Natriumoxybaat

Natriumoxybaat is het natriumzout van GHB; het behoort tot de klasse van oxycarbonzuren. De structuur ervan lijkt sterk op die van GABA, dat deelneemt aan natuurlijke stofwisselingsprocessen in de hersenen van zoogdieren, een van de producten is van de Krebs-cyclus, betrokken is bij de vetzuursynthese en de pentoseroute van het glucose-6-fosfaatmetabolisme activeert. Het wordt in de grootste hoeveelheden aangetroffen in de hypothalamus en de basale ganglia. Daarnaast wordt het aangetroffen in de nieren, de hartspier en de skeletspieren. GHB werd ontdekt en gesynthetiseerd lang vóór de eerste klinische toepassing in 1960 door de beroemde A. Laborit. GHB kan de bloed-hersenbarrière niet passeren; dit vermogen wordt verleend door de vorm van het natriumzout.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Natriumoxybaat: plaats in de therapie

De voordelen van natriumoxybaat tijdens anesthesieonderhoud zijn duidelijk zichtbaar tijdens anesthesie bij oudere, verzwakte patiënten, tegen de achtergrond van intoxicatie, lever- en nierfalen. Het is geïndiceerd voor patiënten met ernstige endogene intoxicatie en hypoxie van welke aard dan ook. Het kan ook gecombineerd worden met inhalatie- en/of intraveneuze anesthetica. Vanwege de trage ontwikkeling van het hypnotische effect tijdens de inductie, werd gecombineerd met barbituraten aanbevolen. De verlaging van de totale dosis natriumoxybaat ontneemt het echter zijn duidelijke voordelen. Daarom wordt natriumoxybaat als hypnoticum nu beperkt gebruikt (alleen in Rusland, de voormalige Sovjetrepublieken en enkele Europese landen).

In de kindergeneeskunde is oraal of rectaal ingenomen natriumoxybaat een goede manier voor postoperatieve sedatie. Op de intensive care wordt het gebruikt om de patiënt aan een beademingsapparaat te laten wennen. Recentelijk is er kritiek geuit op dit gebruik van natriumoxybaat, wat echter niet te maken heeft met de ernst van de sedatief-hypnotische eigenschappen van het medicijn, maar met de methodologie van de ademhalingstherapie.

In de verloskunde wordt natriumoxybaat gebruikt voor zogenaamde therapeutische obstetrische anesthesie. Het medicijn heeft een kalmerende werking, ontspant de baarmoederhals en verhoogt tegelijkertijd de kracht en frequentie van de samentrekkingen van de baarmoeder en de gevoeligheid voor oxytocine. Het heeft een antihypoxisch effect op de foetus. Natriumoxybaat wordt gebruikt bij de behandeling van alcoholisme om agitatie, katers en ontwenningsverschijnselen te verlichten.

Natriumoxybaat zorgt niet voor een snelle inslaap. Samen met etomidaat heeft het in de aanbevolen dosering echter vrijwel geen dempend effect op de hemodynamiek.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het exacte werkingsmechanisme van natriumoxybaat is controversieel. Ondanks de affiniteit met GABA, werkt het niet rechtstreeks in op de receptoren ervan. Natriumoxybaat is geen voorloper van GABA, zoals eerder werd aangenomen. Aangenomen wordt dat het belangrijkste mechanisme voor het uitschakelen van het bewustzijn bestaat uit het blokkeren van de transmissie op postsynaptisch niveau in de kernen van de reticulaire formatie en het direct remmen van de cortexactiviteit. Het remt GABA-transaminase en bevordert de accumulatie van β-butyrolactaat, wat resulteert in de onderdrukking van neuronale activiteit. In het ruggenmerg wordt de excitatiegeleiding geremd en neemt de spierspanning af. Bovendien verhoogt natriumoxybaat de dopamineconcentratie in de hersenen. De adrenerge component van de werking van natriumoxybaat wordt bevestigd door een afname van de activiteit bij een hoog adrenalinegehalte in het bloed tegen de achtergrond van de werking van propranolol.

Omdat er dissociatie optreedt tussen het thalamocorticale en limbische systeem, wordt anesthesie veroorzaakt door ketamine meestal dissociatief genoemd.

Effect op het centrale zenuwstelsel

Natriumoxybaat heeft een kalmerende en hypnotische werking. De pijnstillende eigenschappen zijn zwak. Het effect is sterk afhankelijk van de gebruikte dosis, maar de gevoeligheid voor het medicijn is individueel. Inslapen verloopt soepel, zonder opwinding. Bij snelle intraveneuze toediening zijn myoclonieën en motorische rusteloosheid mogelijk. Over het algemeen heeft het een anticonvulsieve werking.

Elektro-encefalografische afbeelding

Het EEG tijdens natriumoxybaatanesthesie is grotendeels paradoxaal en benadrukt de ambiguïteit van het effect ervan op de interactie tussen de hersenschors en de reticulaire formatie. Veranderingen in het EEG zijn fasisch. De beginfasen worden gekenmerkt door epileptoïde excitatie. Naarmate de anesthesie dieper wordt, wordt het paroxysmale beeld vervangen door CZS-depressie met een vertraging van het ritme en een afname van de amplitude. Er wordt een dissociatie waargenomen tussen het elektrofysiologische beeld en de klinische toestand: een diepe CZS-depressie volgens het EEG-beeld (sigmagolven met perioden van onderdrukking) gaat klinisch gepaard met oppervlakkige anesthesie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Effect op het cardiovasculaire systeem

Natriumoxybaat veroorzaakt enige vertraging van de hartslag, vooral tijdens diepe anesthesie. Het effect op de bloeddruk is minder uitgesproken. Deze veranderingen worden tijdens de operatie gestabiliseerd door onvoldoende onderdrukking van het centrale zenuwstelsel.

Natriumoxybaat heeft over het algemeen een gering effect op het cardiovasculaire systeem en volgens veel onderzoekers zelfs een stabiliserend effect. Met name de drempelwaarde voor hartfibrilleren neemt toe. Dit bepaalt het gebruik van natriumoxybaat bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties en bij beginnende hemodynamische stoornissen, waaronder hypovolemie en hemorragische shock.

Effect op het ademhalingsstelsel

Het effect van natriumoxybaat op de ademhaling is ook minder sterk dan dat van andere slaapmiddelen. In therapeutische doses wordt het ademhalingscentrum niet onderdrukt, de ademhaling vertraagt, maar wordt dieper. Dit maakt zelfs kortdurende ingrepen mogelijk, terwijl de onafhankelijke ademhaling van de patiënt behouden blijft. In relatief hoge doses veroorzaakt het echter een aanzienlijke ontspanning van de faryngeale spieren en een obstructie van de bovenste luchtwegen.

Effecten op het maag-darmkanaal en de nieren

Natriumoxybaat verhoogt de mesenteriale bloeddoorstroming (bijna twee keer zo hoog) en stabiliseert tevens de nierdoorstroming, verhoogt de glomerulaire filtratie en diurese. Bovendien optimaliseert natriumoxybaat het levermetabolisme via de aerobe route. Bij systematisch gebruik verlaagt het het cholesterolgehalte en verhoogt het de bloedsuikerspiegel. Het heeft geen invloed op het eiwitmetabolisme of de bloedstolling.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Effect op endocriene respons

Natriumoxybaat veroorzaakt een tijdelijke onderdrukking van de dopamine-opname in hersencellen, een significante stijging van de somatotrope hormoon- en prolactinespiegels. Tegelijkertijd wordt de eiwitsynthese geactiveerd (anabool effect). De GCS-spiegel verandert niet significant; er treedt enige hyperinsulinemie op. Doorgaans stijgt de ACTH-spiegel (voordeel ten opzichte van etomidaat bij patiënten met een verminderde bijnierschorsfunctie). Aangenomen wordt dat de neiging van natriumoxybaat tot hypokaliëmie en hypernatriëmie verband houdt met het effect ervan op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Natriumoxybaat stimuleert de hypofysefunctie aanzienlijk. Dit is kennelijk bepalend voor de classificatie ervan als psycho-energetisch middel en seksueel stimulerend middel (afrodisiacum).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Effect op neuromusculaire transmissie

Natriumoxybaat zorgt voor ontspanning van de skeletspieren. De werking is centraal in plaats van perifeer.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tolerantie en afhankelijkheid

Bij het gebruik van natriumoxybaat treedt geen lichamelijke afhankelijkheid op, maar psychische afhankelijkheid is wel mogelijk.

Farmacokinetiek

De belangrijkste toedieningsweg van natriumoxybaat is intraveneus. Intramusculaire toediening is ook toegestaan. Bij kinderen wordt het geneesmiddel oraal of rectaal toegediend.

Slaap treedt 4-7 minuten na aanvang van de intraveneuze toediening op. De maximale concentratie in het bloed wordt na 15 minuten bereikt. Bij orale inname begint het effect na 10-20 minuten, de piekconcentratie wordt bereikt na 20-60 minuten, de werkingsduur is 1-3 uur, resteffecten zijn mogelijk gedurende 2-4 uur. De klaring is 14 ml/kg/min. Natriumoxybaat wordt bijna volledig gemetaboliseerd tot koolstofdioxide en water (ongeveer 90% van het geneesmiddel) en geëlimineerd door de longen. Splitsing vindt plaats in de Krebs-cyclus in de weefsels van de hersenen, het hart en de nieren. Ongeveer 3-5% van het onveranderde geneesmiddel wordt uitgescheiden door de nieren.

Contra-indicaties

Natriumoxybaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met niet-gecorrigeerde hypokaliëmie, ernstige pregabaline, myasthenie, epilepsie, thyrotoxicose, feochromocytoom of overgevoeligheid voor natriumoxybaat.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Vanwege zijn "natuurlijkheid" voor het lichaam heeft natriumoxybaat een hoge therapeutische index. In de aanbevolen dosering wordt het doorgaans goed verdragen en heeft het geen toxische effecten. Bijwerkingen treden het meest op bij snelle toediening en het gebruik van grote doses van het geneesmiddel. Overmatige doses (meer dan 5 g) veroorzaken coma. Toxische effecten kunnen toenemen in combinatie met andere psychotrope geneesmiddelen, waaronder alcohol. Er zijn geen specifieke antidota. Het gebruik van analeptica is ineffectief en daarom ongewenst.

Pijn bij het inbrengen

Bij toediening van natriumoxybaat vindt er vrijwel geen reactie van de veneuze wand plaats.

Pogingen om de inductie te versnellen door de toedieningssnelheid van natriumoxybaat te verhogen, kunnen leiden tot agitatie, myoclonieën en toevallen. Dit kan worden voorkomen door een benzodiazepine voor te schrijven en kleine doses barbituraten of ketamine toe te voegen.

Hemodynamische verschuivingen

Natriumoxybaat beïnvloedt alleen in hoge inductiedoses (meer dan 300 mg/kg) de hemodynamiek, wat zich uit in een neiging tot arteriële hypotensie en bradycardie.

Allergische reacties

Natriumoxybaat maakt geen histamine vrij en veroorzaakt doorgaans geen allergische reacties.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Postoperatief misselijkheids- en braaksyndroom

Misselijkheid en braken komen vaker voor na orale inname van natriumoxybaat.

Ontwakingsreacties

Naast de trage slaapontwikkeling, traagheid en slechte controle, zijn de nadelen van anesthesie met natriumoxybaat ook een langzaam ontwaken en de kans op agitatie en braken. Na het ontwaken ervaren patiënten een gevoel van volledige slaap, een golf van kracht en emotioneel comfort. In de postoperatieve periode kan het medicijn duizeligheid veroorzaken.

Andere effecten

Natriumoxybaat bevordert actief de verplaatsing van kalium vanuit het plasma naar de cel. Dit gaat gepaard met hypokaliëmie en kan correctie vereisen. Toevoeging van het geneesmiddel aan het polariserende mengsel is echter zeer nuttig wanneer het nodig is om de intracellulaire kaliumconcentratie te verhogen. De bovengenoemde werking van natriumoxybaat, samen met een afname van de snelheid waarmee azotemie toeneemt, heeft een positief effect bij de behandeling van nierfalen.

Interactie

Natriumoxybaat wordt goed gecombineerd met inhalatie-anesthetica, neuroleptanalgetische middelen (NLA), ketamine en lokale anesthetica. GHB en narcotische analgetica, anesthetica en neuroleptica hebben een wederzijds versterkend effect. Combinatie met fentanyl versterkt de hemodynamische depressie in vergelijking met eenmalig gebruik.