Geheugen: neurochemische mechanismen van het geheugen

Hoewel de moleculaire mechanismen van de werking van een individuele zenuwcel in veel van hun verschijningsvormen zijn bestudeerd en de principes voor het organiseren van interneuronale verbindingen zijn geformuleerd, is het nog steeds onduidelijk hoe de moleculaire eigenschappen van neuronen de opslag, reproductie en analyse van informatie - geheugen - garanderen.

Het feit dat verworven kennis (zoals morele principes) niet erfelijk wordt doorgegeven en nieuwe generaties deze opnieuw moeten leren, laat ons aannemen dat leren een proces is van het creëren van nieuwe interneuronale verbindingen, en dat het onthouden van informatie wordt gewaarborgd door het vermogen van de hersenen om deze verbindingen te reproduceren (activeren) wanneer nodig. De moderne neurochemie is echter nog niet in staat een consistente theorie te presenteren die beschrijft hoe de analyse van factoren van de buitenwereld in levende hersenen plaatsvindt. We kunnen slechts de problemen schetsen waar wetenschappers in verschillende vakgebieden binnen de neurobiologie intensief aan werken.

Vrijwel alle diersoorten zijn in staat veranderingen in de externe omgeving tot op zekere hoogte te analyseren en er adequaat op te reageren. Tegelijkertijd is de herhaalde reactie van het organisme op externe invloeden vaak anders dan de eerste confrontatie. Deze observatie toont aan dat levende systemen het vermogen hebben om te leren. Ze hebben een geheugen dat de persoonlijke ervaringen van het dier bewaart, wat gedragsreacties vormt en kan verschillen van de ervaringen van andere individuen.

Biologisch geheugen is divers. Het is niet alleen inherent aan hersencellen. Het geheugen van het immuunsysteem slaat bijvoorbeeld informatie op over een vreemd antigeen dat ooit het lichaam is binnengedrongen en houdt dit lange tijd (vaak een leven lang) vast. Bij een nieuwe confrontatie activeert het immuunsysteem een reactie om antilichamen te vormen, waardoor de infectie snel en effectief kan worden bestreden. Het immuunsysteem "weet" echter hoe het moet reageren op een bekende factor, en bij een confrontatie met een onbekende factor moet het een nieuwe gedragsstrategie ontwikkelen. Het zenuwstelsel kan, in tegenstelling tot het immuunsysteem, leren om een gedragsstrategie te creëren in nieuwe omstandigheden, gebaseerd op "levenservaring", waardoor het een effectieve reactie kan ontwikkelen op een onbekende irriterende stof.

De belangrijkste vragen die beantwoord moeten worden bij het bestuderen van de moleculaire mechanismen van het geheugen zijn: welke metabolische veranderingen vinden er plaats in neuronen wanneer zij een externe stimulus tegenkomen, waardoor de ontvangen informatie gedurende een bepaalde (soms lange) periode kan worden opgeslagen? In welke vorm wordt de ontvangen informatie opgeslagen? En hoe wordt deze geanalyseerd?

Tijdens het proces van actief leren dat op jonge leeftijd plaatsvindt, worden veranderingen in de structuur van neuronen waargenomen, neemt de dichtheid van synaptische contacten toe en neemt de verhouding tussen gliacellen en zenuwcellen toe. Het is moeilijk om onderscheid te maken tussen het proces van hersenrijping en structurele veranderingen die moleculaire dragers van geheugen zijn. Het is echter duidelijk dat voor de volledige ontwikkeling van intelligentie problemen van de externe omgeving noodzakelijk zijn (denk aan het fenomeen van Mowgli of de problemen met de aanpassing aan het leven in de natuur bij dieren die in gevangenschap worden opgevoed).

In het laatste kwart van de 20e eeuw werden pogingen gedaan om de morfologische kenmerken van de hersenen van A. Einstein gedetailleerd te bestuderen. Het resultaat viel echter nogal tegen: er werden geen kenmerken gevonden die de hersenen van een gemiddelde moderne mens onderscheidden. De enige uitzondering was een lichte (onbeduidende) overschrijding van de verhouding tussen gliacellen en zenuwcellen. Betekent dit dat moleculaire geheugenprocessen geen zichtbare sporen achterlaten in zenuwcellen?

Aan de andere kant is al lang vastgesteld dat remmers van DNA-synthese het geheugen niet beïnvloeden, terwijl remmers van transcriptie en translatie het geheugenproces juist verslechteren. Betekent dit dat bepaalde eiwitten in hersenneuronen geheugendragers zijn?

De hersenen zijn zodanig georganiseerd dat de belangrijkste functies die verband houden met de waarneming van externe signalen en de reacties daarop (bijvoorbeeld een motorische reactie) zich in bepaalde delen van de hersenschors bevinden. De ontwikkeling van verworven reacties (geconditioneerde reflexen) zou dan een "sluiting van verbindingen" tussen de corresponderende centra van de hersenschors moeten vertegenwoordigen. Experimentele schade aan dit centrum zou de herinnering aan deze reflex moeten vernietigen.

Experimentele neurofysiologie heeft echter veel bewijs verzameld dat het geheugen van verworven vaardigheden verdeeld is over verschillende hersendelen en niet alleen geconcentreerd is in het gebied dat verantwoordelijk is voor de betreffende functie. Experimenten met gedeeltelijke schade aan de cortex bij ratten die getraind zijn om door een doolhof te navigeren, hebben aangetoond dat de tijd die nodig is om de beschadigde vaardigheid te herstellen evenredig is met de omvang van de schade en niet afhankelijk is van de lokalisatie ervan.

Waarschijnlijk omvat de ontwikkeling van gedrag in het doolhof de analyse van een hele reeks factoren (reuk, smaak, visueel), en de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor deze analyse kunnen zich in verschillende hersengebieden bevinden. Hoewel een specifiek hersengebied verantwoordelijk is voor elke component van de gedragsreactie, wordt de algehele reactie dus uitgevoerd door hun interactie. Niettemin zijn er gebieden in de hersenen ontdekt waarvan de functie direct verband houdt met geheugenprocessen. Dit zijn de hippocampus en de amygdala, evenals de kernen van de middellijn van de thalamus.

Neurobiologen noemen de reeks veranderingen in het centrale zenuwstelsel die samenhangen met het vastleggen van informatie (beeld, gedrag, enz.) een engram. Moderne ideeën over de moleculaire mechanismen van het geheugen wijzen erop dat de deelname van individuele hersenstructuren aan het proces van het onthouden en opslaan van informatie niet bestaat uit het opslaan van specifieke engrammen, maar uit het reguleren van de creatie en werking van neurale netwerken die informatie vastleggen, registreren en reproduceren.

Over het algemeen geven de gegevens die zijn verzameld bij het onderzoek naar gedragsreflexen en elektrische activiteit van de hersenen aan dat zowel gedrags- als emotionele uitingen van het leven niet gelokaliseerd zijn in een specifieke groep neuronen in de hersenen, maar tot uiting komen in veranderingen in de interacties van een groot aantal zenuwcellen. Dit weerspiegelt het functioneren van de gehele hersenen als een integraal systeem.

De termen kortetermijngeheugen en langetermijngeheugen worden vaak gebruikt om het proces te beschrijven waarbij nieuwe informatie in de loop van de tijd wordt onthouden. In het kortetermijngeheugen kan informatie fracties van een seconde tot tientallen minuten worden opgeslagen, terwijl informatie in het langetermijngeheugen soms een leven lang kan worden opgeslagen. Om het eerste type geheugen in het tweede te transformeren, is het zogenaamde consolidatieproces nodig. Soms wordt het aangeduid als een aparte fase van het intermediaire geheugen. Al deze termen, die waarschijnlijk voor de hand liggende processen weerspiegelen, zijn echter nog niet ingevuld met echte biochemische gegevens.

Soorten geheugen en hun modulatie (gebaseerd op: Ashmarin, 1999)

Soorten geheugen	Remmers, effecten
Kortetermijngeheugen	Elektroshock, anticholinergica (atropine, scopolamine), galanine, US1 (injectie in specifieke delen van de hersenen)
Intermediair geheugen (consolidatie)	Remmers van het energiemetabolisme, ouabaïne, hypoxie, remmers van RNA- en eiwitsynthese (anisomycine, cycloheximide, puromycine, actinomycine O, RNase), antilichamen tegen neurospecifieke eiwitten (vasopressine, proteïne B-100), 2-amino-5-fosfornovalerinezuur (6-ARU)
Langetermijngeheugen (levenslang geheugen)	Remmers die het onomkeerbaar verstoren zijn onbekend. Gedeeltelijk onderdrukt door atropine, diisopropylfluorofosfaat, scopolamine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kortetermijngeheugen

Het kortetermijngeheugen, dat informatie van verschillende zintuigen analyseert en verwerkt, wordt gerealiseerd met behulp van synaptische contacten. Dit lijkt vanzelfsprekend, aangezien de tijd waarin deze processen plaatsvinden niet evenredig is met de tijd die nodig is voor de synthese van nieuwe macromoleculen. Dit wordt bevestigd door de mogelijkheid om het kortetermijngeheugen te remmen met synaptische remmers, en de ongevoeligheid ervan voor remmers van de eiwit- en RNA-synthese.

Het consolidatieproces duurt langer en valt niet binnen een strikt gedefinieerd interval (van enkele minuten tot enkele dagen). Waarschijnlijk wordt de duur van deze periode beïnvloed door zowel de kwaliteit van de informatie als de toestand van de hersenen. Informatie die de hersenen als onbelangrijk beschouwen, is niet onderhevig aan consolidatie en verdwijnt uit het geheugen. Het blijft een raadsel hoe de vraag naar de waarde van informatie wordt bepaald en wat de werkelijke neurochemische mechanismen van het consolidatieproces zijn. De duur van het consolidatieproces zelf laat ons aannemen dat het een constante toestand van de hersenen is, die continu het "denkproces" uitvoert. De diversiteit van de informatie die de hersenen binnenkomt voor analyse en het brede scala aan remmers van het consolidatieproces, met een verschillend werkingsmechanisme, laten ons aannemen dat in dit stadium verschillende neurochemische mechanismen bij de interactie betrokken zijn.

Het gebruik van de in de tabel genoemde stoffen als remmers van het consolidatieproces veroorzaakt amnesie (geheugenverlies) bij proefdieren: het onvermogen om de verworven gedragsvaardigheid te reproduceren of de ontvangen informatie bruikbaar te presenteren.

Het is interessant dat sommige remmers hun effect laten zien ná de presentatie van de te onthouden informatie (retrograde amnesie), terwijl andere pas effect hebben wanneer ze in de periode daarvoor worden gebruikt (anterograde amnesie). Experimenten met het leren van kippen om graan te onderscheiden van oneetbare objecten van vergelijkbare grootte zijn algemeen bekend. Introductie van de eiwitsyntheseremmer cycloheximide in de hersenen van de kippen verstoorde het leerproces niet, maar voorkwam volledig dat de vaardigheid werd geconsolideerd. Integendeel, introductie van de Na-pomp (Na/K-ATPase)-remmer ouabaïne remde het leerproces volledig, zonder de reeds gevormde vaardigheden te beïnvloeden. Dit betekent dat de Na-pomp betrokken is bij de vorming van het kortetermijngeheugen, maar niet deelneemt aan consolidatieprocessen. Bovendien geven de resultaten van experimenten met cycloheximide aan dat de synthese van nieuwe eiwitmoleculen noodzakelijk is voor de consolidatieprocessen, maar niet voor de vorming van het kortetermijngeheugen.

Leren tijdens de vorming van het kortetermijngeheugen omvat dus de activering van bepaalde neuronen, en consolidatie omvat de vorming van langetermijninterneuronale netwerken, waarbij de synthese van speciale eiwitten noodzakelijk is voor de consolidatie van interacties. Het is niet te verwachten dat deze eiwitten dragers van specifieke informatie zullen zijn; hun vorming kan "slechts" een stimulerende factor zijn voor de activering van interneuronale verbindingen. Hoe consolidatie leidt tot de vorming van langetermijngeheugen, dat niet kan worden verstoord maar op verzoek kan worden gereproduceerd, blijft onduidelijk.

Tegelijkertijd is het duidelijk dat achter de ontwikkeling van een stabiele vaardigheid het vermogen van een populatie neuronen schuilgaat om een netwerk te vormen waarin signaaloverdracht het meest waarschijnlijk is, en dit vermogen van de hersenen kan lange tijd behouden blijven. De aanwezigheid van zo'n interneuronaal netwerk verhindert niet dat neuronen betrokken zijn bij vergelijkbare andere netwerken. Het is daarom duidelijk dat de analytische vaardigheden van de hersenen zeer groot, zo niet onbeperkt, zijn. Het is ook duidelijk dat de implementatie van deze vaardigheden afhangt van de intensiteit van het leren, met name tijdens de periode van hersenrijping in de ontogenese. Met de leeftijd neemt het leervermogen af.

Het leervermogen is nauw verwant aan het vermogen tot plasticiteit - het vermogen van synaptische contacten om functionele reorganisaties te ondergaan die optreden tijdens het functioneren, gericht op het synchroniseren van neuronale activiteit en het creëren van interneuronale netwerken. De manifestatie van plasticiteit gaat gepaard met de synthese van specifieke eiwitten die bekende (bijvoorbeeld receptor) of onbekende functies vervullen. Een van de deelnemers aan de implementatie van dit programma is het S-100-eiwit, dat behoort tot de annexines en in bijzonder grote hoeveelheden in de hersenen wordt aangetroffen (het dankt zijn naam aan het vermogen om oplosbaar te blijven bij 100% verzadiging met ammoniumsulfaat bij neutrale pH-waarden). Het gehalte ervan in de hersenen is enkele ordes van grootte groter dan in andere weefsels. Het hoopt zich voornamelijk op in gliacellen en wordt gevonden in de buurt van synaptische contacten. Het gehalte aan S-100-eiwit in de hersenen begint 1 uur na het leren toe te nemen en bereikt een maximum in 3-6 uur, waarna het enkele dagen op een hoog niveau blijft. Injectie van antilichamen tegen dit eiwit in de ventrikels van rattenhersenen verstoort het leervermogen van de dieren. Dit alles stelt ons in staat het S-100-eiwit te beschouwen als een deelnemer aan de vorming van interneuronale netwerken.

Moleculaire mechanismen van plasticiteit van het zenuwstelsel

De plasticiteit van het zenuwstelsel wordt gedefinieerd als het vermogen van neuronen om signalen uit de externe omgeving waar te nemen die het rigide determinisme van het genoom veranderen. Plasticiteit impliceert het vermogen om het functionele programma van neuronale interactie te veranderen als reactie op veranderingen in de externe omgeving.

Moleculaire mechanismen van plasticiteit zijn divers. Laten we de belangrijkste eens bekijken, met het glutamaterge systeem als voorbeeld. In de glutamaterge synaps worden receptoren met verschillende eigenschappen tegelijkertijd aangetroffen – zowel ionotrope als metabotrope. De afgifte van glutamaat in de synaptische spleet tijdens excitatie leidt tot de activering van kaïnaat- en AMPA-geactiveerde ionotrope receptoren, wat leidt tot depolarisatie van het postsynaptische membraan. Wanneer de transmembraanpotentiaalwaarde overeenkomt met de rustpotentiaalwaarde, worden NMDA-receptoren niet geactiveerd door glutamaat omdat hun ionkanalen geblokkeerd zijn. Om deze reden hebben NMDA-receptoren geen kans op primaire activering. Wanneer de depolarisatie van het synaptische membraan echter begint, worden magnesiumionen van de bindingsplaats verwijderd, wat de affiniteit van de receptor voor glutamaat sterk verhoogt.

Activering van NMDA-receptoren veroorzaakt calciumintrede in de postsynaptische zone via het ionenkanaal dat bij het NMDA-receptormolecuul hoort. Calciumintrede wordt ook waargenomen via potentiaalafhankelijke Ca-kanalen die geactiveerd worden door de werking van kaïnaat- en AMPA-glutamaatreceptoren. Als gevolg van deze processen neemt het calciumiongehalte in de perimembraangebieden van de postsynaptische zone toe. Dit signaal is te zwak om de activiteit van talrijke enzymen die gevoelig zijn voor calciumionen te beïnvloeden, maar is significant genoeg om perimembraanfosfolipase C, waarvan fosfoinositol het substraat is, te activeren en de accumulatie van inositolfosfaten en de activering van inositol-3-fosfaat-afhankelijke calciumafgifte uit het endoplasmatisch reticulum te veroorzaken.

Activering van ionotrope receptoren veroorzaakt dus niet alleen membraandepolarisatie in de postsynaptische zone, maar creëert ook de voorwaarden voor een significante toename van de concentratie geïoniseerd calcium. Glutamaat activeert ondertussen metabotrope receptoren in de synaptische regio. Hierdoor wordt het mogelijk om de corresponderende G-proteïnen te activeren die "gebonden" zijn aan verschillende effectorsystemen. Kinases kunnen worden geactiveerd die verschillende targets fosforyleren, waaronder ionotrope receptoren, wat de activiteit van de kanaalstructuren van deze formaties beïnvloedt.

Bovendien bevinden glutamaatreceptoren zich ook op het presynaptische membraan, waar ze ook een kans hebben om met glutamaat te interageren. Metabotrope receptoren in dit deel van de synaps zijn geassocieerd met de activering van het systeem voor de afvoer van glutamaat uit de synaptische spleet, dat werkt volgens het principe van glutamaatheropname. Dit proces is afhankelijk van de activiteit van de natriumpomp, aangezien het een secundair actief transport is.

Activering van NMDA-receptoren op het presynaptische membraan veroorzaakt ook een toename van de hoeveelheid geïoniseerd calcium in het presynaptische deel van de synaptische terminal. De accumulatie van calciumionen synchroniseert de fusie van synaptische blaasjes met het membraan, waardoor de afgifte van de mediator in de synaptische spleet wordt versneld.

Wanneer een reeks exciterende impulsen de synaps bereikt en de totale concentratie vrije calciumionen aanhoudend verhoogd is, kan activering van de Ca-afhankelijke protease calpaïne worden waargenomen. Deze breekt een van de structurele eiwitten fodrine af, dat glutamaatreceptoren maskeert en hun interactie met glutamaat verhindert. Het vrijkomen van een mediator in de synaptische spleet tijdens excitatie biedt dus diverse mogelijkheden, waarvan de implementatie kan leiden tot versterking of remming van het signaal, of tot afstoting ervan: de synaps werkt volgens een multivariaat principe, en het pad dat op elk moment wordt afgelegd, hangt af van diverse factoren.

Een van deze mogelijkheden is de zelfregulatie van de synaps voor de beste transmissie van het versterkte signaal. Dit proces wordt langetermijnpotentiatie (LTP) genoemd. Het bestaat uit het feit dat bij langdurige hoogfrequente stimulatie de reacties van de zenuwcel op inkomende impulsen worden versterkt. Dit fenomeen is een van de aspecten van plasticiteit, dat gebaseerd is op het moleculaire geheugen van de neuronale cel. De periode van langetermijnpotentiatie gaat gepaard met verhoogde fosforylering van bepaalde neuronale eiwitten door specifieke proteïnekinasen. Een van de gevolgen van de toename van het calciumgehalte in de cel is de activering van Ca-afhankelijke enzymen (calpaïne, fosfolipasen, Ca-calmoduline-afhankelijke proteïnekinasen). Sommige van deze enzymen zijn betrokken bij de vorming van actieve vormen van zuurstof en stikstof (NADPH-oxidase, NO-synthase, enz.). Hierdoor kan de accumulatie van vrije radicalen, die worden beschouwd als secundaire mediatoren van de stofwisselingsregulatie, worden geregistreerd in het geactiveerde neuron.

Een belangrijk, maar niet het enige, gevolg van de ophoping van vrije radicalen in een neuronale cel is de activering van de zogenaamde early response-genen. Dit proces is de vroegste en meest kortstondige reactie van de celkern op een signaal van vrije radicalen; de activering van deze genen vindt plaats binnen 5-10 minuten en duurt enkele uren. Deze genen omvatten de groepen c-fos, c-jun, c-junB, zif/268, enz. Ze coderen voor verschillende grote families van specifieke transcriptieregulerende eiwitten.

Activering van genen die een directe respons vereisen, vindt plaats met de deelname van de nucleaire factor NF-kB, die de celkern via het kernmembraan moet binnendringen om zijn werking uit te kunnen voeren. De penetratie ervan wordt verhinderd doordat deze factor, een dimeer van twee eiwitten (p50 en p65), een complex vormt met een eiwitremmer in het cytoplasma en de celkern niet kan binnendringen. Het remmende eiwit is een substraat voor fosforylering door een specifieke proteïnekinase, waarna het zich van het complex losmaakt, wat de weg vrijmaakt voor NF-kB om de celkern binnen te dringen. De activerende cofactor van proteïnekinase is waterstofperoxide. Een golf van vrije radicalen die de cel binnendringt, veroorzaakt daarom een aantal van de hierboven beschreven processen, wat leidt tot de activering van genen die een vroege respons vereisen. Activering van c-fos kan ook leiden tot de synthese van neurotrofinen en de vorming van neurieten en nieuwe synapsen. Langdurige potentiatie geïnduceerd door hoogfrequente stimulatie van de hippocampus resulteert in activering van zif/268, dat codeert voor een Zn-gevoelig DNA-bindend eiwit. NMDA-receptorantagonisten blokkeren langdurige potentiatie en activering van zif/268.

Een van de eersten die in 1949 probeerde het mechanisme van informatieanalyse in de hersenen te begrijpen en een gedragsstrategie te ontwikkelen, was SO Hebb. Hij suggereerde dat om deze taken uit te voeren, een functionele associatie van neuronen – een lokaal interneuronaal netwerk – in de hersenen gevormd moest worden. M. Rosenblatt (1961) verfijnde en verdiepte deze ideeën door de hypothese van "Ongesuperviseerd correlatief basisleren" te formuleren. Volgens de ideeën die hij ontwikkelde, kunnen neuronen, in het geval van het genereren van een reeks ontladingen, synchroniseren dankzij de associatie van bepaalde (vaak morfologisch ver van elkaar verwijderde) cellen door middel van zelfregulatie.

Moderne neurochemie bevestigt de mogelijkheid van een dergelijke zelfafstemming van neuronen op een gemeenschappelijke frequentie, wat de functionele betekenis verklaart van een reeks exciterende "ontladingen" voor de vorming van interneuronale circuits. Met behulp van een glutamaatanaloog met een fluorescerend label en moderne technologie kon worden aangetoond dat zelfs bij stimulatie van één synaps de excitatie zich kan verspreiden naar tamelijk afgelegen synaptische structuren door de vorming van de zogenaamde glutamaatgolf. De voorwaarde voor de vorming van een dergelijke golf is de herhaalbaarheid van signalen in een bepaalde frequentiemodus. Remming van de glutamaattransporter verhoogt de betrokkenheid van neuronen bij het synchronisatieproces.

Naast het glutamaterge systeem, dat direct verband houdt met leerprocessen (memorisatie), spelen ook andere hersensystemen een rol bij de geheugenvorming. Het is bekend dat het leervermogen een positieve correlatie vertoont met de activiteit van cholineacetyltransferase en een negatieve correlatie met het enzym dat deze mediator hydrolyseert: acetylcholinesterase. Cholineacetyltransferaseremmers verstoren het leerproces en cholinesteraseremmers bevorderen de ontwikkeling van afweerreflexen.

Biogene aminen, noradrenaline en serotonine, spelen ook een rol bij de vorming van geheugen. Bij de ontwikkeling van geconditioneerde reflexen met negatieve (elektrische pijn) bekrachtiging wordt het noradrenerge systeem geactiveerd, en bij positieve (voedsel) bekrachtiging neemt de snelheid van het noradrenerge metabolisme af. Serotonine daarentegen bevordert de ontwikkeling van vaardigheden onder omstandigheden van positieve bekrachtiging en heeft een negatieve invloed op de vorming van een afweerreactie. Zo fungeren het serotonerge en noradrenaline systeem in het proces van geheugenconsolidatie als een soort antagonisten, en de stoornissen die worden veroorzaakt door overmatige serotonine-accumulatie kunnen blijkbaar worden gecompenseerd door activering van het noradrenerge systeem.

De rol van dopamine bij de regulatie van geheugenprocessen is multifactorieel. Enerzijds is gebleken dat het de ontwikkeling van geconditioneerde reflexen met negatieve bekrachtiging kan stimuleren. Anderzijds vermindert het de fosforylering van neuronale eiwitten (bijvoorbeeld proteïne B-50) en induceert het de uitwisseling van fosfoinositiden. Aangenomen kan worden dat het dopaminerge systeem betrokken is bij geheugenconsolidatie.

Neuropeptiden die tijdens excitatie in de synaps vrijkomen, zijn ook betrokken bij geheugenvormingsprocessen. Vasoactief intestinaal peptide verhoogt de affiniteit van cholinerge receptoren voor de mediator met een factor duizend, wat de werking van het cholinerge systeem bevordert. Het hormoon vasopressine, dat vrijkomt uit de achterkwab van de hypofyse en gesynthetiseerd wordt in de supraoptische kernen van de hypothalamus, wordt via axonale stroom naar de achterkwab van de hypofyse getransporteerd, waar het wordt opgeslagen in synaptische blaasjes en van daaruit in het bloed wordt afgegeven. Dit hormoon, evenals het hypofyse-adrenocorticotroop hormoon (ACTH), functioneert continu in de hersenen als regulatoren van geheugenprocessen. Benadrukt moet worden dat dit effect verschilt van hun hormonale activiteit: fragmenten van deze verbindingen, zonder deze activiteit, hebben hetzelfde effect op het leerproces als hele moleculen.

Niet-peptide geheugenstimulantia zijn vrijwel onbekend. Uitzonderingen zijn orotaat en piracetam, dat veel gebruikt wordt in de klinische praktijk. Dit laatste is een chemisch analoog van gamma-aminoboterzuur en behoort tot de groep zogenaamde nootropische middelen, waarvan een van de effecten een verhoogde cerebrale bloeddoorstroming is.

De studie van de rol van orotaat in de mechanismen van geheugenconsolidatie wordt geassocieerd met een intrige die neurochemici in de tweede helft van de 20e eeuw in vervoering bracht. Het verhaal begon met J. McConnells experimenten met het ontwikkelen van een geconditioneerde reflex op licht in primitieve platwormen, planaria. Nadat hij een stabiele reflex had gecreëerd, sneed hij de planaria dwars doormidden en testte hij het vermogen om dezelfde reflex te leren bij dieren die uit beide helften waren geregenereerd. De verrassing was dat niet alleen de individuen die uit het hoofddeel waren geregenereerd een groter leervermogen hadden, maar ook dat degenen die uit de staart waren geregenereerd, veel sneller leerden dan de controlegroep. Het kostte drie keer minder tijd om beide te leren dan individuen die uit de controlegroep waren geregenereerd. McConnell concludeerde dat de verworven reactie wordt gecodeerd door een stof die zich ophoopt in zowel het hoofd- als het staartdeel van de planaria.

Het reproduceren van McConnells resultaten op andere objecten stuitte op een aantal moeilijkheden, waardoor de wetenschapper tot charlatan werd verklaard en zijn artikelen niet langer in alle wetenschappelijke tijdschriften werden geaccepteerd. De boze auteur richtte zijn eigen tijdschrift op, waar hij niet alleen de resultaten van latere experimenten publiceerde, maar ook karikaturen van zijn recensenten en uitgebreide beschrijvingen van de experimenten die hij uitvoerde naar aanleiding van kritische commentaren. Dankzij McConnells vertrouwen in zijn eigen gelijk heeft de moderne wetenschap de mogelijkheid om terug te keren naar de analyse van deze oorspronkelijke wetenschappelijke gegevens.

Het is opmerkelijk dat de weefsels van "getrainde" planariërs een verhoogd gehalte aan orootzuur bevatten, een metaboliet die nodig is voor RNA-synthese. De resultaten van McConnell kunnen als volgt worden geïnterpreteerd: de omstandigheden voor sneller leren worden gecreëerd door een verhoogd gehalte aan orotaat bij "getrainde" planariërs. Bij het bestuderen van het leervermogen van geregenereerde planariërs zien we niet de overdracht van geheugen, maar de overdracht van de vaardigheid naar de vorming ervan.

Aan de andere kant bleek dat wanneer planariaregeneratie plaatsvindt in aanwezigheid van RNase, alleen individuen verkregen uit het hoofdfragment een verhoogd leervermogen vertonen. Onafhankelijke experimenten uitgevoerd aan het einde van de 20e eeuw door G. Ungar maakten het mogelijk om uit de hersenen van dieren met een reflex om duisternis te vermijden, een 15-ringspeptide genaamd scotofobine (een veroorzaker van angst voor duisternis) te isoleren. Blijkbaar zijn zowel RNA als sommige specifieke eiwitten in staat om omstandigheden te creëren voor het starten van functionele verbindingen (interneuronale netwerken) die vergelijkbaar zijn met die welke in het oorspronkelijke individu werden geactiveerd.

In 2005 was het 80 jaar geleden dat McConnell werd geboren, wiens experimenten de basis legden voor de studie van moleculaire geheugendragers. Aan het begin van de 20e en 21e eeuw verschenen nieuwe genomica- en proteomicamethoden, die het mogelijk maakten om de betrokkenheid van laagmoleculaire fragmenten van transfer-RNA bij consolidatieprocessen te identificeren.

Nieuwe feiten maken het mogelijk om het concept van DNA-non-betrokkenheid bij langetermijngeheugenmechanismen te heroverwegen. De ontdekking van RNA-afhankelijk DNA-polymerase in hersenweefsel en de aanwezigheid van een positieve correlatie tussen de activiteit ervan en het leervermogen wijzen op de mogelijkheid van DNA-participatie in geheugenvormingsprocessen. Er werd vastgesteld dat de ontwikkeling van door voedsel geconditioneerde reflexen bepaalde gebieden (genen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van specifieke eiwitten) van het DNA in de neocortex sterk activeert. DNA-activering treft voornamelijk gebieden die zelden in het genoom worden herhaald en wordt niet alleen waargenomen in nucleair DNA, maar ook in mitochondriaal DNA, en in dit laatste in sterkere mate. Factoren die het geheugen onderdrukken, onderdrukken tegelijkertijd deze syntheseprocessen.

Enkele geheugenstimulerende middelen (gebaseerd op: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Specificiteit van de actie	Stimulerende middelen
	Verbindingsklassen	Voorbeelden van stoffen
Relatief specifieke agenten	Regulerende peptiden	Vasopressine en zijn analogen, dipeptide pEOA, ACTH en zijn analogen
	Niet-peptide verbindingen	Piracetam, gangliosiden
	Regulatoren van het RNA-metabolisme	Orotaat, RNA met laag moleculair gewicht
Breedspectrummiddelen	Neurostimulatoren	Fenylalkylaminen (fenamine), fenylalkyloïdnoniminen (sydnocarb)
	Antidepressiva	2-(4-methyl-1-piperazinyl)-10-methyl-3,4-diazafenoxazine dihydrochloride (azafen)
	Cholinerge systeemmodulatoren	Cholinomimetica, acetylcholinesteraseremmers

De tabel toont voorbeelden van stoffen die het geheugen stimuleren.

Het is mogelijk dat onderzoek naar de betrokkenheid van DNA bij geheugenvormingsprocessen een gefundeerd antwoord zal geven op de vraag of er omstandigheden zijn waaronder gevormde vaardigheden of indrukken kunnen worden geërfd. Het is mogelijk dat genetische herinneringen aan gebeurtenissen uit het verre verleden die door voorouders zijn ervaren, ten grondslag liggen aan een aantal nog onverklaarde mentale verschijnselen.

Volgens een geestige, maar onbewezen, mening weerspiegelen de vluchten in dromen die gepaard gaan met de uiteindelijke vorming van de volwassen hersenen, die ieder van ons in onze jeugd ervaart, de vluchtervaring die onze verre voorouders ervoeren toen ze de nacht in bomen doorbrachten. Het is niet voor niets dat vluchten in dromen nooit eindigen in een val - immers, die verre voorouders die geen tijd hadden om zich vast te grijpen aan de takken bij een val, hoewel ze deze ervaring al vóór hun dood ervoeren, brachten geen kinderen voort...