Primaire hyperparathyreoïdie

Primaire hyperparathyreoïdie kan op elke leeftijd voorkomen, maar kinderen worden er zelden ziek van. Erfelijke vormen van de ziekte manifesteren zich meestal tijdens de kindertijd, adolescentie en jongvolwassenheid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Het concept van de prevalentie van de ziekte veranderde drastisch begin jaren zeventig, toen automatische biochemische bloedanalysatoren werden geïntroduceerd in de huisartsenpraktijk in de Verenigde Staten en vervolgens in West-Europa, en de totale calciumspiegel in het bloed werd opgenomen in de verplichte onderdelen van de reguliere laboratoriumtests van alle poliklinische en gehospitaliseerde patiënten door het gezondheidszorgsysteem van deze landen. Deze innovatieve laboratorium- en diagnostische aanpak leidde tot de onverwachte detectie van een enorm aantal schijnbaar "asymptomatische" patiënten met primaire hyperparathyreoïdie, die op de gebruikelijke klinische manier nauwelijks zouden zijn gediagnosticeerd. De incidentie nam in de loop van enkele jaren met een factor vijf toe en het concept van de ziekte, dat traditioneel gepaard ging met ernstige destructieve veranderingen in botten, nierstenen, mentale en gastro-intestinale complicaties, veranderde drastisch. Het werd duidelijk dat de ziekte een lange periode van latent symptoomloos beloop kent, en de structuur van de pathologie wordt gedomineerd door uitgewist subklinische vormen.

Elk jaar worden in de ontwikkelde landen wereldwijd tienduizenden (in de VS zijn dat er 100.000) nieuwe patiënten met hyperparathyreoïdie geïdentificeerd, van wie de meesten een chirurgische behandeling ondergaan.

Een dergelijk hoog incidentiecijfer werd verklaard door het effect van het "vangen" van eerder opgehoopte gevallen van de ziekte met lage symptomen in de bevolking. In de jaren negentig begonnen de incidentiecijfers te dalen, maar in landen waar het bloedcalciumscreeningsysteem later werd ingevoerd, herhaalde zich de situatie met een epidemisch stijgende incidentie (bijvoorbeeld in Peking, China). Het huidige incidentiecijfer, geschat op basis van een grootschalige epidemiologische studie in Rochester (Minnesota, VS), laat een daling zien van de incidentie van 75 naar 21 gevallen per 100.000 inwoners, wat verklaard wordt door het "uitspoelen" van eerder opgehoopte gevallen van de ziekte.

Uit een recent gedetailleerd onderzoek naar de incidentie van primaire hyperparathyreoïdie bij vrouwen van 55 tot 75 jaar in Europa bleek echter dat de incidentie nog steeds hoog is, namelijk 21 per 1000, wat neerkomt op 3 gevallen per 1000 in de algemene bevolking.

Niet minder interessant zijn de gegevens uit autopsieonderzoeken van bijschildklieren bij mensen die aan verschillende oorzaken zijn overleden. De frequentie van morfologische veranderingen die overeenkomen met verschillende vormen van hyperparathyreoïdie bedraagt 5-10% van alle autopsieën.

Er worden verschillende factoren besproken die van invloed kunnen zijn op de veranderende incidentie van primaire hyperparathyreoïdie. Een daarvan is de onverwacht hoge incidentie van vitamine D-tekort bij mensen, met name ouderen (zelfs in Zuid-Europese landen), wat hypercalciëmie vermindert (het aantal zogenaamde normocalciëmische gevallen van primaire hyperparathyreoïdie verhoogt), maar leidt tot ernstigere klinische manifestaties van de ziekte.

Andere oorzaken zijn onder meer de mogelijke invloed van ioniserende straling. Deze kan na een latente periode van 30 tot 40 jaar een toename van de morbiditeit veroorzaken (bijvoorbeeld door door de mens veroorzaakte ongelukken, zoals de ramp in Tsjernobyl, kernwapenproeven en therapeutische straling in de kindertijd).

Maatschappelijke factoren zijn onder meer een onderontwikkeld systeem van laboratoriumscreening op hypercalciëmie in landen met inefficiënte economieën en achtergebleven zorgsystemen, en een daling van de zorgkosten in ontwikkelde landen. Zo wordt in West-Europa geleidelijk afgestapt van volledige biochemische screening van calcium in het bloed, en wordt er nu onderzoek gedaan bij het vermoeden van stofwisselingsstoornissen. Aan de andere kant wordt er steeds meer aandacht besteed aan screening op osteoporose bij ouderen, wat onvermijdelijk leidt tot de identificatie van een groot aantal nieuwe patiënten in deze veelvoorkomende risicogroep.

Een interessante bevestiging dat het werkelijke incidentiepercentage in de loop van de tijd nauwelijks verandert, is het recente werk van Zuid-Koreaanse wetenschappers die bij 0,4% van 6.469 patiënten die met behulp van echografie en naaldbiopsie werden onderzocht, bijschildklieradenoom identificeerden als een toevallige bevinding (parathyroïdincidentaloom) vanwege de aanwezigheid van schildkliernoduli.

Oekraïne, waar het detectiepercentage van primaire hyperparathyreoïdie nog steeds niet boven de 150-200 gevallen per jaar per 46 miljoen inwoners ligt, ziet zich geconfronteerd met de noodzaak om de houding ten opzichte van het probleem radicaal te veranderen, grootschalige screening van gevallen van hypercalciëmie in te voeren en het kennisniveau van artsen in alle takken van de geneeskunde over primaire hyperparathyreoïdie te vergroten.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Oorzaken primaire hyperparathyreoïdie

De bron van verhoogde synthese en secretie van parathyroïdhormoon bij primaire hyperparathyreoïdie is een of meer pathologisch veranderde bijschildklieren. In 80% van de gevallen is een dergelijke pathologie een enkele sporadisch voorkomende goedaardige tumor - adenoom van de bijschildklier. Hyperplasie van de bijschildklieren, die meestal alle klieren aantast (echter niet altijd tegelijkertijd), komt voor in 15-20% van de gevallen. In 3-10% van de gevallen (volgens gegevens uit verschillende klinische reeksen) kan de oorzaak van primaire hyperparathyreoïdie meerdere adenomen zijn (in 99% - dubbel), die samen met hyperplasie van de bijschildklieren een groep vormen van de zogenaamde multiglandulaire vorm van de ziekte. Veel auteurs trekken momenteel zo'n hoge frequentie of zelfs de waarschijnlijkheid van het voorkomen van meerdere adenomen van de bijschildklieren in twijfel, met het argument dat het praktisch onmogelijk is om adenoom betrouwbaar te onderscheiden van hyperplasie.

Zelfs het gebruik van genetische markers, het principe van monoklonaliteit van adenomen, een complex van differentiële macroscopische en histologische criteria, maakt het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen adenoom en hyperplasie als er niet gelijktijdig een deel van de normale, onveranderde bijschildklier in het preparaat aanwezig is. In de meeste gevallen zijn multiglandulaire bijschildklierlaesies erfelijke familiepathologieën die passen bij een van de bekende genetische syndromen of geen duidelijke syndromale basis hebben.

In zeldzame gevallen (<1% of 2-5% bij klinisch gediagnosticeerde gevallen, wat vooral het geval is in landen waar geen screening op hypercalciëmie beschikbaar is) wordt hyperparathyreoïdie veroorzaakt door bijschildklierkanker.

De pathomorfologische classificatie van tumoren en tumorachtige formaties van de bijschildklieren is gebaseerd op de Internationale Histologische Classificatie van Endocriene Tumoren, aanbevolen door de Wereldgezondheidsorganisatie, en identificeert de volgende pathologische varianten van deze klieren:

1. Adenoom:
   • hoofdceladenoom (hoofdceladenoom);
   • oncocytoom;
   • adenoom met gevacuoliseerde cellen;
   • lipoadenoom.
2. Atypisch adenoom.
3. Carcinoom (kanker) van de bijschildklier.
4. Tumorachtige laesies:
   • primaire hoofdcelhyperplasie;
   • primaire hyperplasie van gevacuoliseerde cellen;
   • hyperplasie geassocieerd met tertiaire hyperparathyreoïdie.
5. Cysten.
6. Bijschildklierziekte.
7. Secundaire tumoren.
8. Tumoren die niet geclassificeerd kunnen worden.

Typische varianten van het pathomorfologische beeld van laesies van de bijschildklieren bij primaire hyperparathyreoïdie worden weergegeven in de figuren 6.1-6.6 met een korte beschrijving van de histologische structuur.

Een zeldzame oorzaak van primaire hyperparathyreoïdie is een bijschildkliercyste. In de regel komt deze pathologie, klinisch en laboratorium, overeen met asymptomatische of milde hyperparathyreoïdie; echografie toont een echoloze formatie grenzend aan de schildklier. Bij het uitvoeren van een differentiële diagnostische punctiebiopsie moet de arts worden gewaarschuwd door absoluut transparante (kristalwater - helder water) aspiratievloeistof, wat niet gebeurt bij een punctie van de schildklierklieren, waar de cystevloeistof een geelbruin, bloederig of colloïdaal karakter heeft. Analyse van het aspiraat op het gehalte aan bijschildklierhormoon kan helpen bij het stellen van de diagnose; in geval van bijschildkliercysten zal dit zelfs sterk verhoogd zijn in vergelijking met het bloed van de patiënt.

Overmatige secretie van parathyroïdhormoon door de bijschildklieren, die onvoldoende extracellulair calcium levert en ten grondslag ligt aan primaire hyperparathyreoïdie, wordt veroorzaakt door een afname van de gevoeligheid van de bijschildkliercellen voor het normale calciumgehalte in het bloed, of door een absolute toename van de massa en het aantal secreterende cellen. Het tweede mechanisme is kenmerkender voor hyperplasie van de bijschildklieren; het eerste is veel universeler en verklaart de hyperproductie van parathyroïdhormoon door zowel adenomen als sommige gevallen van klierhyperplasie. Deze ontdekking werd iets meer dan tien jaar geleden gedaan, toen Kifor et al. in 1996 aantoonden dat het specifieke G-proteïne van het celmembraan van de bijschildklier, geassocieerd met de calciumgevoelige receptor, 2 keer minder tot expressie komt in adenoomcellen dan in de normale bijschildklier. Dit leidt op zijn beurt tot een veel hogere concentratie extracellulair Ca++, noodzakelijk voor de remming van de productie van parathyroïdhormoon. De oorzaken van deze afwijking zijn voornamelijk genetisch.

Ondanks de duidelijke successen van de medische genetica blijft de etiologie van de meeste gevallen van primaire hyperparathyreoïdie echter onbekend. Er zijn verschillende groepen genetische aandoeningen ontdekt die leiden tot primaire hyperparathyreoïdie of nauw verband houden met de ontwikkeling ervan.

De meest bestudeerde genetische grondslagen zijn die van erfelijke syndromale varianten van primaire hyperparathyreoïdie: multipele endocriene neoplasie syndromen - MEN 1 of MEN 2a, hyperparathyreoïdie-kaaktumorsyndroom (HPT-JT).

Familiaire geïsoleerde hyperparathyreoïdie (FIHPT) en een speciale vorm van geïsoleerde familiaire hyperparathyreoïdie, autosomaal dominante milde hyperparathyreoïdie of familiaire hypercalciëmie met hypercalciurie (ADMH), hebben een genetische basis.

Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH) en neonatale ernstige hyperparathyreoïdie (NSHPT) zijn eveneens erfelijke syndromen die gepaard gaan met een mutatie in het gen dat codeert voor de calciumreceptor (CASR) op chromosoom 3. Homozygote patiënten ontwikkelen ernstige neonatale hyperparathyreoïdie, wat leidt tot overlijden door hypercalciëmie in de eerste levensweken, tenzij een spoedeisende totale parathyreoïdectomie wordt uitgevoerd. Heterozygote patiënten ontwikkelen familiaire goedaardige hypocalciurische hypercalciëmie, die moet worden onderscheiden van primaire hyperparathyreoïdie. Deze aandoening is meestal niet levensbedreigend en heeft weinig invloed op het welzijn van de patiënt. Een operatie is niet geïndiceerd voor deze variant van de erfelijke ziekte.

Het MEN 1-syndroom, ook wel het Wermer-syndroom genoemd, is een genetisch gemedieerde erfelijke tumorlaesie van verschillende endocriene organen (voornamelijk de bijschildklieren, de hypofyse en de endocriene pancreascellen). De oorzaak is een inactiverende mutatie van het MEN 1-gen. Dit gen is gelokaliseerd op chromosoom IIQL3, bevat 10 exonen en codeert voor het menine-eiwit, een tumorsuppressor van neuro-ectodermale oorsprong. Tegelijkertijd is een belangrijke rol van een vergelijkbare mutatie in somatische cellen aangetoond bij het optreden van sporadische (niet-erfelijke) gevallen van endocriene neoplasie (21% van de bijschildklieradenomen, 33% van de gastrinomen, 17% van de insulinomen, 36% van de bronchiale carcinoïden), wat kan wijzen op een vrij hoge universaliteit van dit genetische mechanisme.

Het MEN 2a-syndroom, ook wel Sipple-syndroom genoemd, betreft de schildklier (medullair C-celcarcinoom), het bijniermerg (feochromocytoom) en de bijschildklieren (meestal hyperplasie of adenoom van 1-2 klieren). Het syndroom wordt veroorzaakt door een activerende kiemlijnmutatie van het Ret-proto-oncogen op chromosoom 10.

Kiemlijnmutatie van het HRPT2-gen, gelokaliseerd op chromosoomarm lq, is verantwoordelijk voor het HPT-JT-syndroom, terwijl familiaire geïsoleerde hyperparathyreoïdie (FIHPT) een genetisch heterogene ziekte is.

Bij een aantal bijschildklieradenomen is de oorzaak van hun ontwikkeling een overmatige synthese van de celdelingsregulerende cycline D1. De pathologie is gebaseerd op klonale chromosomale inversie, waarbij de 6'-regulerende regio van het parathyroïdhormoongen (normaal gesproken gelegen op chromosomale positie lip 15) wordt verplaatst naar de plaats van de coderende regio van het parathyroïdadenoom 1-oncogen (PRADl/cycline D1), gelegen op positie llql3. Deze herschikking veroorzaakt overexpressie van het gen en cycline D1, verantwoordelijk voor verstoring van de celcyclus en de ontwikkeling van bijschildklieradenomen, evenals enkele andere tumoren. Overmatige expressie van het PRAD1-oncogen wordt gedetecteerd bij 18-39% van de bijschildklieradenomen.

Bij meer dan een kwart van alle bijschildklieradenomen wordt de karakteristieke oorzaak gezocht in het verlies van enkele tumorsuppressorgenen geassocieerd met verlies van heterozygositeit op de chromosoomarmen lp, 6q, lip, llq en 15q. De betrokkenheid van het bekende tumorsuppressorgen p53 is echter slechts bij enkele bijschildkliercarcinomen opgemerkt.

Een kenmerkend, maar niet 100% genetisch kenmerk voor bijschildklierkanker is de deletie of inactivatie van het retinoblastoomgen (RB-gen), dat nu erkend wordt als een belangrijk differentieel en prognostisch diagnostisch criterium. Ook wordt een hoog risico op het ontwikkelen van bijschildklierkanker – 15% – waargenomen bij het syndroom "hyperparathyreoïdie-mandibulaire tumor" (HPT-JT).

De hypothese dat de belangrijkste oorzaak van bijschildklieradenomen een mutatie in het calciumreceptorgen (CASR-gen) is, blijft controversieel, aangezien dit bij minder dan 10% van de tumoren wordt bevestigd. Tegelijkertijd zijn mutaties die voornamelijk de staart, het cytoplasmatische deel van dit receptoreiwit, aantasten verantwoordelijk voor ADMH-, FHH- en NSHPT-syndromen. De laatste is het ernstigst en kan dodelijk zijn voor pasgeborenen.

Polymorfisme of mutaties van het vitamine D-receptorgen (VDR-gen) lijken van groot belang te zijn bij de etiologie van primaire hyperparathyreoïdie. Afwijkingen in de vitamine D-receptorconcentraties zijn gevonden in adenomen in vergelijking met normaal bijschildklierweefsel. Bij 60% van de postmenopauzale vrouwen met primaire hyperparathyreoïdie is de genexpressie verzwakt in vergelijking met controlegroepen.

Geen van de genetische markers voor hyperparathyreoïdie kan helpen bij het onderscheiden van adenoom en hyperplasie van de bijschildklier, omdat vergelijkbare genetische veranderingen worden gevonden bij zowel de eerste als de tweede variant van de ziekte.

Bovendien werd er geen duidelijke correlatie gevonden tussen adenoommassa en de ernst van hyperparathyreoïdie.

Ioniserende straling speelt een zekere rol in de etiologie van primaire hyperparathyreoïdie. Dit werd voor het eerst opgemerkt in een onderzoek naar door straling geïnduceerd schildklierkanker bij personen die in hun kindertijd therapeutische bestraling kregen. De latente periode is langer dan bij schildklierkanker en bedraagt 20-45 jaar. Ten minste 15-20% van de patiënten met primaire hyperparathyreoïdie heeft een voorgeschiedenis van eerdere bestraling. Een analyse van een groot aantal van dergelijke patiënten (2555 personen) met een lange follow-upperiode (36 jaar) maakte het mogelijk om een dosisafhankelijke relatie met bestraling vast te stellen, met een significante toename van het relatieve risico op de ziekte (vanaf 0,11 cGy) en geen effect van geslacht of leeftijd ten tijde van de ziekte.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomen primaire hyperparathyreoïdie

Gedurende het eerste decennium van bewuste studie van klinische gevallen van primaire hyperparathyreoïdie werd bij bijna alle patiënten fibrocystische osteïtis waargenomen, wat werd beschouwd als de belangrijkste en misschien wel de enige specifieke manifestatie van de ziekte. Zoals reeds aangegeven in het historische essay over primaire hyperparathyreoïdie, geloofden onderzoekers aan het begin van de 20e eeuw dat botvernietiging primair was en pas daarna leidde tot secundaire compensatoire hyperplasie van de bijschildklieren. Pas in 1934 merkte F. Albright op dat 80% van de patiënten met fibrocystische osteïtis nierschade heeft in de vorm van urolithiasis of nefrocalcinose. Met de hulp van deze gezaghebbende wetenschapper werd urolithiasis in de daaropvolgende 20-30 jaar het bepalende symptoom van primaire hyperparathyreoïdie. Later, in 1946, werd het verband tussen primaire hyperparathyreoïdie en maag- en twaalfvingerige darmzweren blootgelegd. Er werd ook een frequente combinatie vastgesteld van de ziekte met jicht (als gevolg van een verhoogde concentratie urinezuur in het bloed) en pseudojicht (als gevolg van de afzetting van calciumfosfaatkristallen).

In 1957 was WS Goer de eerste die de bekende klinische symptomen van primaire hyperparathyreoïdie samenvatte en een beknopte mnemonische beschrijving van de manifestaties van de ziekte voorstelde in de vorm van de triade "stenen, botten en buikkreunen", later aangevuld met een ander onderdeel - psychische stoornissen, die in het origineel een rijmende klank kregen: "stenen, botten, buikkreunen en psychische gekreun".

Symptomen van primaire hyperparathyreoïdie passen tegenwoordig zelden in een dergelijk schema. Vage klinische vormen overheersen, hoewel urolithiasis bij ongeveer 30-50% van de patiënten blijft voorkomen. Galstenen komen vrij vaak voor als bijkomende aandoening (ongeveer 5-10% van de gevallen). Zo werd in 1981, volgens Amerikaanse auteurs, bij 51% van de 197 onderzochte patiënten met primaire hyperparathyreoïdie urolithiasis vastgesteld en bij 24% radiologische tekenen van botschade. Eind jaren 90 van de vorige eeuw had slechts 20% nefrolithiasis, waardoor botaantasting zeer zeldzaam werd.

Zelfs in landen waar de screening op hypercalciëmie en primaire hyperparathyreoïdie beperkt is (waaronder Oekraïne), vertonen patiënten steeds minder uitgesproken symptomen met ernstige skeletale botschade, urolithiasis, gastro-intestinale manifestaties, neuromusculaire en psychische stoornissen.

Een sterke toename van de frequentie van detectie van de ziekte, met de opkomst van wijdverbreid gebruik van biochemische bloedtesten op automatische analyseapparaten in ontwikkelde landen, leidde tot het "uitwassen" van klinisch geëxpliciteerde gevallen van primaire hyperparathyreoïdie. Dit leidde op zijn beurt tot een verschuiving in de kliniek van nieuwe patiënten naar een enorme overheersing van asymptomatische of laagsymptoomvormen (van 10-20% vóór de introductie van hypercalciëmiescreening tot 80-95% van dergelijke patiënten in de afgelopen twee decennia). In dit opzicht is de belangstelling voor de beschrijving van het klinische beeld van de ziekte in de moderne literatuur aanzienlijk afgenomen. Grootschalige monografieën gewijd aan primaire hyperparathyreoïdie gaan slechts kort in op de kwestie van klinische symptomen. De nadruk ligt daarbij op de noodzaak van niet-selectief (indien de ziekte wordt vermoed), maar van continu onderzoek van de populatie door periodiek het calciumgehalte in het bloed te bepalen.

Tegelijkertijd kan worden aangenomen dat, gezien de beperkte financiering van medische projecten in ontwikkelingslanden, klinisch georiënteerde benaderingen voor de diagnose van primaire hyperparathyreoïdie nog lange tijd relevant zullen blijven. Kennis van mogelijke manifestaties van de ziekte zal daarom ongetwijfeld van nut zijn, zowel vanuit het oogpunt van diagnostiek en differentiële diagnostiek als vanuit het oogpunt van het voorspellen van de ontwikkeling van bepaalde pathologische aandoeningen die gepaard gaan met primaire hyperparathyreoïdie.

Alleen veranderingen in het skelet hebben een direct verband met de pathologische werking van een teveel aan parathyroïdhormoon: systemische osteoporose en subperiostale resorptie van lange botten, die gepaard gaan met een afname van de skeletsterkte, een verhoogde kans op fracturen en botpijn. De werking van parathyroïdhormoon op de niertubuli kan leiden tot een afname van de nierfunctie, zelfs bij afwezigheid van urolithiasis. De mogelijkheid van een directe werking van parathyroïdhormoon op de hartspier, met hypertensie, linkerventrikelhypertrofie en hartfalen, wordt ook besproken. Beide laatstgenoemde syndromen (nier- en hartsyndroom) worden momenteel nauwlettend bestudeerd in het kader van de reversibiliteit van deze veranderingen na genezing van hyperparathyreoïdie, maar er zijn nog geen gecontroleerde gerandomiseerde studies uitgevoerd.

De overige symptomen zijn overwegend indirect (via hypercalciëmie) van oorsprong. Deze omvatten de vorming van calciumafzettingen (verkalking van parenchymateuze organen, bloedvaten, hoornvlies, weke delen) en stenen in de nieren, galwegen en pancreas, het effect van verhoogde concentraties extracellulair calcium op de neuromusculaire geleiding, spiercontractiliteit, secretie van spijsverteringsklieren en vele andere fysiologische processen (zie de paragrafen "Fysiologie van het calciummetabolisme", "Etiologie en pathogenese van primaire hyperparathyreoïdie").

Symptomen en klachten die kunnen optreden bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie

Urine

• Polyurie, lage rugpijn, nierkoliek, hematurie

Musculoskeletaal

• Pijn in de botten, vooral in de lange buisvormige botten, pijn in de gewrichten, zwellingen in de gewrichten, neiging tot fracturen, pathologische fracturen van de botten (spaakbeen, femurhals, sleutelbeen, opperarmbeen, enz.)

Spijsvertering

• Anorexia, misselijkheid (in ernstige gevallen braken), dyspepsie, constipatie, buikpijn

Psychoneurologisch

• Depressie, zwakte, vermoeidheid, apathie, lethargie, verwardheid van verschillende ernstgraden, psychose

Cardiovasculair

• Arteriële hypertensie, bradycardie, aritmie

Veel patiënten presenteren nu mogelijk geen specifieke klachten, zelfs niet wanneer ze ernaar gevraagd worden. Sommige patiënten beoordelen hun toestand pas achteraf, na een succesvolle chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie, en merken op dat ze een "nieuwe, betere levenskwaliteit" hebben bereikt die uit vele componenten bestaat: meer vitale activiteit, betere fysieke prestaties, een positieve levenshouding, een verbeterd geheugen, het verdwijnen van gewrichtsstijfheid en spierzwakte, enz. Indicatief zijn de werken gebaseerd op de principes van evidence-based medicine, die subtiele instrumenten gebruikten om de psychologische en emotionele toestand van patiënten te beoordelen (de meest gebruikte vragenlijst voor psychosociaal welzijn - SF-36 en een gedetailleerde schaal voor het beoordelen van psychosomatische symptomen - SCL-90R).

Ze toonden overtuigend aan dat na chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie significante positieve veranderingen in de kwaliteit van leven, een afname van pijn, een toename van vitaliteit en andere positieve veranderingen optreden gedurende een bepaalde periode (van 6 maanden tot 2 jaar), die de patiënt zelden zelf kan beschrijven. In de controlegroepen van de geobserveerde patiënten traden dergelijke veranderingen niet op.

Studies die de dynamiek van de toestand van onbehandelde patiënten onderzochten, constateerden een geleidelijke progressie van de klachten of het optreden ervan gedurende 10 jaar observatie. Eén studie registreerde duidelijke indicaties voor chirurgische behandeling bij 26% van de patiënten en overlijden door diverse oorzaken bij 24%. Een andere prospectieve langetermijnstudie naar het beloop van milde vormen van hyperparathyreoïdie vond ziekteprogressie bij 24%, het ontstaan van nieuwe stenen in de urinewegen, hypercalciëmische crises en de noodzaak van een spoedparathyreoïdectomie. Een groot aantal studies toont een gestage progressie van de afname van de botmineraaldichtheid aan met toenemende ziekteduur, ongeacht de initiële conditie, het geslacht en de leeftijd.

De accumulatie van dergelijke gegevens heeft geleid tot het inzicht in de noodzaak om consensus te ontwikkelen over de indicaties voor chirurgische behandeling van asymptomatische klinische vormen van primaire hyperparathyreoïdie. Dergelijke consensussen, onder auspiciën van de Amerikaanse National Institutes of Health (NIH), zijn sinds 1991 drie keer aangenomen en gewijzigd (de laatste herziening was in 2009). De essentie van deze aanbevelingen komt neer op pogingen om de indicaties voor chirurgie bij latente vormen van de ziekte te objectiveren, op basis van criteria zoals de ernst van hypercalciëmie, de ernst van osteoporose, nierfunctiestoornissen, de aanwezigheid van urolithiasis, de leeftijd van de patiënten (jonger of ouder dan 50 jaar) en hun toewijding aan zorgvuldig medisch toezicht. Dit zal worden besproken in het hoofdstuk over chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie. Bovendien toont een grondige studie van de psychoneurologische toestand van patiënten de aanwezigheid van dergelijke "lichte" symptomen bij bijna alle patiënten aan, wat het concept van een asymptomatische variant van de ziekte niet geheel valide maakt.

Nierverschijnselen van de ziekte behoren nog steeds tot de meest terugkerende klinische symptomen, hoewel hun ernst en frequentie afnemen. Het blijft onverklaard waarom nierstenen zich niet vormen bij sommige patiënten met een lange voorgeschiedenis van hyperparathyreoïdie, evenals het ontbreken van een correlatie tussen de ernst van hyperparathyreoïdie, de ernst van hypercalciurie en de aanwezigheid van urolithiasis. De vorming van nierstenen wordt vergemakkelijkt door tubulaire acidose, die optreedt als gevolg van verhoogde uitscheiding van bicarbonaat onder invloed van bijschildklierhormoon. Naast anatomische veranderingen in de nieren (steenvorming, nefrocalcinose, secundair gekrompen nier als gevolg van chronische pyelonefritis tegen de achtergrond van langdurige urolithiasis), wordt primaire hyperparathyreoïdie ook gekenmerkt door functionele veranderingen die zich ontwikkelen naarmate de hyperparathyreoïdie vordert, resulterend in chronisch nierfalen en voornamelijk geassocieerd met schade aan de proximale niertubuli. Typische verschijnselen van functionele nierstoornissen zijn proximale tubulaire acidose type 2, amino- en glucosurie en polyurie.

De werking van parathyroïdhormoon op botten, voorheen beschouwd als de enige manifestatie van primaire hyperparathyreoïdie, kan destructieve gevolgen hebben bij patiënten met zeer ernstige en langdurige primaire hyperparathyreoïdie, hoewel het steeds zeldzamer wordt in de vorm van de klassieke vorm van fibrocystische osteïtis. Volgens buitenlandse auteurs, terwijl de frequentie van dit syndroom in de jaren 30 van de 19e eeuw meer dan 80% bedroeg, daalde deze in de jaren 50 tot 50%, in de jaren 70 tot 9%, en in het tijdperk van calciumscreening tot bijna nul. Het is nu uiterst zeldzaam om een gedetailleerde röntgenfoto van botlaesies te zien - subperiostale resorptie, cystevorming, hypertrofie van het periost, pathologische fracturen, diffuse demineralisatie ("transparante" botten), ongelijkmatige resorptie en reorganisatie van botsubstantie in de botten van de schedel, gemanifesteerd door het radiografische symptoom "zout en peper").

De werking van bijschildklierhormoon is tweeledig, zoals in de jaren 90 van de vorige eeuw werd vastgesteld, en hangt niet alleen af van de absolute hoeveelheid van het uitgescheiden hormoon, maar ook van de aard van de secretie – constant of pulserend. Het maximale osteoresorptieve effect wordt waargenomen in botten met een uitgesproken corticale structuur (lange buisvormige botten), terwijl botten met een trabeculaire structuur (wervels, crista iliaca) hun dichtheid kunnen behouden of zelfs verhogen. Dit effect heeft een zekere differentiële diagnostische waarde wanneer röntgenabsorptiedensitometrie bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie een afname van de botdichtheid in het radiusgebied registreert, minder in het femur en vaak afwezig in de wervels. In een typisch geval van postmenopauzale hypo-oestrogene osteoporose bij vrouwen ouder dan 50 jaar wordt een afname van de dichtheid voornamelijk in de wervels waargenomen.

Tegelijkertijd blijft het feit van een toename van de mineraaldichtheid, voornamelijk van sponsachtige botten (wervellichamen en proximale femur) en, in mindere mate, van de radius, na chirurgische behandeling van patiënten met primaire hyperparathyreoïdie, onvolledig verklaard. Dit feit werd bevestigd door onafhankelijke studies van verschillende jaren, die de vergelijkende dynamiek van de botdichtheid beoordeelden in groepen patiënten met matige hyperparathyreoïdie die een operatie ondergingen, een conservatieve behandeling (bisfosfonaten, calciummimetica) kregen of onder observatie stonden. Aangenomen wordt dat herstel van de normale (pulserende) secretie van parathyroïdhormoon een krachtigere stimulans is voor herstel van de dichtheid van sponsachtig bot dan een absolute afname van de hormoonconcentratie. Schade aan de compacte substantie van de tubulaire botten blijft vrijwel onomkeerbaar, zelfs nadat hyperparathyreoïdie is verdwenen.

Tijdens observatie en zelfs behandeling met calciummimetica (cinacalcet) was het niet mogelijk een significante toename van de botmineraaldichtheid te bereiken. Hoewel cinacalcet leidde tot een verlaging van de calciumspiegel in het bloed, had het vrijwel geen effect op de bijschildklierhormoonspiegel.

Langdurige primaire hyperparathyreoïdie heeft dus rampzalige gevolgen voor het skelet, ongeacht het type botstructuur. Naast het risico op pathologische fracturen van lange botten, worden ook afplatting van de wervellichamen, kyfoscoliose en een sterke afname van de lichaamslengte waargenomen.

Een zeldzaam maar zeer specifiek radiologisch symptoom is de vorming van "bruine" of "bruine" tumoren (in buitenlandse literatuur "bruine tumoren"), vaker in sponsachtige botten - kaken, sleutelbeenderen. Deze pseudotumorformaties met een granulomateuze structuur simuleren een botneoplastisch proces en vormen de oorzaak van tragische diagnostische en therapeutische fouten. Zo worden amputaties en mutilerende operaties aan de kaken uitgevoerd als gevolg van een foutieve diagnose van botsarcoom, terwijl vergelijkbare veranderingen bij hyperparathyreoïdie omkeerbaar zijn en alleen de oorzaak van de primaire hyperparathyreoïdie hoeven te worden weggenomen.

Het is belangrijk om de mogelijke combinatie van een dergelijke kaaktumor en primaire hyperparathyreoïdie te onthouden in het kader van het gelijknamige erfelijke syndroom (JT-PHPT-syndroom), waarbij er een grote kans is op een kwaadaardige tumor van de bijschildklier (tot 20%), die een correctie van de behandelingsmethode vereist.

Gewrichten vormen ook een zwakke schakel in het lichaam van patiënten met primaire hyperparathyreoïdie. De belasting ervan neemt toe door erosieve veranderingen in de epifysen en verstoringen in de botgeometrie. Een andere pathogene factor van artropathie is de afzetting van calciumzouten in de synoviale membranen, het kraakbeen en periarticulair, wat leidt tot chronisch trauma en ernstig pijnsyndroom.

Neuromusculaire veranderingen bij primaire hyperparathyreoïdie uiten zich in zwakte en vermoeidheid, met name in de proximale spieren van de onderste ledematen. Dit is een reversibel syndroom dat snel na de operatie verdwijnt en in ernstige gevallen wordt gekenmerkt door een typische klacht: moeite met opstaan uit een stoel zonder hulp.

Psychoneurologische stoornissen zijn soms erg moeilijk te beoordelen vanwege de persoonlijke of leeftijdsgebonden kenmerken van de patiënt. Over het algemeen komen ze overeen met symptomen van depressie, persoonlijkheidsveranderingen en geheugenverlies. Soms, met name bij significante hypercalciëmie, kunnen duidelijke psychotische toestanden of verwardheid, remming, lethargie en zelfs coma worden waargenomen. Communicatie met familieleden of naasten van de patiënt helpt bij het herkennen van persoonlijkheidsveranderingen. Sommige patiënten raken, door het uitblijven van tijdige diagnose van hyperparathyreoïdie, afhankelijk van antidepressiva, pijnstillers, neuroleptica en andere psychotrope middelen.

Gastro-intestinale symptomen kunnen klinische verschijnselen omvatten van een maag- of duodenumulcus, hyperacidum gastritis, galstenen, chronische en soms acute pancreatitis. Aandoeningen van het spijsverteringsstelsel kunnen zowel daadwerkelijke manifestaties zijn van hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie, als gevolgen van gelijktijdige hypergastrinemie in het kader van het MEN-1-syndroom of het Zollinger-Ellison-syndroom.

Het causale verband tussen hyperparathyreoïdie en pancreatitis, dat bij 10-25% van de patiënten wordt waargenomen, is niet geheel duidelijk. Mogelijke oorzaken zijn onder meer een te hoge zuurgraad van het maagsap en vorming van maagzuur in de afvoergangen. Niet alleen hypercalciëmie, maar ook normocalciëmie bij acute pancreatitis moet artsen waarschuwen, aangezien vrije vetzuren door overmatige lipolyse calcium binden, wat leidt tot een daling van de calciumconcentratie in het bloed.

Arteriële hypertensie komt veel vaker voor bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie dan bij de algemene bevolking, hoewel de exacte mechanismen van deze ziekte nog onvoldoende bekend zijn. Mogelijke oorzaken zijn onder andere de directe werking van parathyroïdhormoon op de hartspier, linkerventrikelhypertrofie, verkalking van de hartkleppen, de hartspier en de aorta (bij meer dan de helft van de patiënten). Parathyreoïdectomie zelf heeft niet altijd een significante invloed op het verdere beloop van hypertensie, hoewel linkerventrikelhypertrofie bij de meeste patiënten reversibel is.

Bradycardie, ongemak in de hartstreek en onderbrekingen in de hartfunctie, komen vaak voor bij primaire hyperparathyreoïdie en hangen samen met de ernst van hypercalciëmie.

Primaire hyperparathyreoïdie kan, naast geleidelijk optredende pathologische veranderingen in vele organen en weefsels, ook leiden tot acute, levensbedreigende aandoeningen, waarvan een hypercalciëmische crisis de belangrijkste is. De ernst van de klinische manifestaties correleert over het algemeen goed met de ernst van de hypercalciëmie, maar er zijn gevallen met een relatief mild beloop van de ziekte met een calciëmie van meer dan 4 mmol/l en gevallen met een uitgesproken klinisch beeld van ernstige hypercalciëmie met een calciumgehalte van 3,2-3,5 mmol/l. Dit hangt af van de snelheid waarmee de calciumconcentratie in het bloed stijgt en de aanwezigheid van bijkomende aandoeningen.

Ernstige hypercalciëmie (meestal meer dan 3,5 mmol/l) leidt tot anorexia, misselijkheid en braken, wat de toename van de calciumconcentratie verder verergert. Zwakte en lethargie, geassocieerd met de centrale en neuromusculaire effecten van abnormaal hoge calciumspiegels, leiden tot immobilisatie van de patiënt, wat osteoresorptieve processen versterkt. Geleidelijk verergeren pathologische hersenaandoeningen, treedt er bewustzijnsverwarring op en vervolgens coma (de calciumspiegel overschrijdt meestal 4,3-4,4 mmol/l). Indien de patiënt in deze toestand geen hulp krijgt, ontwikkelen zich oligurische nierinsufficiëntie, hartritmestoornissen en overlijden.

Over het algemeen verhoogt zelfs matige primaire hyperparathyreoïdie het risico op vroegtijdig overlijden aanzienlijk, met name door cardiovasculaire en circulatoire complicaties, gevolgen van botbreuken, maagzweren en, volgens sommige gegevens, frequentere oncologische aandoeningen. Recente bevolkingsstudies door Schotse wetenschappers met een enorme dataset (meer dan 3000 gevallen van de ziekte) toonden een verdubbeling van het risico op het ontwikkelen van kwaadaardige tumoren en een verdrievoudiging van het risico op overlijden voor patiënten met primaire hyperparathyreoïdie in vergelijking met overeenkomstige cohorten van mensen zonder hyperparathyreoïdie.

Het is kenmerkend dat voor patiënten die in de periode vóór screening zijn geopereerd (d.w.z. met een lange voorgeschiedenis en een levendig klinisch beeld), het risico op vroegtijdig overlijden gedurende 15 jaar of langer na de operatie verhoogd blijft. Tegelijkertijd is bij patiënten die in een vroeg stadium van de ziekte zijn gediagnosticeerd en een korte voorgeschiedenis hebben, het risico op vroegtijdig overlijden geleidelijk gelijk aan dat van controlegroepen. Deense wetenschappers bevestigden soortgelijke gegevens en stelden een verhoogd risico vast op ziekten en overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten, botziekten en maagzweren. Deze risico's namen af na een chirurgische behandeling, hoewel ze het niveau van de controlegroepen niet bereikten. Het was zelfs mogelijk om de wiskundige afhankelijkheid van het verwachte overlijdensrisico van geslacht, leeftijd en gewicht van de bijschildkliertumor te berekenen.

Primaire hyperparathyreoïdie is dus een chronische ziekte met een veelzijdig klinisch beeld (momenteel ver verwijderd van de klassieke beschrijvingen van de ziekte), waarbij vele organen en systemen betrokken zijn bij het pathologische proces, wat leidt tot een aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven, een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden en het risico op kwaadaardige tumoren. Vroege diagnose en tijdige chirurgische behandeling kunnen bovengenoemde risico's aanzienlijk verminderen of elimineren, wat de kwaliteit van leven van patiënten aanzienlijk verbetert.

Diagnostics primaire hyperparathyreoïdie

Laboratoriumdiagnostiek van primaire hyperparathyreoïdie vormt de basis voor tijdige herkenning van primaire hyperparathyreoïdie en een zo breed mogelijke detectie van de ziekte in de bevolking.

De belangrijkste criteria voor de laboratoriumdiagnose van primaire hyperparathyreoïdie zijn twee indicatoren: verhoogde parathyroïdhormoonspiegels en verhoogde calciumspiegels in het bloedplasma. De gelijktijdige detectie van deze twee laboratoriumsymptomen bij een patiënt laat vrijwel geen twijfel bestaan over de diagnose primaire hyperparathyreoïdie. Bij de klassieke, heldere varianten van de ziekte kan de laboratoriumdiagnose dan ook niet anders dan verbazen door zijn eenvoud. Waarom komen er dan zo vaak fouten in de diagnose voor? Waarom blijft een onontdekte ziekte zich decennialang ontwikkelen en laat het vernietigende sporen na in het lichaam?

Vervolgens zullen we proberen de mogelijke valkuilen bij laboratoriumdiagnostiek van primaire hyperparathyreoïdie te analyseren, de oorzaken van fouten, manieren om de diagnose te verifiëren en pathologische aandoeningen die het biochemische beeld van de ziekte maskeren of simuleren.

Laten we beginnen met de belangrijkste indicatoren: calcium en bijschildklierhormoon in het bloed.

Iets meer dan honderd jaar geleden, in 1907, leerden ze in een kliniek calcium in het bloed te bepalen. Calcium wordt in het bloed in drie hoofdvormen aangetroffen: de geïoniseerde fractie van het element - 50%, de fractie geassocieerd met eiwitten - 40-45%, en de fractie bestaande uit complexe fosfaat- en citraatverbindingen - 5%. De belangrijkste klinische laboratoriumparameters voor het bestuderen van dit element in het lichaam zijn de concentratie totaal calcium en de concentratie geïoniseerd (of vrij) calcium in het bloed.

De normale waarden voor totaal calcium liggen tussen 2,1 en 2,55 mmol/l; voor geïoniseerd calcium ligt dit tussen 1,05 en 1,30 mmol/l.

Opgemerkt moet worden dat de bovengrens van de normaalwaarden voor totaal calcium de afgelopen 30 jaar meerdere keren is herzien, telkens met neerwaartse aanpassingen, en in de meest recente richtlijnen is gedaald van 2,75 naar 2,65 en 2,55 mmol/l. Totaal calcium is de meest gebruikte indicator en wordt gebruikt als een van de belangrijkste componenten van complexe biochemische bloedtesten met behulp van moderne automatische analyseapparatuur. De introductie van een automatisch onderzoek naar totaal calcium heeft geholpen de werkelijke frequentie van primaire hyperparathyreoïdie in de bevolking te ontdekken.

Met deze onderzoeksmethode is deze parameter vrij betrouwbaar, omdat deze weinig afhangt van de menselijke factor wanneer aan de standaardvereisten voor verzameling en bepaling wordt voldaan. In de praktijk van de huisartsgeneeskunde komt men echter vaak een handmatige biochemische bloedtest voor totaal calcium tegen, waarbij vrij grote afwijkingen mogelijk zijn, zowel in de richting van afname (langdurige aanwezigheid van bloed in een reageerbuis bij kamertemperatuur, kalibratiefouten, enz.) als in de richting van toename (glaswerk, geen plastic vacutains voor het verzamelen en centrifugeren van bloed, verontreinigingen van andere reagentia, enz.).

Bovendien vereist zelfs een correct uitgevoerde analyse om het totale calciumgehalte in het bloed te bepalen een correctie voor de eiwitconcentratie in het bloed, met name albumine. Hoe lager de albumineconcentratie ten opzichte van de norm (40 g/l), hoe hoger de werkelijke calciumconcentratie moet zijn in vergelijking met de geregistreerde concentratie. Omgekeerd geldt bij een stijging van de albumineconcentratie dat de correctie moet worden toegepast op een daling van het calciumgehalte in het bloed. De methode is vrij bij benadering en vereist een correctie van 0,2 mmol/l voor elke 10 g/l afwijking van de gemiddelde normale albuminewaarde.

Als de laboratoriumindicator van de totale calciumconcentratie in het bloed bijvoorbeeld 2,5 mmol/l is en het albuminegehalte 20 g/l, dan zal de gecorrigeerde calciumconcentratie 2,9 mmol/l zijn, d.w.z. 2,5 + (40-20): 10 HOE

Een andere methode om de totale calciumwaarde te corrigeren op basis van het bloedeiwitgehalte, is het aanpassen van de totale calciumwaarde op basis van de totale eiwitconcentratie in het bloed.

Het is dus heel goed mogelijk om echte hypercalciëmie niet te missen bij een verlaagd albuminegehalte of een verlaagd totaal bloedeiwitgehalte. Het tegenovergestelde beeld is zichtbaar bij een verhoogde concentratie plasma-eiwitten, zoals bijvoorbeeld bij myeloom. Een sterke toename van de eiwitgebonden calciumfractie leidt tot een verhoogde indicator voor totaal bloedcalcium. Dergelijke fouten kunnen worden vermeden door geïoniseerd bloedcalcium direct te bepalen. Deze indicator is minder variabel, maar vereist speciale apparatuur om deze te bepalen: een analysator met ionselectieve elektroden.

De juistheid van de bepaling en interpretatie van het geïoniseerde calciumgehalte hangt af van de technische staat en zorgvuldige kalibratie van de apparatuur, en van de invloed van de pH van het bloed op de calciumconcentratie. De zuur-basetoestand beïnvloedt het gehalte aan geïoniseerd calcium in het bloed door de calciumbinding aan eiwitten te beïnvloeden. Acidose vermindert de binding van calcium aan bloedeiwitten en leidt tot een verhoging van het geïoniseerde calciumgehalte, terwijl alkalose de calciumbinding aan eiwitten verhoogt en het geïoniseerde calciumgehalte verlaagt. Deze correctie is ingebouwd in het automatische programma van moderne geïoniseerde calciumanalysatoren, maar werd in eerdere modellen niet gebruikt. Dit kan leiden tot een onjuiste beoordeling van de indicator en een van de redenen zijn voor de vertraging bij het stellen van de juiste diagnose van primaire hyperparathyreoïdie.

De belangrijkste externe factoren die de calciumspiegel in het bloed beïnvloeden, zijn de inname van vitamine D en thiazidediuretica (beide factoren dragen bij aan de verhoging ervan). Meer informatie over de regulering van het calciummetabolisme en de oorzaken van hypercalciëmie vindt u in de relevante secties van de monografie.

Het tweede hoofdonderdeel van de laboratoriumdiagnostiek van primaire hyperparathyreoïdie - de concentratie bijschildklierhormoon in het bloed - vereist ook een deskundige beoordeling en overweging van objectieve en subjectieve factoren die de werkelijke waarde ervan kunnen verstoren.

We zullen de kenmerken van eerder gebruikte laboratoriumtests voor fragmenten van het parathyroïdhormoonmolecuul (C- en N-terminale delen van het molecuul) niet bespreken. Deze tests hadden een aantal beperkingen en fouten, waardoor ze nu praktisch niet meer worden gebruikt. Dit maakt plaats voor immunoradiometrische of immuno-enzymbepaling van het gehele (intacte) parathyroïdhormoonmolecuul, bestaande uit 84 aminozuren.

Het normale bereik van parathyroïdhormoonconcentraties bij gezonde proefpersonen bedraagt 10-65 μg/L (pg/mL) of 12-60 pmol/dL.

De bepaling van intact parathyroïdhormoon heeft ongetwijfeld voordelen ten opzichte van de terminale fragmenten van het parathyroïdhormoonmolecuul wat betreft de geschiktheid van de parameter voor de onderzochte doeleinden, maar gaat gepaard met een aantal problemen. Ten eerste is dit de zeer korte halfwaardetijd van het molecuul in het lichaam (enkele minuten) en de gevoeligheid van de analyse voor de tijd van bloed- en serumopname bij kamertemperatuur. Dit is de reden waarom analyses die op dezelfde dag in verschillende laboratoria worden uitgevoerd, soms zo sterk verschillen. Het is immers voldoende om bloed niet in een vacutainer af te nemen, maar in een open reageerbuis, de reageerbuis 10-15 minuten op kamertemperatuur te laten staan of een ongekoelde centrifuge te gebruiken - en het analyseresultaat kan aanzienlijk afwijken in de richting van een onderschatting van de concentratie. In de praktijk is het vaak juist een valse onderschatting van de onderzoeksresultaten, waardoor men uit meerdere seriestudies in korte tijd het hoogste resultaat moet vertrouwen. Daarom is niet alleen de standaardisatie van het hormoononderzoek zelf van cruciaal belang, maar ook de fase van bloedafname en serumbereiding voor analyse. Dit moet gebeuren met een zo kort mogelijke tijd waarin het bloed niet gekoeld is. Kortom, hoe meer gestandaardiseerd en geautomatiseerd het proces van bloedafname en -analyse, hoe betrouwbaarder de resultaten.

In het afgelopen decennium zijn er reagentia van de tweede en derde generatie verschenen, evenals automatische apparaten voor directe bloedtesten op bijschildklierhormoon, die voornamelijk intraoperatief worden gebruikt om de radicaliteit van de operatie te beoordelen. De nieuwste ontwikkeling van het Nederlandse bedrijf Phillips, aangekondigd op het congres van de European Society of Endocrine Surgeons (ESES-2010, Wenen), belooft de procedure tot een minimum te vereenvoudigen, alle processen te automatiseren (niet plasma, maar volbloed wordt in het apparaat geladen!) en de onderzoekstijd terug te brengen tot 3-5 minuten.

Bij de evaluatie van de resultaten van een onderzoek naar bijschildklierhormoon in het bloed moet rekening worden gehouden met het dagelijkse ritme van de hormoonsecretie (met een piekconcentratie om 2 uur 's nachts en een minimum om 14 uur 's middags) en met de mogelijkheid van verstoringen tijdens nachtelijke operaties.

Sommige medicijnen kunnen de natuurlijke concentratie van bijschildklierhormoon beïnvloeden. Zo verhogen fosfaten, anti-epileptica, steroïden, isoniazide, lithium en rifampicine de concentratie, en verlagen cimetidine en propranolol de concentratie van bijschildklierhormoon in het bloed.

Blijkbaar hebben een afname van de nierfunctie en een tekort aan vitamine D, waarvan artsen de frequentie flink onderschatten, de grootste invloed op de juiste beoordeling van het belangrijkste laboratoriumcriterium: calcium/bijschildklierhormoon.

Een verminderde nierfunctie heeft een veelzijdige impact op zowel de initiële diagnose als de klinische evaluatie van het beloop van primaire hyperparathyreoïdie. Zo worden een daling van de creatinineklaring met 30% en, in de nieuwste editie van de richtlijnen voor asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie, een daling van de glomerulaire filtratie onder 60 ml/min erkend als indicaties voor chirurgische behandeling van laagsymptoomvarianten van de ziekte. Langdurige nierdisfunctie, die kan worden veroorzaakt door de directe werking van parathyroïdhormoon of secundaire pyelonefritis als gevolg van urolithiasis, gaat echter gepaard met een verhoogd calciumverlies in de urine (voornamelijk als reactie op een verminderde fosfaatuitscheiding door het verlies van de uitscheiding ervan door de aangetaste nieren). Het vroegtijdig optreden van een tekort aan actieve 1,25(OH)2-vitamine D3 bij nierfalen (als gevolg van een verminderde activiteit van renale 1,25(OH)2-vitamine D3) draagt ook bij aan een zekere daling van de serumcalciumconcentratie als gevolg van een verminderde intestinale absorptie. Deze factoren kunnen grotendeels de frequente gevallen van normocalciëmische primaire hyperparathyreoïdie of de afwezigheid van aanhoudende hypercalciëmie verklaren, wat de diagnose compliceert.

Normocalciëmische primaire hyperparathyreoïdie is volgens gezaghebbende moderne wetenschappers een reëel diagnostisch probleem en een uitdaging voor de moderne laboratoriumdiagnostiek; het moet worden onderscheiden van gevallen van idiopathische hypercalciurie geassocieerd met verhoogde intestinale calciumabsorptie, verminderde tubulaire calciumreabsorptie of primaire hyperfosfaturie om onnodige operaties te voorkomen. Aan de andere kant zal een te late diagnose van primaire normocalciëmische hyperparathyreoïdie leiden tot een toename van nierfalen en de vorming van nieuwe urinestenen.

Een test met thiazidediuretica kan helpen bij het differentiëren tussen deze twee aandoeningen, die in laboratoriumonderzoek vergelijkbaar zijn. Thiazidediuretica corrigeert hypercalciurie die gepaard gaat met het "afvoeren" van overtollig calcium en normaliseert de bijschildklierhormoonspiegel. Bij normocalciëmische primaire hyperparathyreoïdie bevorderen thiazidediuretica hypercalciëmie en verlagen ze de bijschildklierhormoonspiegel niet.

In verband met de bovenstaande omstandigheden is het noodzakelijk om een ander zeer belangrijk criterium voor laboratoriumdiagnostiek te vermelden: de dagelijkse calciurie. Deze indicator heeft meer differentiële dan diagnostische waarde. Het maakt het mogelijk om een ziekte te onderscheiden die qua hoofdcriteria vergelijkbaar is (gelijktijdige verhoging van de calcium- en bijschildklierhormoonspiegel in het bloed) - familiaire goedaardige hypocalciurische hypercalciëmie. Deze pathologie is nu begrijpelijker geworden en omvat eerder niet één, maar een hele groep aandoeningen die verband houden met een verstoring van de regulatie van het calciummetabolisme, die gebaseerd zijn op mutaties van het calciumreceptorgen (meer dan 30 daarvan zijn al bekend). Het fundamentele verschil tussen deze aandoening, waarbij stabiele hypercalciëmie en een lichte verhoging van de bijschildklierhormoonspiegel worden waargenomen, is een daling van de calciurie (meestal minder dan 2 mmol/dag), terwijl bij primaire hyperparathyreoïdie de calciurie normaal blijft of stijgt (meer dan 6-8 mmol/l), afhankelijk van de ernst van het proces en de nierfunctie.

De meest nauwkeurige methode om calciurie te beoordelen is het berekenen van de verhouding tussen calciumklaring en creatinineklaring, aangezien de calciumuitscheiding direct afhankelijk is van de glomerulaire filtratiesnelheid. De berekeningsformule is als volgt:

Opruiming Ca / Opruiming Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Waarbij Cau het calcium in de urine is, Cr het serumcreatinine, Cru het creatinine in de urine, Cas het serumcalcium.

Het is belangrijk dat alle indicatoren worden omgezet in dezelfde meeteenheid (bijv. mmol/l). De verhouding van 1:100 (of 0,01) is differentiërend (in het voordeel van familiaire hypocalciurische hypercalciëmie), terwijl deze bij primaire hyperparathyreoïdie meestal 3:100 - 4:100 is. Onderzoek onder bloedverwanten (eerstelijns broers en zussen) zal ook helpen bij de diagnose, aangezien de ziekte autosomaal dominant is en waarschijnlijk de helft van de nakomelingen treft (met de ontwikkeling van laboratoriumverschijnselen al in de vroege kindertijd). Vanwege het symptomatische beloop van de ziekte is behandeling meestal niet nodig en heeft een operatie geen significant klinisch effect.

De invloed van vitamine D-tekort op de klinische verschijnselen en laboratoriumdiagnostiek van primaire hyperparathyreoïdie blijkt niet minder complex te zijn.

Vitamine D werkt over het algemeen synergetisch met bijschildklierhormoon en heeft een hypercalciëmisch effect. Er is echter ook een directe negatieve interactie tussen vitamine D en bijschildkliercellen, waarbij de synthese van bijschildklierhormoon (bij een teveel aan de vitamine) wordt geremd en de productie ervan (bij een tekort) wordt gestimuleerd via moleculaire mechanismen van gentranscriptie en mogelijk door directe werking op bepaalde receptoren.

Vitamine D-tekort, voorheen uitsluitend geassocieerd met pediatrische problemen, blijkt extreem vaak voor te komen in alle leeftijdsgroepen, zelfs in welvarende ontwikkelde landen. Zo werd onder gehospitaliseerde patiënten in de Verenigde Staten een vitamine D-tekort vastgesteld met een frequentie van 57%. Het probleem is nu zo urgent dat er wordt gesproken over het herzien van de normaalwaarden voor de concentratie bijschildklierhormoon in het bloed (met het vaststellen van een optimale minimum- en een veilige bovengrens), rekening houdend met de mate van vitamine D-tekort. Consensusrichtlijnen voor de diagnose en behandeling van asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie pleiten voor het bepalen van de 25(OH) vitamine D-spiegel bij alle patiënten met een vermoeden van primaire hyperparathyreoïdie.

Bij detectie van een verlaagde (minder dan 20 ng/ml) of lager dan normale concentratie van 25(OH) vitamine D, dient zorgvuldige correctie te worden uitgevoerd met herhaald onderzoek om de behandelstrategie te bepalen. Tegelijkertijd richten veel auteurs zich op de verandering in het klinische beloop van primaire hyperparathyreoïdie bij een vitamine D-tekort (voornamelijk in de richting van verergering), ondanks minder uitgesproken biochemische verschuivingen. Helaas blijft bepaling van de vitamine D-concentratie in Oekraïne ontoegankelijk vanwege de hoge kosten van het onderzoek en de implementatie ervan, die alleen in commerciële laboratoria plaatsvindt.

De belangrijkste aanvullende criteria voor het diagnosticeren en onderscheiden van primaire hyperparathyreoïdie van andere aandoeningen met vergelijkbare klinische en laboratoriumparameters zijn onder meer de bloedfosfatemie. De normale fosfatemiewaarde voor volwassenen ligt tussen 0,85 en 1,45 mmol/l. Primaire hyperparathyreoïdie wordt gekenmerkt door een daling van deze indicator tot de ondergrens van de norm of daaronder bij ernstige hypercalciëmie, wat voorkomt bij ongeveer 30% van de patiënten. Deze parameter is met name indicatief bij het detecteren van een gelijktijdige toename van de renale fosforuitscheiding, geassocieerd met de remming van de fosfaatreabsorptie door parathyroïdhormoon. Hypofosfatemie kan optreden bij sommige patiënten met cholestatische leverziekte.

Laten we niet vergeten dat de calcium- en fosforwaarden in het bloed omgekeerd evenredig met elkaar verbonden zijn; het product van de serumconcentraties van totaal calcium en fosfor (Ca x P) is een zeer belangrijke en stabiele parameter voor de homeostase van de mens, die door vele systemen wordt aangestuurd. Overschrijding van dit product tot waarden hoger dan 4,5 (mmol/l)² of 70 (mg/l)² leidt tot massale vorming van onoplosbare calciumfosfaatverbindingen in het bloed, wat allerlei ischemische en necrotische laesies kan veroorzaken. Naast de diagnostische waarde (om de diagnose primaire hyperparathyreoïdie te bevestigen), dient de fosforwaarde in het bloed als een onderscheidend criterium om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire hyperparathyreoïdie veroorzaakt door chronisch nierfalen.

In dit geval neigt het fosforgehalte te stijgen afhankelijk van de ernst van de nierfunctiestoornis, die gepaard gaat met het verlies van het vermogen om fosfaten actief uit te scheiden. Ernstige hyperfosfatemie in de terminale stadia van chronisch nierfalen kan alleen worden gecorrigeerd met hemodialyse, dus de indicator moet vóór dialyse worden beoordeeld. Naast hyperfosfatemie zal een kenmerkend kenmerk van secundaire hyperparathyreoïdie altijd een normale of verlaagde calciumspiegel in het bloed zijn, totdat de ziekte overgaat in de volgende fase - tertiaire hyperparathyreoïdie (ontwikkeling van adenomen tegen de achtergrond van langdurige hyperplasie van de bijschildklieren met autonomisatie van hun functie).

Matige hyperchloremie is ook een aanvullend diagnostisch criterium in het laboratorium. Het houdt verband met wisselende symptomen. Een nauwkeurigere indicator is de verhouding chloor/fosfor in het bloed - bij primaire hyperparathyreoïdie is deze hoger dan 100 gemeten in mmol/l, en normaal gesproken lager dan 100.

Indicatoren van verhoogde botremodellering en osteoresorptie onder invloed van langdurige overmatige secretie van bijschildklierhormoon in het bloed zijn nuttig voor de diagnose en het bepalen van de ernst van de ziekte. Markers voor osteoresorptie zijn onder andere verhoogde niveaus van alkalische fosfatase (botfractie), osteocalcine in het bloed en uitscheiding van hydroxyproline en cyclisch adenosinemonofosfaat in de urine. Deze indicatoren zijn echter niet-specifiek en kunnen worden aangetroffen bij elke vorm van hyperparathyreoïdie en andere aandoeningen die gepaard gaan met actieve botremodellering (bijvoorbeeld de ziekte van Paget). Hun waarden zijn meer informatief als indicatoren voor de ernst van de botschade.

Samenvattend kunnen de principes van laboratoriumdiagnostiek van primaire hyperparathyreoïdie als volgt worden geformuleerd:

Screening op hypercalciëmie is de meest rationele methode om primaire hyperparathyreoïdie bij de bevolking te identificeren.

De belangrijkste diagnostische indicatoren zijn de gelijktijdige stijging van calcium en bijschildklierhormoon in het bloed. In dit geval moet rekening worden gehouden met bepaalde percentages van deze stijging: het calciumgehalte bij primaire hyperparathyreoïdie overschrijdt zelden 3 mmol/l; ernstige hypercalciëmie gaat meestal gepaard met een zeer hoge bijschildklierhormoonspiegel (minstens 5-10 keer).

Duidelijke hypercalciëmie en een lichte stijging van het bijschildklierhormoon (of de bovengrens van de normale waarden) zijn kenmerkender voor familiaire hypocalciurie. Dit kan worden bevestigd door dagelijkse calciurie te onderzoeken (moet verminderd zijn), bij voorkeur in relatie tot de creatinineklaring, en door bloedverwanten te onderzoeken.

Een matige stijging (of hogere normaalwaarden) van het calciumgehalte in het bloed en een lichte stijging van de bijschildklierhormoonspiegels wijzen eerder op primaire hyperparathyreoïdie (de latente vormen ervan) vanwege het niet-onderdrukte niveau van bijschildklierhormoon, dat normaal gesproken snel daalt door een memontale reactieve afname van de afscheiding ervan door de bijschildklieren als reactie op een lichte stijging van de calciumspiegels in het bloed.

Alle gevallen van hypercalciëmie van endogene (kwaadaardige tumoren, myeloom, granulomatose, thyrotoxicose, enz.) of exogene (hypervitaminose D, thiazidediuretica, melk-alkalisyndroom, enz.) oorsprong gaan gepaard met een onderdrukte of zelfs nulspiegel van bijschildklierhormoon in het bloed.

Secundaire hyperparathyreoïdie is een diagnostisch probleem dat vaker voorkomt bij een primair vitamine D-tekort, wanneer er sprake is van een matige stijging van de bijschildklierhormoonspiegels en een normale calciumspiegel in het bloed. Secundaire hyperparathyreoïdie met niergerelateerde oorsprong is gemakkelijker te diagnosticeren vanwege de aanwezigheid van hyperfosfatemie en een verlaagde of ondernormale calciumspiegel in het bloed, evenals tekenen van een verminderde nierfunctie.

Bij alle klinische varianten van de ziekte zijn een evenwichtige beslissing over de uiteindelijke diagnose, serieel onderzoek van parameters en bestudering van aanvullende diagnostische factoren van groot belang, vanwege fundamentele verschillen in behandelingsmethoden voor primaire hyperparathyreoïdie en andere aandoeningen.

De benodigde laboratoriumtests voor primaire hyperparathyreoïdie zouden ook genetische tests moeten omvatten voor mogelijke mutaties die de ontwikkeling van erfelijke vormen van hyperparathyreoïdie (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT-syndroom) en varianten van de pathologie van het gen dat codeert voor de calciumreceptor bepalen. Voorlopig moeten we echter erkennen dat genetische methoden in Oekraïne praktisch niet toegankelijk zijn voor breed klinisch gebruik.

Hoe wordt primaire hyperparathyreoïdie gediagnosticeerd?

Instrumentele onderzoeksmethoden voor primaire hyperparathyreoïdie zijn gericht op:

1. bevestiging van de diagnose;
2. het bepalen van de ernst van de ziekte en de schade aan andere organen en systemen (botten, nieren);
3. lokale diagnostiek en visualisatie van pathologisch veranderde en hyperfunctionerende bijschildklieren.

De daadwerkelijke diagnostische rol van instrumentele onderzoeksmethoden bij patiënten met verdenking op primaire hyperparathyreoïdie is gering. De detectie van bepaalde indirecte symptomen zal nog steeds van ondersteunende aard zijn en niet valide zijn voor het stellen van een diagnose zonder de belangrijkste laboratoriumcriteria voor de ziekte. Tegelijkertijd mag niet worden vergeten dat voor een aanzienlijk deel van de patiënten de impuls voor gerichte diagnostiek nog steeds de toevallige detectie van bepaalde klinische, radiologische, sonografische of densitometrische tekenen van de ziekte is. Daarom is het, in het geheel van gegevens die het mogelijk maken om over de diagnose na te denken, zeker de moeite waard om de gegevens van echografisch onderzoek van de buikholte en retroperitoneale ruimte te overwegen: echo-positieve stenen in de nieren en urinewegen, stenen in de galwegen en galblaas, nefrocalcinose. Recidiverende nierstenen en koraalstenen zouden bijzonder alarmerend moeten zijn. De frequentie van primaire hyperparathyreoïdie onder hun eigenaren bedraagt 17%.

Hoewel echografie van de nieren niet als een verplicht onderzoek voor primaire hyperparathyreoïdie wordt beschouwd, zal de aanwezigheid van urolithiasis, zelfs met kleine biochemische veranderingen, wijzen op een klinisch manifeste ziekte die een chirurgische behandeling vereist.

Tot de radiologische onderzoeksmethoden voor primaire hyperparathyreoïdie behoren een gewone röntgenfoto van de borstkas en de buikholte (waarmee incidenteel geconsolideerde ribfracturen, verkalking van de hartkleppen, het hartzakje en de aorta, radiopositieve nierstenen, zogenaamde "bruine" tumoren of granulomateuze gezwellen in sponsachtige botten - bekkenkam, ribben, wervels - kunnen worden gedetecteerd, om de kyfoscoliotische kromming van de wervelkolom vast te stellen en om haarden van metastatische verkalking van zachte weefsels, verkalking van pezen, synoviale zakken en gewrichten op te sporen), alsmede gericht röntgenonderzoek van skeletbotten.

De grootste ervaring met röntgensemiotiek van primaire hyperparathyreoïdie werd opgedaan in de periode van de enorme prevalentie van botvormen van primaire hyperparathyreoïdie, in het pre-screeningtijdperk van de eerste helft van de 20e eeuw. Nu de ziekte voornamelijk in de vroege stadia van pathologische ontwikkeling met behulp van laboratoriummethoden wordt herkend, is de frequentie van röntgenverschijnselen van hyperparathyreoïdie aanzienlijk afgenomen. Nog onacceptabeler zijn de fouten van radiologen die uitgesproken osteodystrofische veranderingen in het skelet, kenmerkend voor primaire hyperparathyreoïdie, niet opmerken of verkeerd interpreteren.

In afnemende frequentie van het optreden van radiografische veranderingen in de botten bij primaire hyperparathyreoïdie worden de volgende onderscheiden:

1. diffuse verdunning van de botcortex;
2. osteosclerose (vooral van de bekkenbeenderen en de schedel);
3. osteolyse van de nagelkootjes van handen en voeten;
4. subperiostale resorptie (voornamelijk van de radiale oppervlakken van de middelste kootjes van de vingers, het distale deel van de ellepijp);
5. vorming van botcysten in de lange buisvormige botten en de boven- en onderkaak, ribben, sleutelbeen;
6. pathologische breuken en sporen van hun vertraagde consolidatie.

Radiografische tekenen van skeletschade bij primaire hyperparathyreoïdie (ongelijke focale resorptie en remodellering van het botweefsel van de schedel - "zout en peper").

Een van de karakteristieke kenmerken van ernstige secundaire hyperparathyreoïdie zijn massale diffuse en focale afzettingen van onoplosbare calciumfosfaatverbindingen in zachte weefsels op verschillende locaties, die duidelijk zichtbaar zijn op zowel conventionele planaire röntgenfoto's als computertomografie. Bij primaire hyperparathyreoïdie en een intacte nierfunctie zijn metastatische afzettingen van verkalkingen zeldzaam vanwege de gelijktijdige daling van het fosforgehalte in het bloed met hypercalciëmie.

Elektrocardiografische veranderingen die kenmerkend zijn voor primaire hyperparathyreoïdie en die voornamelijk de hypercalciëmie van patiënten weerspiegelen, evenals myocardiale hypertrofie, hebben eveneens een zekere diagnostische waarde. Dergelijke veranderingen in de ECG-curve omvatten verkorting van het QT-interval, verlenging van het PR-interval, verbreding van het QRS-complex, verkorting van het ST-interval, afvlakking of inversie van de T-golf en verbreding ervan.

De resultaten van botdensitometrische studies zijn van groot diagnostisch en prognostisch belang. Tumorachtige ophoping van calciumfosfaten (metastatische extravasculaire verkalking) in het heupgewricht van een patiënt met ernstige secundaire hyperparathyreoïdie heeft de afgelopen twee decennia een bijzondere betekenis gekregen, terwijl klassieke radiologische tekenen van botschade voor de meeste patiënten hun relevantie hebben verloren. Nauwkeurige niet-invasieve methoden voor het beoordelen van het osteoresorptieve effect van chronische overmaat aan bijschildklierhormoon bij dergelijke aandoeningen helpen ernstige skeletcomplicaties te voorkomen, een ongunstige ontwikkeling van de ziekte te voorspellen en verlenging van de ziekteduur met chirurgische behandeling te voorkomen.

Een methode voor het bestuderen van de botmineraaldichtheid met behulp van dubbele röntgenabsorptiometrie (DXA) is wereldwijd wijdverspreid. Het apparaat is een computergestuurd systeem met twee bronnen van röntgenstraling met verschillende energieniveaus, gericht op delen van het skelet van de patiënt. Na aftrek van de door zachte weefsels geabsorbeerde straling, wordt de energieabsorptie van elke bron door botweefsel berekend en wordt de uiteindelijke indicator van de botmineraaldichtheid berekend. Deze methode is niet alleen de meest nauwkeurige en gestandaardiseerde, maar brengt ook geen risico op straling met zich mee vanwege de minimale dosisbelasting (ongeveer 1 μSv). Doorgaans is het onderzoek gericht op het bestuderen van de mineraaldichtheid van skeletgebieden die het meest vatbaar zijn voor fracturen als gevolg van osteoporose (heup, wervels, spaakbeen), maar kan ook de dichtheid van botmassa in het hele lichaam meten. Het is belangrijk om niet alleen een afname van de botmineraaldichtheid te registreren, maar ook om deze afname nauwkeurig te beoordelen, evenals de reactie van het skelet op de behandeling en de dynamiek van veranderingen bij het monitoren van patiënten.

Andere methoden voor het bepalen van botmassa en -dichtheid zijn ook bekend en worden in de praktijk gebruikt. Deze omvatten perifere DXA (pDXA), waarbij densitometrie wordt uitgevoerd op perifere botfragmenten (vingers, pols, hiel); perifere kwantitatieve computertomografie (pQCT), waarvoor speciale apparatuur nodig is en die voornamelijk wordt gebruikt voor onderzoeksdoeleinden om de corticale en sponsachtige botsubstantie te bestuderen; kwantitatieve computertomografie op conventionele apparatuur, maar met speciale volumetrische programma's (hoewel het meer straling met zich meebrengt, kan het dienen als alternatief voor DXA); kwantitatieve echografische densitometrie gericht op het bestuderen van distale botfragmenten (calcaneus, elleboog, pols), met behulp van een benaderende schatting van de botmineraaldichtheid op basis van veranderingen in de snelheid van ultrageluidsgolven (gebruikt als screening- en evaluatiemethode, levert een berekende indicator op die equivalent is aan het T-criterium); radiografische absorptiometrie (of fotodensitometrie), waarbij conventionele röntgenstraling wordt gebruikt om foto's te maken van de botten van de vingers en de foto's vervolgens met behulp van software worden geanalyseerd; Enkelvoudige röntgenabsorptiometrie (met één röntgenstraler), waarmee de dichtheid van perifere botsegmenten (calcaneus, pols) wordt bestudeerd wanneer deze in water zijn ondergedompeld.

Voor de diagnose en behandeling van osteoporose wordt door WHO-experts alleen dubbele röntgenabsorptiometrie aanbevolen voor klinisch gebruik.

Het is belangrijk om de basisindicatoren van botdensitometrie te begrijpen. Dit zijn de T-score en de Z-score. De T-score geeft de mineraaldichtheid van de botmassa van een individu weer, vergeleken met de gemiddelde indicatoren van een groep gezonde jonge volwassen vrijwilligers die geacht worden de maximale botmassa te hebben bereikt (meestal vrouwen van 30-40 jaar).

De afwijking van het gemiddelde, gemeten aan de hand van het aantal standaarddeviaties in het eenvoudige distributiediagram, bepaalt het numerieke kenmerk van het T-criterium.

In 1994 ontwikkelde een werkgroep van de WHO een classificatie van osteoporose op basis van de botmineraaldichtheidsindex (BDI), verkregen door middel van dubbele röntgenabsorptiometrie. De vier voorgestelde classificatiecategorieën weerspiegelen het totale fractuurrisico gedurende het leven:

• norm: de botmineraaldichtheid in het proximale femur ligt binnen 1 standaarddeviatie onder de gemiddelde referentiewaarde voor jongvolwassen vrouwen - T-score groter dan -1;
• lage botmassa (osteopenie) - T-criterium in het bereik van -1...-2,5;
• osteoporose - femur T-score lager dan -2,5 vergeleken met jonge volwassen vrouwen;
• ernstige osteoporose (of klinisch manifeste osteoporose) - T-score lager dan -2,5 en er zijn één of meer fragiliteitsfracturen aanwezig.

Een andere belangrijke indicator die wordt gebruikt bij het bestuderen van de botmineraaldichtheid is de Z-score. Deze vergelijkt de toestand van iemands botmassa met een relatieve norm, geselecteerd op basis van leeftijd, geslacht en etnische groep. De Z-score maakt het dus mogelijk om te evalueren hoe de individuele botmineraaldichtheid zich verhoudt tot de verwachte waarde voor een bepaalde leeftijd en lichaamsgewicht.

Zowel de T- als de Z-score worden gebruikt in richtlijnen voor de behandeling van primaire hyperparathyreoïdie. Hoewel de eerste NIH-consensus (1991) suggereerde om de indicatie voor een operatie alleen te beoordelen op basis van de T-score (lager dan -2), wijzen latere richtlijnen erop dat het belangrijk is om ook de Z-score te bestuderen bij premenopauzale vrouwen en mannen jonger dan 50 jaar.

Omdat het osteoresorptieve effect van bijschildklierhormoon het meest uitgesproken is in compact botweefsel, met name in het distale deel van de radius, minder in het femur, dat evenveel compact als sponsachtig weefsel bevat, en nog minder in de wervels, wordt aanbevolen om alle drie deze punten te gebruiken voor densitometrie bij patiënten met hyperparathyreoïdie.

De meest recente richtlijnen van de National Institutes of Health hanteren een T-score van -2,5 of lager voor post- en perimenopauzale vrouwen en mannen ouder dan 50 jaar bij onderzoek van de lumbale wervelkolom, femurhals, het gehele femur of de distale radius als criterium voor het bepalen van de indicatie voor een operatie bij asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie. Voor premenopauzale vrouwen en mannen jonger dan 50 jaar wordt een Z-score van -2,5 of lager als geschikter beschouwd.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Beeldvormingstechnieken voor hyperfunctionerende bijschildklieren

De afgelopen twee decennia werden gekenmerkt door revolutionaire veranderingen in de klinische toepassing van moderne methoden voor beeldvorming van de bijschildklieren. De klassieke parathyreoïdologie staat sceptisch tegenover de waarde van beeldvormende methoden voor de diagnose en verbetering van de behandeling van primaire hyperparathyreoïdie. De consensusrichtlijn voor de behandeling van asymptomatische hyperparathyreoïdie uit 2002 bevestigde de bekende stelling dat de beste technologie voor het opsporen van de bijschildklieren de aanwezigheid is van een ervaren chirurg die een traditionele operatie uitvoert met revisie van alle vier de bijschildklieren.

Een voorbeeld van de effectiviteit van een dergelijke aanpak is de ervaring van een van de kopstukken van de moderne endocriene chirurgie, JA Van Heerden. Hij noemt ongeëvenaarde resultaten (99,5%) van de chirurgische behandeling van patiënten met primaire hyperparathyreoïdie in een serie van 384 opeenvolgende operaties met behulp van een traditionele methode over een periode van twee jaar, bereikt zonder gebruik van technische middelen voor preoperatieve visualisatie van bijschildklieradenomen.

De ontwikkeling van nieuwe beeldvormende methoden, met name scintigrafie van de bijschildklieren met behulp van het radiofarmaceutische 99mTc-MIBI, biedt echter een unieke kans om de ectope locatie van bijschildklieradenoom te verifiëren vóór een operatie, wat op zichzelf al aantrekkelijk zal zijn voor chirurgen.

Om de bijschildklieren te visualiseren, worden de volgende methoden gebruikt:

• Real-time echografie met Doppler-onderzoek;
• scintigrafie van de bijschildklieren met verschillende radiofarmaca en isotopen;
• spiraalcomputertomografie;
• magnetische resonantie beeldvorming;
• angiografie van de vaten van de bijschildklieren;
• positronemissietomografie.

De meest toegankelijke en aantrekkelijke methode vanwege de mogelijkheid tot volumetrisch en structureel onderzoek van de pathologische bijschildklier is echografie. Hiermee kunnen hyperplastische bijschildklieren groter dan 5-7 mm in hun cervicale lokalisatie worden gedetecteerd. Nadelen van de methode zijn onder meer de nutteloosheid bij retrosternale (intrathymische of mediastinale) lokalisatie van adenomen, en de directe afhankelijkheid van het succes van de lokalisatie van de grootte van de klier en de ervaring van de arts. De gevoeligheid van de echografiemethode voor het visualiseren van hyperfunctionerende bijschildklieren bedraagt gemiddeld 75-80% (van 40% tot 86% volgens verschillende gegevens). De specificiteit van de methode is veel lager (35-50%), vanwege veel objectieve en subjectieve factoren (de aanwezigheid van een vergrote schildklier en knobbelvorming daarin, auto-immuun thyreoïditis, cervicale lymfadenitis, littekenveranderingen in verband met eerdere operaties, individuele kenmerken van de anatomische structuur van de nek, ervaring en intuïtie van de echografist).

Deze laatste factor speelt momenteel een doorslaggevende rol in Oekraïne. Met het wijdverbreide gebruik van echografie in grote en kleine steden, in gespecialiseerde en niet-gespecialiseerde instellingen, blijft de wijdverspreide "passie" van echografisten voor schildklierproblemen bestaan, met een vrijwel volledig gebrek aan ervaring in het diagnosticeren van primaire hyperparathyreoïdie en vergrote bijschildklieren. Immers, zelfs met de toevallige ontdekking van een verdachte bijschildklieradenoomvorming in de hals, zouden er jaarlijks duizenden nieuwe patiënten in het land worden gediagnosticeerd, gezien het enorme aantal schildklieronderzoeken (vaak ongegrond en nutteloos) dat wordt uitgevoerd in klinieken, diagnostische centra en ziekenhuizen. In werkelijkheid hebben we te maken met langdurige (soms 5-10 jaar) echografische monitoring van schildkliernoduli, vaak zelfs met een punctiebiopsie van laatstgenoemde (!), die in feite bijschildklieradenomen zijn.

De aanwezigheid van constante feedback tussen echografisten, endocrinologen en chirurgen binnen één gespecialiseerde instelling, in omstandigheden waarin het mogelijk is om het verificatieproces van de diagnose van primaire hyperparathyreoïdie te volgen van verdenking (op basis van echografiegegevens) tot laboratorium- en intraoperatieve bevestiging, maakt het mogelijk om de competentie van artsen en de efficiëntie van echografische diagnostiek van vergrote bijschildklieren aanzienlijk te verhogen. Het is noodzakelijk om de praktijk van intra- en interinstitutionele bijscholing van artsen maximaal te stimuleren, zodat echografisten die halsorganen onderzoeken, worden doorverwezen naar bijscholingscursussen in gespecialiseerde endocrinologische medische centra.

Echografie van de bijschildklieren wordt uitgevoerd met de patiënt in rugligging, met het hoofd licht naar achteren en een klein kussentje onder de schouders (dit laatste is vooral belangrijk bij een korte nek). Er wordt gebruikgemaakt van een lineaire transducer (vergelijkbaar met de sensor voor de schildklier) met een frequentie van 5-7,5 MHz, wat zorgt voor een optimale onderzoeksdiepte van 3-5 cm. De scans worden systematisch, bilateraal en vergelijkend aan beide zijden uitgevoerd. Eerst wordt een transversale scan gemaakt, vervolgens een longitudinale scan. Eerst wordt het gebied onderzocht waar de bijschildklieren zich typisch bevinden: van de lange nekspieren aan de achterkant tot de schildklier aan de voorkant en van de luchtpijp mediaal tot de halsslagaders lateraal.

Het onderzoek gaat vervolgens verder over een breder gebied, waarbij de submandibulaire gebieden, de vaatbundels van de nek en het mediastinum anterior-superior worden onderzocht (hiervoor wordt de sensor maximaal in de halsholte ingebracht). Links is onderzoek van de para-oesofageale ruimte noodzakelijk, waarbij het hoofd van de patiënt in de tegenovergestelde richting wordt gedraaid. Zowel de lineaire afmetingen van de bijschildklieren als hun vorm, echogeniciteit, homogeniteit en locatie worden bestudeerd. Tot slot wordt het onderzoek aangevuld met kleurendopplermapping om de vascularisatie en de interpositie met grote vaten te beoordelen. Daarnaast worden de structuur van de schildklier, de aanwezigheid van focale formaties daarin en de mogelijke intrathyreoïde locatie van de bijschildklieren bestudeerd.

In typische gevallen is de echografie van een enkelvoudig bijschildklieradenoom vrij karakteristiek en vertoont deze een aantal specifieke tekenen. Een ervaren onderzoeker kan niet alleen een bijschildklieradenoom (of significante hyperplasie) detecteren en differentiëren van schildklierklieren en lymfeklieren in de hals, maar ook vaststellen of het waarschijnlijk tot de bovenste of onderste bijschildklieren behoort. Bovendien wordt dit laatste probleem niet zozeer opgelost door de hoogte van het pathologische substraat langs de longitudinale as van de schildklier, maar door de ruimtelijke relaties met het achterste oppervlak van de schildklier, de luchtpijp en de slokdarm.

Adenomen die afkomstig zijn van de bovenste bijschildklieren bevinden zich meestal ter hoogte van het bovenste tweederde deel van de schildklierkwab, grenzend aan het achterste oppervlak, en nemen vaak de ruimte in tussen het laterale oppervlak van de trachea en het posteromediale oppervlak van de schildklier. In dit geval wordt het bijschildklieradenoom gevormd door de druk van deze aangrenzende organen en, omdat het qua consistentie veel zachter en delicater is dan de andere organen, krijgt het polygonaal-onregelmatige contouren (meestal driehoekig, soms afgerond met vernauwingen van nabijgelegen vaten of de nervus laryngeus recurrens, meestal gelegen langs het ventrale oppervlak van een dergelijk adenoom).

Een typisch echografisch beeld van een bijschildklieradenoom is een kleine (1-2 cm), duidelijk gedefinieerde hypo-echogene formatie met een onregelmatige ovale vorm en een verhoogde intraglandulaire bloedstroom, gelegen achter de schildklier, daarvan gescheiden door een fasciale laag. Een bijschildklieradenoom (hyperplasie) wordt gekenmerkt door een zeer lage echogeniciteit, die altijd lager is dan de echogeniciteit van de schildklier, soms bijna niet te onderscheiden van de echogeniciteit van een cystische vloeistofformatie. De echostructuur van het bijschildklierweefsel is zeer delicaat, fijnkorrelig en vaak absoluut homogeen.

Uitzonderingen zijn langdurige adenomen met secundaire veranderingen (sclerose, bloedingen, verkalkingen) of kwaadaardige tumoren, die meestal groot zijn (meer dan 3-4 cm) en gepaard gaan met klinische verschijnselen van ernstige hypercalciëmie. Het kan moeilijk zijn om intrathyroïd adenoom van de bijschildklier en schildklierklieren te onderscheiden.

Er moet ook rekening mee worden gehouden dat de natuurlijke migratie van adenomen van de bovenste bijschildklieren plaatsvindt in de richting van het bovenste achterste mediastinum, links langs de tracheo-oesofageale groeve, rechts retrotracheaal vóór de wervelkolom. Lagere adenomen migreren naar het voorste bovenste mediastinum, gelegen in een meer oppervlakkig vlak ten opzichte van de voorste borstwand.

Pathologisch vergrote onderste bijschildklieren bevinden zich meestal in de buurt van de onderste polen van de schildklier, soms langs de posterieure zijde, soms langs de anterolaterale zijde.

In 40-50% van de gevallen bevinden ze zich in de thyrothymische tractus of de bovenste polen van de thymus. Over het algemeen geldt: hoe oppervlakkiger het adenoom, hoe waarschijnlijker het is dat het uit de onderste bijschildklieren afkomstig is.

Punctiebiopsie van bijschildklieradenomen is een ongewenst onderdeel van het patiëntonderzoek vanwege mogelijke parathyreoïdie (seminatie van tumorcellen) van het omliggende weefsel. Indien echter een dergelijk onderzoek wordt uitgevoerd (differentiatie met schildkliernoduli), dient rekening te worden gehouden met de waarschijnlijke gelijkenis van het cytologische beeld met colloïde of atypische (verdacht voor kanker) schildkliernoduli. Het differentiërende criterium in dergelijke gevallen zou kleuring voor thyreoglobuline of parathyroïdhormoon zijn, maar de reële mogelijkheden van dergelijk onderzoek zijn zeer beperkt en vereisen ten minste een eerste vermoeden van hyperparathyreoïdie.

De op één na meest gebruikte en eerste techniek op het gebied van diagnostische beeldvorming is radio-isotopen-scintigrafisch onderzoek van de bijschildklieren met behulp van het radiofarmaceutische middel 99mTc-MIBI.

Eerder, in de jaren 80 en 90 van de 20e eeuw, werd de studie van bijschildklieren met de isotoop thallium (201T1) onafhankelijk of in de beeldsubtractiemethode gebruikt, samen met scintigrafie met 99mTc, met een gevoeligheid van ongeveer 40-70%. Met de ontdekking, begin jaren 90, van de selectiviteit van de absorptie door bijschildklierweefsel van het radiofarmacon 91raTc-M1B1 – een isotoop van technetium gecombineerd met methoxy-isobutyl-isonitril (een kationisch lipofiel derivaat van isonitril), verloren andere isotopische preparaten hun betekenis. Scintigrafie met 99rаTc-MGB1 heeft een zeker functioneel karakter, hoewel het niet absoluut specifiek is voor bijschildklierweefsel, aangezien de organisch gebonden isotoop tropisme heeft voor andere weefsels met hoge mitochondriale activiteit (in de nek - dit zijn de schildklier, bijschildklieren en speekselklieren). De beelden die tijdens het scannen worden verkregen, kunnen een statische planaire afbeelding zijn of worden gecombineerd met computertomografie (de zogenaamde single-photon emission computed tomography - SPECT), wat een driedimensionaal beeld oplevert.

Om een beeld van de bijschildklieren te verkrijgen, wordt een tweefasenprotocol of een dubbelisotoopprotocol (subtractie, gebaseerd op beeldsubtractie) gebruikt. Het tweefasenprotocol is gebaseerd op verschillende snelheden van isotopenuitwassing uit de schildklier en bijschildklieren. Statische beelden worden gemaakt op 10-15, 60 en 120 minuten van de studie na intraveneuze toediening van 740 MBq 99gaTc-M1B1. Een positief resultaat wordt beschouwd als de retentie van de isotoop in de zone van mogelijke lokalisatie van bijschildklieradenoom op vertraagde beelden. Het is belangrijk om beelden te maken op zowel de 60e als de 120e minuut (in Oekraïne wordt voornamelijk alleen het interval van 120 minuten gebruikt), aangezien de isotopenuitwassing aanzienlijk kan variëren (Fig. 10.14).

Het subtractieprotocol van scintigrafie is gebaseerd op "subtractie" van het beeld verkregen met 99mTc-MIBI (accumuleert zowel in de schildklier als in de bijschildklieren) van het schildklierbeeld verkregen met een drievoudige isotoop. Het verdient de voorkeur om jodium-123 te gebruiken (in Oekraïne wordt vanwege de hoge kosten van dit laatste technetium-99m-natriumpertechnetaat gebruikt). Hiervoor wordt 2 uur voor het onderzoek 12 MBq jodium-123 voorgeschreven. Twee uur later wordt de eerste scan uitgevoerd, waarna 740 MBq 99mTc-MIBI wordt toegediend en de scan wordt herhaald. Het beeld wordt beoordeeld na "subtractie" van de beelden die genormaliseerd zijn voor de positie van de patiënt. De accumulatiefocus verkregen na "subtractie" wordt als positief beschouwd.

SPECT- (of OREST-)onderzoek kan met beide scintigrafieprotocollen worden uitgevoerd, 45 minuten na de injectie met 99mTc-MIBI. De scan omvat niet alleen de nek, maar ook het mediastinum en de borstkas. Een groot voordeel van de methode is de mogelijkheid om de relatieve positie van de schildklier en bijschildklieren te beoordelen, evenals foci van ectopische accumulatie van de isotoop met hun precieze relatie tot anatomische structuren.

“Posterieure” locatie van het isotopenaccumulatiefocus ten opzichte van het frontale vlak van de schildklier op het scintigram, overeenkomend met de bovenste bijschildklier

De foci van lokale isotoopaccumulatie worden geclassificeerd als posterieur en anterieur (ten opzichte van het achterste oppervlak van de schildklier), wat meer informatief is. Het frontale vlak dat door de top van de onderste pool van de schildklier loopt, scheidt de posterieure (bijna altijd overeenkomend met de bovenste bijschildklieren) foci van isotoopopname van de anterieure (meestal overeenkomend met de onderste bijschildklieren).

Seriële beelden in de EFECT-studie zijn aanzienlijk nauwkeuriger dan planaire scintigrafie.

Het gebruik van bijschildklierscintigrafie is vooral belangrijk bij herhaalde operaties aan de hals, na één of meer mislukte pogingen tot chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie, bij terugval van de laatste of bij verdenking op metastasering van bijschildkliercarcinoom.

De efficiëntie van de methode bereikt 80-95%, maar neemt aanzienlijk af bij lage hormonale activiteit en adenoomgrootte, bij hyperplasie van de bijschildklieren of bij schade aan meerdere klieren. De gevoeligheid voor het detecteren van enkele bijschildklieradenomen bereikt dus 95-100%, bij hyperplasie van de klier daalt deze tot 50-62% en bij multipele adenomen tot 37%. Houd rekening met de mogelijkheid van vals-negatieve resultaten bij een dubbel adenoom, wanneer een grote en actievere tumor het beeld domineert en een enkele laesie imiteert. Correcte detectie van dubbele adenomen is echter niet ongebruikelijk.

Momenteel worden er onderzoeken uitgevoerd met andere radiofarmaceutica die een grotere diagnostische efficiëntie beloven vergeleken met 99mTc-MIBI - dit zijn verbindingen van technetium-99m met tetrofosmine en furifosmine. Deze zijn echter nog niet in de klinische praktijk geïntroduceerd.

Andere beeldvormingsmethoden hebben een aanzienlijk lagere gevoeligheid, een aanzienlijk lagere specificiteit en worden vooral gebruikt wanneer de hierboven genoemde methoden niet effectief zijn.

Zo is er sprake van spiraalvormige multidetector-computertomografie met behulp van 3 mm-plakken en intraveneuze contrastversterking (men moet rekening houden met de moeilijkheidsgraad van het daaropvolgende radio-isotopenonderzoek van de schildklier).

Magnetic resonance imaging (MRI) heeft geen significante voordelen ten opzichte van computertomografie en wordt minder vaak gebruikt. Nadelen, net als bij computertomografie, zijn onder meer het optreden van artefacten die verband houden met slikken, ademhalen en andere patiëntbewegingen, en de lage specificiteit van de resultaten. Bijschildklieradenomen vertonen doorgaans een verhoogde signaalintensiteit bij T2-gewogen signaal en iso-intensiteit bij T1-gewogen signaal. Signaalversterking is mogelijk met gadoliniumcontrast.

Angiografie van de vaten die de bijschildklieren van bloed voorzien, wordt zelden casuïstisch toegepast en vooral in gevallen waarin de lokalisatie van een recidiverende of persisterende tumor niet succesvol is gebleken (soms in combinatie met bloedafname om de relatieve concentratie van bijschildklierhormoon uit de rechter en linker halsader te bepalen om de kant van de laesie te lokaliseren).

De positronemissietomografie (PET)-methode heeft de afgelopen jaren een enorme populariteit en veelbelovendheid getoond. Al in de eerste vergelijkende studies met 11T-fluorodeoxyglucose (FDG) toonde deze methode een hogere gevoeligheid dan scintigrafie, evenals met het gebruik van nO-methionine. De hoge kosten van het onderzoek blijven een obstakel voor de brede introductie van de PET-methode.

De afgelopen jaren zijn er berichten verschenen over de mogelijkheid om beelden, verkregen met behulp van verschillende visualisatiemethoden – scintigrafie, computertomografie, PET, angiografie en echografie – te combineren (computerfusie). Een dergelijk "virtueel" beeld heeft volgens verschillende auteurs de effectiviteit van de behandeling van recidieven van primaire hyperparathyreoïdie aanzienlijk vergroot.

Naast de eerder genoemde voordelen van een correcte preoperatieve lokalisatie van pathologisch veranderde bijschildklieren, dient vermeld te worden dat positieve en samenvallende (echografie + scintigrafie) resultaten van visualisatieonderzoeken een onmisbare voorwaarde vormen voor het uitvoeren van minimaal invasieve chirurgische ingrepen voor primaire hyperparathyreoïdie, die de laatste tien jaar zo populair zijn geworden (in gespecialiseerde klinieken maken deze operaties 45-80% van alle ingrepen uit).

Behandeling primaire hyperparathyreoïdie

Het ontbreken van een effectief alternatief voor chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie, evenals de destructieve effecten van de ziekte op vele lichaamssystemen gedurende het lange beloop, maken chirurgie de enige juiste tactische optie voor de behandeling van patiënten na de diagnose. Dit wordt mede mogelijk gemaakt door de vooruitgang in het verbeteren van de techniek voor chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie, een hoge mate van genezing (tot 99%) en een laag risico op complicaties.

De ervaring van de chirurg met operaties aan de bijschildklieren, zoals 80 jaar geleden (toen de bijschildklierchirurgie werd ingevoerd), blijft de belangrijkste factor die het succes van een chirurgische ingreep bepaalt. Dit wordt duidelijk geïllustreerd door de volgende uitspraken van vooraanstaande figuren in de studie van primaire hyperparathyreoïdie.

"Het succes van een bijschildklieroperatie hangt af van het vermogen van de chirurg om de bijschildklier te herkennen wanneer hij er een ziet, om de waarschijnlijke locaties van verborgen klieren te kennen en om over een delicate operatietechniek te beschikken waarmee hij deze kennis kan toepassen."

Het detecteren van bijschildklieradenoom door een ervaren bijschildklierchirurg is effectiever dan het gebruik van preoperatieve beeldvormende onderzoeken; parathyroïdectomie mag alleen worden uitgevoerd door de meest ervaren chirurgen die experts zijn op dit gebied. Zij zijn verantwoordelijk voor het opleiden van de volgende generatie experts in bijschildklierchirurgie.

"Bijschildklieroperaties vereisen uitsluitend de medewerking van een zeer ervaren specialist op dit gebied, anders zullen de frequentie van mislukte operaties en de ernst van de complicaties onaanvaardbaar hoog zijn."

Het doel van een chirurgische ingreep is het verwijderen van een of meer pathologisch vergrote bijschildklieren, waardoor een constante normocalciëmie wordt hersteld. De operatie moet gepaard gaan met zo min mogelijk trauma aan het omliggende weefsel en de normale bijschildklieren.

Ondanks de duidelijke voordelen van een snelle en effectieve chirurgische behandeling van primaire hyperparathyreoïdie, blijft de kwestie van een evenwichtige bepaling van de indicaties voor een operatie relevant voor een aantal patiënten. De reden hiervoor is een aantal omstandigheden: een toenemend aantal gevallen van de ziekte met lage symptomen of asymptomatische gevallen, de zeer langzame progressie ervan bij 2/3 van de patiënten met een asymptomatische variant van de ziekte, potentiële (zij het lage) risico's van chirurgische ingrepen en anesthesie, die kunnen toenemen bij bijkomende pathologische aandoeningen. Het belang van dit aspect van het probleem wordt bevestigd door drie internationale consensusrichtlijnen voor de behandeling van patiënten met asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie, opgesteld onder auspiciën van het Amerikaanse National Institute of Health (NIH) en gepubliceerd in 1991, 2002 en 2009. Natuurlijk is dit probleem voor Oekraïne vandaag de dag niet zo acuut, omdat er voornamelijk nog steeds vrij ernstige gevallen van de ziekte worden ontdekt, vaak in een vergevorderd stadium, wanneer er geen alternatieven voor chirurgische behandeling zijn. Met de wijdverbreide invoering van screening op primaire hyperparathyreoïdie worden we echter onvermijdelijk geconfronteerd met het feit dat er een groot aantal patiënten is met ‘milde’ vormen van de ziekte, voor wie het risico van een operatie, vanwege leeftijdsgebonden of andere gezondheidsproblemen, hoger kan zijn dan de potentiële voordelen van een chirurgische behandeling.

Indicaties voor een operatie

De operatie is geïndiceerd bij alle klinisch symptomatische vormen van primaire hyperparathyreoïdie, dat wil zeggen bij een door laboratoriumonderzoek bevestigde ziekte met typische klinische manifestaties of gevolgen van langdurige hypercalciëmie of verhoogde bijschildklierhormoonspiegels.

We hebben de klinische manifestaties al besproken in de betreffende paragraaf. Er dient alleen aan herinnerd te worden dat bij een grondige ondervraging en onderzoek van de patiënt, en het vaststellen van subtiele stoornissen in de psychoneurologische toestand, er zeer weinig gevallen van echt asymptomatische varianten van de ziekte zullen zijn.

Zwangerschap is geen contra-indicatie voor een chirurgische behandeling. Een operatie in het tweede trimester verdient de voorkeur, maar bij ernstige hypercalciëmie speelt de zwangerschapsduur geen rol vanwege het negatieve transplacentaire effect van hoge calciumspiegels en het risico op complicaties voor de foetus (80%), het risico op een miskraam, weeënzwakte en andere complicaties voor de moeder (67%). Een operatie in de laatste weken van de zwangerschap is geïndiceerd bij kritieke hypercalciëmie, waarbij gelijktijdig rekening moet worden gehouden met de mogelijkheid van een keizersnede.

Hoe hoger het calciumgehalte in het bloed, hoe dringender de operatie moet zijn. Het is namelijk heel moeilijk om te voorspellen of zich een hypercalciëmische crisis zal ontwikkelen, een potentieel fatale complicatie.

Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen dienen geopereerd te worden onder omstandigheden waarbij hemodialyse mogelijk is, vanwege het risico op tijdelijke verslechtering van de nierfiltratie.

Bij het kiezen van behandelingsstrategieën voor patiënten met werkelijk asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie moet men vertrouwen op de aanbevelingen van een internationale werkgroep die voor het eerst bijeenkwam onder auspiciën van de Amerikaanse National Institutes of Health in 1990. Een derde herziening van deze richtlijnen, gehouden tijdens een bijeenkomst in 2008, werd gepubliceerd in 2009. Het zal interessant zijn om de trends in de behandeling van asymptomatische hyperparathyreoïdie in de afgelopen 20 jaar te volgen door eerdere en huidige richtlijnen te vergelijken.

De auteurs benadrukken in deze aanbevelingen herhaaldelijk dat alleen chirurgische behandeling uitputtend en definitief is. Daarom is het bij de keuze van observationele behandelingsmethoden belangrijk om niet alleen strikt vast te houden aan de voorgestelde criteria, maar ook rekening te houden met de noodzaak van regelmatige controle van de belangrijkste indicatoren (calciumgehalte, bijschildklierhormoon, glomerulaire filtratiesnelheid of creatinineklaring, evenals de dynamiek van de botmineraaldichtheid), ten minste eenmaal per jaar.

Bovendien moet worden benadrukt dat bij patiënten jonger dan 50 jaar een operatie altijd de voorkeur verdient, aangezien een gestage afname van de botmineraaldichtheid met een toenemend risico op fracturen en een levenslang risico op het ontwikkelen van andere irreversibele systemische veranderingen relevanter is voor patiënten van deze leeftijd. Een ander belangrijk criterium is de mate van hypercalciëmie. Een calciumspiegel die de bovengrens van de normaalwaarde met meer dan 0,25 mmol/l (d.w.z. > 2,8 mmol/l) overschrijdt, is onverenigbaar met het concept van asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie en de keuze voor een andere behandelstrategie dan een operatie.

Bijzondere aandacht wordt besteed aan de kenmerken van de nierfunctie. Conform de K/DOQI-aanbevelingen werd besloten de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan 60 ml/min (d.w.z. stadium 3 chronisch nierfalen) te beschouwen als een serieus argument vóór een operatie, ondanks het feit dat de oorzaken die de nierfunctie beïnvloeden mogelijk niet alleen verband houden met hyperparathyreoïdie.

De meest onderbouwde uitspraken lijken die te zijn betreffende de noodzaak van een operatie bij progressie van osteoporose bij primaire hyperparathyreoïdie. Ze zijn gebaseerd op verschillende gerandomiseerde gecontroleerde studies die de mening bevestigen dat progressieve afname van de botmineraaldichtheid ook wordt waargenomen bij milde asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie, en dat daarentegen alleen een operatie de ontwikkeling kan stoppen en kan leiden tot regressie van osteoporose bij een aandoening zoals primaire hyperparathyreoïdie.