestoornissen hebben daarom geen significante invloed op de duur van het effect. De accumulatie van het geneesmiddel is onbeduidend. Intensief metabolisme in combinatie met de reeds genoemde kenmerken van etomidaat maakt toediening van het geneesmiddel in herhaalde doses of via een langdurige infusie mogelijk.

Elektro-encefalografische afbeelding

EEG tijdens etomidaatanesthesie lijkt op het effect van barbituraten. De initiële toename van de alfagolfamplitude wordt vervangen door gammagolfactiviteit. Verdere verdieping van de anesthesie gaat gepaard met periodieke onderdrukkingsstoten. In tegenstelling tot natriumthiopental worden B-golven niet geregistreerd. Etomidaat veroorzaakt een dosisafhankelijke toename van de latentie en een afname van de amplitude van vroege corticale reacties op auditieve impulsen. De amplitude en latentie van SSEP's nemen toe, wat de betrouwbaarheid van hun monitoring vergroot. Late hersenstamreacties veranderen niet. De amplitude van MEP's neemt minder af dan bij propofol.

Etomidaat verhoogt de aanvalsactiviteit in de epileptische focus en kan epileptische aanvallen uitlokken. Dit wordt gebruikt voor topografische verduidelijking van gebieden die chirurgisch verwijderd moeten worden. De hoge frequentie van myoclonische bewegingen bij gebruik van etomidaat is niet geassocieerd met epileptiforme activiteit. Aangenomen wordt dat de oorzaak een disbalans kan zijn in de processen van inhibitie en excitatie in de thalamocorticale interactie, het elimineren van het onderdrukkende effect van diepe subcorticale structuren op extrapiramidale motoractiviteit.

Etomidaat vermindert ook de afgifte van glutamaat en dopamine in de ischemische zone. Activering van NMDA-receptoren is betrokken bij ischemische hersenschade.

[ 28 ], [ 29 ]

Interactie

De afwezigheid van een analgetisch effect van etomidaat bepaalt de noodzaak voor gecombineerd gebruik met andere geneesmiddelen, voornamelijk opioïden. Opioïden neutraliseren enkele van de bijwerkingen van etomidaat (pijn bij toediening, myoclonus), maar fentanylderivaten vertragen de eliminatie van etomidaat. BD's helpen ook de kans op myoclonus te verminderen en verhogen, in tegenstelling tot opioïden, het risico op PONV niet. Het is mogelijk om de effecten van antihypertensiva te versterken wanneer ze samen met etomidaat worden gebruikt.

Gecombineerd gebruik van etomidaat met ketamine door middel van titratie van de dosering vermindert schommelingen in bloeddruk, hartslag en coronaire perfusiedruk bij patiënten met coronaire hartziekte. Gecombineerd gebruik met andere intraveneuze of inhalatie-anesthetica, opioïden, neuroleptica en tranquillizers leidt tot een toename van de hersteltijd. Tegen de achtergrond van alcoholgebruik wordt het effect van etomidaat versterkt.

Speciale reacties

Pijn bij het inbrengen

Pijn wordt door 40-80% van de patiënten ervaren wanneer etomidaat wordt toegediend in een oplossing van propyleenglycol (vergelijkbaar met diazepam). Oppervlakkige tromboflebitis kan zich na 48-72 uur ontwikkelen. Net als bij andere sedatieve hypnotica (diazepam, propofol) wordt de kans op pijn verminderd door grotere aderen te gebruiken en door vooraf kleine doses lidocaïne (20-40 mg) of opioïden toe te dienen. Accidentele intra-arteriële toediening van etomidaat gaat niet gepaard met lokale of vasculaire schade.

Tekenen van agitatie en myoclonus

Het gebruik van etomidaat gaat gepaard met het optreden van spierbewegingen tijdens de inductie van de anesthesie, waarvan de frequentie sterk varieert (van 0 tot 70%). Het optreden van myoclonus wordt effectief voorkomen door premedicatie, waaronder BD of opioïden (waaronder tramadol). Premedicatie vermindert ook de kans op psychomotorische agitatie en postoperatief delirium, die vaker (tot 80%) voorkomen bij gebruik van etomidaat dan na toediening van andere beschouwde intraveneuze hypnotica. De frequentie van myoclonus, pijn tijdens toediening en tromboflebitis wordt verminderd door de infusietechniek met etomidaat. Hoesten en hikken worden waargenomen bij ongeveer 0-10% van de patiënten.

Met propofol treedt myoclonie minder vaak op dan met etomidaat of methohexital, maar vaker dan na natriumthiopental. Myoclonieën worden kortdurend waargenomen bij de inductie van anesthesie of tijdens het in stand houden van anesthesie tegen de achtergrond van een behouden spontane ademhaling. Excitatie wordt zelden waargenomen.

Ademhalingsdepressie

Etomidaat veroorzaakt zelden apneu en remt de ventilatie en gasuitwisseling licht.

Apneu met natriumoxybaat treedt op wanneer de chirurgische slaapfase is bereikt (LS-dosis 250-300 mg/kg). Vanwege het trage ontwaken na kortdurende ingrepen is het noodzakelijk de luchtwegen open te houden en aanvullende mechanische beademing toe te passen.

Hemodynamische verschuivingen

Etomidaat heeft weinig effect op de hemodynamische parameters.

Allergische reacties

Bij gebruik van etomidaat zijn allergische reacties zeldzaam en beperkt tot huiduitslag. Het geneesmiddel veroorzaakt geen histamineafgifte bij gezonde mensen of bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen. De incidentie van hoest en hik is vergelijkbaar met die bij inductie met methohexital.

[ 30 ], [ 31 ]

Postoperatief misselijkheids- en braaksyndroom

Traditioneel werd etomidaat beschouwd als een geneesmiddel dat vaak het PONV-syndroom veroorzaakt. Volgens eerdere studies was de incidentie van dit syndroom 30-40%, wat twee keer zo vaak is als na het gebruik van barbituraten. Gecombineerd gebruik met opioïden verhoogde de kans op PONV alleen maar. Recente studies hebben echter twijfels geuit over de hoge emetogene werking van etomidaat.

Ontwakingsreacties

Bij etomidaatanesthesie treedt het ontwaken het snelst op, met een duidelijke oriëntatie, een duidelijk herstel van het bewustzijn en de mentale functies. In zeldzame gevallen zijn agitatie, neurologische en psychische stoornissen en asthenie mogelijk.

Andere effecten

Langdurige infusie van hoge doses etomidaat kan leiden tot een hyperosmolaire toestand als gevolg van het oplosmiddel propyleenglycol (de osmolariteit van het geneesmiddel is 4640-4800 mOsm/l). Deze bijwerking is veel minder uitgesproken in de nieuwe toedieningsvorm van etomidaat (nog niet geregistreerd in Rusland), gemaakt op basis van middellangeketentriglyceriden, waardoor de osmolariteit van het geneesmiddel is gedaald tot 390 mOsm/l.

Waarschuwingen

Er moet rekening worden gehouden met de volgende factoren:

• Leeftijd. De werkingsduur van etomidaat kan met de leeftijd licht toenemen. Bij kinderen en oudere patiënten mag de inductiedosis etomidaat niet hoger zijn dan 0,2 mg/kg;
• Duur van de interventie. Bij langdurig gebruik van etomidaat zijn remming van de steroïdogenese in de bijnieren, hypotensie, elektrolytenonevenwicht en oligurie mogelijk;
• Concomitante cardiovasculaire aandoeningen. Bij patiënten met hypovolemie en bij de introductie van hoge inductiedoses etomidaat (0,45 mg/kg) kan de bloeddrukdaling aanzienlijk zijn en gepaard gaan met een afname van het hartminuutvolume. Voor cardioversie heeft etomidaat de voorkeur vanuit het oogpunt van hemodynamische stabiliteit, maar het kan de beoordeling van het elektrocardiogram (ECG) compliceren als myoclonus optreedt;
• gelijktijdig optredende luchtwegaandoeningen hebben geen significante invloed op het doseringsschema van etomidaat;
• gelijktijdige leveraandoeningen. Bij cirrose neemt het distributievolume van etomidaat toe en verandert de klaring niet, waardoor de T1/2 significant kan toenemen;
• Ziekten die gepaard gaan met hypoalbuminemie zijn de oorzaak van de toegenomen effecten van etomidaat. GHB kan indirect de diurese verhogen;
• Er zijn geen gegevens over de veiligheid van etomidaat voor de foetus. Geïsoleerde referenties geven contra-indicaties aan voor gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Gebruik voor pijnverlichting tijdens de bevalling is niet geschikt vanwege het gebrek aan pijnstillende werking;
• Intracraniële pathologie. Etomidaat dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen;
• Anesthesie in poliklinische settings. Ondanks uitstekende farmacokinetische eigenschappen wordt het wijdverbreide gebruik van etomidaat in poliklinische settings beperkt door de hoge frequentie van excitatiereacties. Het gecombineerde gebruik van opioïden en BD verlengt de herstelperiode. Dit ontneemt etomidaat zijn voordelen bij gebruik in dagklinieken;

[ 32 ], [ 33 ]