Pathogenese van glycogenosen

Glycogenose type 0

Glycogeensynthase is een belangrijk enzym in de glycogeensynthese. Bij patiënten is de glycogeenconcentratie in de lever verlaagd, wat leidt tot hypoglykemie, ketonemie en matige hyperlipidemie tijdens vasten. De lactaatconcentratie tijdens vasten is niet verhoogd. Na een voedselinname treedt vaak een omgekeerd metabolisch profiel op met hyperglykemie en verhoogde lactaatspiegels.

Glycogenose type I

Glucose-6-fosfatase katalyseert de laatste reactie van zowel gluconeogenese als glycogeenhydrolyse en hydrolyseert glucose-6-fosfaat tot glucose en anorganisch fosfaat. Glucose-6-fosfatase is een speciaal enzym dat betrokken is bij het glycogeenmetabolisme in de lever. Het actieve centrum van glucose-6-fosfatase bevindt zich in het lumen van het endoplasmatisch reticulum, wat het transport van alle substraten en reactieproducten door het membraan noodzakelijk maakt. Een tekort aan een enzym of substraatdragereiwit leidt daarom tot vergelijkbare klinische en biochemische gevolgen: hypoglykemie, zelfs bij de geringste verhongering, door blokkade van glycogenolyse en gluconeogenese en de ophoping van glycogeen in de lever, nieren en het darmslijmvlies, wat leidt tot disfunctie van deze organen. De stijging van de bloedlactaatspiegel gaat gepaard met een overmaat aan glucose-6-fosfaat, dat niet tot glucose kan worden gemetaboliseerd en daarom in de glycolyse terechtkomt, met pyruvaat en lactaat als eindproduct. Dit proces wordt bovendien gestimuleerd door hormonen, omdat glucose niet in het bloed terechtkomt. Andere substraten, zoals galactose, fructose en glycerol, hebben ook glucose-6-fosfatase nodig voor de omzetting in glucose. In dit opzicht leidt de inname van sucrose en lactose ook tot een stijging van de bloedlactaatspiegel, die de glucosespiegel slechts licht verhoogt. Stimulatie van de glycolyse leidt tot een toename van de synthese van glycerol en acetyl-CoA - belangrijke substraten en cofactoren voor de synthese van triglyceriden in de lever. Lactaat is een competitieve remmer van de urinezuursecretie in de niertubuli, waardoor een toename van het gehalte leidt tot hyperurikemie en hypouricosurie. Bovendien treedt er door de uitputting van intrahepatisch fosfaat en de versnelde afbraak van adeninenucleotiden hyperproductie van urinezuur op.

Glycogenose type II

Lysosomale aD-glucosidase speelt een rol bij de hydrolyse van glycogeen in de spieren en de lever. Een tekort hieraan leidt tot afzetting van niet-gehydrolyseerd glycogeen in de lysosomen van de spieren (hart- en skeletspieren). Hierdoor raakt de stofwisseling van de spiercellen geleidelijk verstoord en sterven ze af, wat gepaard gaat met een beeld van progressieve spierdystrofie.

Glycogenose type III

Amylo-1,6-glucosidase is betrokken bij het glycogeenmetabolisme op de vertakkingspunten van de glycogeen"boom", waarbij de vertakte structuur wordt omgezet in een lineaire structuur. Het enzym is bifunctioneel: enerzijds transporteert het een blok glycosylresiduen van de ene externe tak naar de andere (oligo-1,4-1,4-glucantransferase-activiteit), en anderzijds hydrolyseert het de α-1,6-glucosidische binding. Een afname van de enzymactiviteit gaat gepaard met een verstoring van het glycogenolyseproces, wat leidt tot de accumulatie van glycogeenmoleculen met een abnormale structuur in weefsels (spieren, lever). Morfologisch onderzoek van de lever toont, naast glycogeenafzettingen, kleine hoeveelheden vet en fibrose. Verstoring van het glycogenolyseproces gaat gepaard met hypoglykemie en hyperketonemie, waarvoor kinderen jonger dan 1 jaar het meest gevoelig zijn. De mechanismen voor het ontstaan van hypoglykemie en hyperlipidemie zijn dezelfde als bij glycogenose type I. In tegenstelling tot glycogenose type I ligt de lactaatconcentratie bij glycogenose type III bij veel patiënten binnen het normale bereik.

Glycogenose type IV

Amylo-1,4:1,6-glucantransferase, of vertakkingsenzym, is betrokken bij het glycogeenmetabolisme op de vertakkingspunten van de glycogeenboom. Het verbindt een segment van ten minste zes α-1,4-gebonden glucosidische residuen van de buitenste glycogeenketens met de glycogeenboom via een α-1,6-glycosidische binding. Mutatie van het enzym verstoort de synthese van glycogeen met een normale structuur – relatief oplosbare bolvormige moleculen. Bij enzymdeficiëntie wordt relatief onoplosbaar amylopectine afgezet in lever- en spiercellen, wat leidt tot celschade. De specifieke activiteit van het enzym in de lever is hoger dan in de spieren, waardoor bij een deficiëntie symptomen van levercelschade overheersen. Hypoglykemie bij deze vorm van glycogenose is uiterst zeldzaam en is alleen beschreven in het terminale stadium van de ziekte bij de klassieke levervorm.

Glycogenose type V

Er zijn drie isovormen van glycogeenfosforylase bekend – tot expressie gebracht in hart-/zenuwweefsel, leverweefsel en spierweefsel; ze worden gecodeerd door verschillende genen. Glycogenose type V wordt geassocieerd met een tekort aan de spierisovorm van het enzym myofosforylase. Een tekort aan dit enzym leidt tot een verminderde ATP-synthese in de spier als gevolg van een verstoorde glycogenolyse.

Glycogenose type VII

PFK is een tetrameer enzym dat wordt aangestuurd door drie genen. Het PFK-M-gen is toegewezen aan chromosoom 12 en codeert voor de spiersubeenheid; het PFK-L-gen is toegewezen aan chromosoom 21 en codeert voor de leversubeenheid; en het PFK-P-gen op chromosoom 10 codeert voor de rode bloedcelsubeenheid. In menselijke spieren wordt alleen de M-subeenheid tot expressie gebracht en is de PFK-isovorm een homotetrameer (M4), terwijl in erytrocyten, die zowel M- als L-subeenheden bevatten, vijf isovormen worden aangetroffen: twee homotetrameren (M4 en L4) en drie hybride isovormen (M1L3; M2L2; M3L1). Bij patiënten met klassieke PFK-deficiëntie leiden mutaties in PFK-M tot een algehele afname van de enzymactiviteit in de spier en een gedeeltelijke afname van de activiteit in rode bloedcellen.

Glycogenose type IX

Glycogeenafbraak wordt in spierweefsel en lever gereguleerd door een cascade van biochemische reacties die leiden tot de activering van fosforylase. Deze cascade omvat de enzymen adenylaatcyclase en fosforylasekinase (RNA). RNA is een decahexameer eiwit dat bestaat uit de subeenheden a, bèta, gamma en sigma; alfa- en bèta-subeenheden zijn regulerend, gamma-subeenheden zijn katalytisch en sigma-subeenheden (calmoduline) zijn verantwoordelijk voor de gevoeligheid van het enzym voor calciumionen. Glycogenolyseprocessen in de lever worden gereguleerd door glucagon en in spieren door adrenaline. Ze activeren membraangebonden adenylaatcyclase, dat ATP omzet in cAMP en interageert met de regulerende subeenheid van cAMP-afhankelijke proteïnekinase, wat leidt tot fosforylering van fosforylasekinase. De geactiveerde fosforylasekinase zet vervolgens glycogeenfosforylase om in zijn actieve conformatie. Het is dit proces dat bij glycogenose type IX verstoord is.