Niet-barbituraat intraveneuze hypnotica

De groep van zogenaamde niet-barbituratenanesthetica omvat geneesmiddelen met een heterogene chemische structuur en verschillende eigenschappen (propofol, etomidaat, natriumoxybaat, ketamine). Al deze geneesmiddelen hebben gemeen dat ze een hypnotische toestand kunnen opwekken en intraveneus kunnen worden toegediend.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Plaats in therapie

Intraveneuze hypnotica die geen barbituraten zijn, worden hoofdzakelijk gebruikt voor inductie en onderhoud van anesthesie en sedatie, soms ook voor premedicatie.

In de moderne anesthesiologie zijn barbituraten de enige concurrenten voor deze groep middelen als inductie van anesthesie. Door hun hoge oplosbaarheid in vetten en kleine molecuulgrootte dringen intraveneuze hypnotica snel door de BBB en induceren ze slaap in één onderarm-hersencyclus. Een uitzondering is natriumoxybaat, waarvan het effect zich langzaam ontwikkelt. De inductie kan worden versneld door premedicatie met benzodiazepine voor te schrijven, subnarcotische doses barbituraten en glutaminezuur toe te voegen. In de kindergeneeskunde kan natriumoxybaat oraal of rectaal worden voorgeschreven als premedicatie. Het kan ook worden gebruikt bij een keizersnede.

Alle intraveneuze slaapmiddelen kunnen met succes worden gebruikt voor co-inductie van anesthesie.

De afgelopen jaren zijn pogingen gedaan om de kans op bijwerkingen van intraveneuze hypnotica verder te verkleinen. Eén manier is om het oplosmiddel te vervangen. Een belangrijke stap in het voorkomen van besmetting bij het gebruik van propofol was het toevoegen van een antisepticum - ethyleendiaminetetraacetaat (EDTA) in een concentratie van 0,005%. De incidentie van gevaarlijke infectieuze complicaties bij het gebruik van dit conserveermiddel is aanzienlijk afgenomen, wat de basis vormde voor de ontwikkeling van een nieuwe doseringsvorm van propofol (nog niet geregistreerd in Rusland). De bacteriostatische werking van het conserveermiddel wordt geassocieerd met de vorming van chelaten met tweewaardige calcium- en magnesiumionen, die verantwoordelijk zijn voor de stabiliteit en replicatie van de microbiële cel. Het farmacokinetische profiel van propofol verandert niet. Bovendien werd vastgesteld dat EDTA zink-, ijzer- en koperionen bindt en hun uitscheiding in de urine verhoogt, wat de mogelijkheid beperkt om vrije-radicalenmechanismen en een systemische ontstekingsreactie te implementeren.

Het gebruik van vetemulsies als oplosmiddelen voor diazepam, propofol en etomidaat maakte het mogelijk de kans op een irriterend effect van de bovengenoemde geneesmiddelen op de aderwanden te minimaliseren zonder de farmacokinetiek en farmacodynamiek te veranderen. Dit komt doordat er in de emulsie niet alleen triglyceriden met lange ketens worden gebruikt, maar ook triglyceriden met middellange ketens. Deze lossen de werkzame stof beter op en verminderen de "vrije fractie" die verantwoordelijk is voor aderirritatie.

Bij het gebruik van een vetemulsie om etomidaat op te lossen, komen excitatiereacties en de kans op propyleenglycolhemolyse ook minder vaak voor. Bovendien is de kans op veranderingen in het bloedlipidenspectrum door de toevoeging van triglyceriden kleiner. Bij gebruik van alle lipidenbevattende geneesmiddelen is het echter noodzakelijk om strikt de aseptische regels in acht te nemen. Pogingen om vetvrije oplosmiddelen voor propofol te creëren (bijvoorbeeld cyclodextrinen) worden voortgezet.

Een andere manier om de frequentie van bijwerkingen te verminderen, is door de actieve isomeer uit het racemische mengsel te isoleren. Net als barbituraten en etomidaat heeft het ketaminemolecuul een asymmetrisch chiraal centrum, waardoor het bestaan van twee optische isomeren of enantiomeren mogelijk is: S-(+) en R-(-). Ze verschillen aanzienlijk in farmacologische eigenschappen, wat hun interactie met specifieke receptoren bevestigt. Het 5-(+)-enantiomeer blijkt een grotere affiniteit te hebben voor NMDA- en opioïde receptoren.

De meest gebruikte is een racemisch mengsel van de twee isomeren in equivalente hoeveelheden. Recentelijk is in een aantal landen de zuivere S-enantiomeer van ketamine beschikbaar gekomen, die zich onderscheidt doordat het in equivalente hoeveelheden meer uitgesproken pijnstilling veroorzaakt, een snellere stofwisseling en eliminatie heeft, en een iets lagere kans op ongewenste mentale reacties bij herstel. De klaring van zuivere S-(+) ketamine is hoger dan die van racemisch.

Ondanks de half zo lage dosering (equianesthetische sterkte) heeft de S-(+)-isomeer vergelijkbare bijwerkingen op de bloedsomloop. De hoge kosten vormen een groot obstakel voor wijdverbreid gebruik.

Propofol, verkrijgbaar als 2%-oplossing, is zeer geschikt voor sedatie. Het gebruik ervan gaat gepaard met een lagere stofwisseling (door een kleinere hoeveelheid lipiden) en waterbelasting dan de traditionele 1%-oplossing.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het exacte werkingsmechanisme van intraveneuze hypnotica is niet volledig duidelijk. De meeste gegevens wijzen er echter op dat ze op verschillende delen van het centrale zenuwstelsel inwerken. De belangrijkste hypothesen hebben betrekking op de activering van remmende (GABAA-receptoren) of op de blokkering van activerende (kationselectieve n-methyl-β-aspartaat (NMDA)-subtype glutamaatreceptor) factoren in het centrale zenuwstelsel.

Alle anesthetica (inhalatie en niet-inhalatie) worden doorgaans ook beoordeeld op hun vermogen om de hersenen te beschermen tegen hypoxie. Tegen de achtergrond van een acute ischemische beroerte vertoont propofol een cerebroprotectief effect vergelijkbaar met dat van halothaan of natriumthiopental. Mogelijk worden neuronen beschermd door de stabilisatie van ATP- en elektrolytconcentraties. De goede neuroprotectieve eigenschappen van propofol en etomidaat worden echter niet door alle onderzoekers bevestigd. Er zijn gegevens over hun zwakke anti-ischemische bescherming van hersenstamstructuren. Het enige onbetwistbare feit is dat propofol en etomidaat, net als barbituraten, MC en PMO2 verlagen. Maar de neuroprotectieve eigenschappen van de antagonist van deze receptoren, ketamine, zijn niet klinisch bewezen. Bovendien kan het (net als andere antagonisten van NMDA-receptoren) een neurotoxisch effect hebben.

Farmacokinetiek

Het belangrijkste kenmerk van de farmacokinetiek van intraveneuze hypnotica is het gebrek aan afhankelijkheid tussen de hoogte van de toegediende dosis, de bloedconcentratie en de ernst van het therapeutische effect. In de praktijk uit dit zich in een aanzienlijke variabiliteit (tot 2-5 keer) van de individuele medicijnbehoefte en in een geringe voorspelbaarheid van het effect, wat leidt tot problemen bij het bepalen van de dosering.

De farmacokinetiek van intraveneuze slaapmiddelen wordt beïnvloed door een aantal factoren.

• pH. De meeste intraveneuze hypnotica zijn ofwel zwakke basen ofwel zwakke zuren. In bloedplasma en lichaamsweefsels komen ze voor in geïoniseerde en niet-geïoniseerde vormen, in een verhouding die afhangt van hun pKa en de pH van de omgeving. In niet-geïoniseerde vorm binden geneesmiddelen zich gemakkelijker aan plasma-eiwitten en dringen ze door weefselbarrières, met name in de hersenen, waardoor ze minder beschikbaar zijn voor verdere stofwisseling. Veranderingen in de plasma-pH hebben een dubbelzinnig effect op de kinetiek van geneesmiddelen. Acidose verhoogt dus de ionisatiegraad van geneesmiddelenbasen en vermindert hun penetratie in hersenweefsel. Daarentegen neemt de ionisatie van zuurdere geneesmiddelen onder verzurende omstandigheden af, wat hun grotere penetratie in het centrale zenuwstelsel bevordert.
• Eiwitbinding. Geneesmiddelen die zwakke basen zijn, binden aan albumine, alfa-glycoproteïne en lipoproteïnen, wat de toegang van het geneesmiddel tot receptorplaatsen beperkt. Voorbeelden van geneesmiddelen met een hoge plasma-eiwitbinding zijn propofol en pregnanolon (tot 98%). Slechts de helft of minder van deze geneesmiddelen bindt aan plasma-albumine en de rest voornamelijk aan alfa-glycoproteïne. Bij aandoeningen zoals ontstekingsziekten, een hartinfarct, nierfalen, gevorderde kanker, een recente operatie en reumatoïde artritis kan een toename van het gehalte aan alfa-glycoproteïne en een toename van de geneesmiddelbinding optreden. Een toename van de gebonden fractie van het geneesmiddel leidt tot een afname van hun distributievolume en tegelijkertijd tot een afname van de klaring, waardoor T1/2P ongewijzigd kan blijven. Zwangerschap en orale anticonceptiva kunnen daarentegen het gehalte aan alfa-glycoproteïne verlagen. Verdunning van plasma-eiwitten verhoogt de vrije fractie van het geneesmiddel.
• Dosis. Intraveneuze hypnotica in klinisch aanvaardbare doses worden gewoonlijk geëlimineerd via eerste-orde kinetiek (afhankelijk van de geneesmiddelconcentratie). Herhaalde doses of langdurige infusie kunnen de farmacokinetiek echter aanzienlijk veranderen. T1/2p verandert het minst tegen de achtergrond van langdurige infusie van etomidaat en propofol. Als na een eenmalige toediening de geneesmiddelconcentraties in het bloed en de hersenen snel dalen door herverdeling in weefsels en de werkingsduur wordt bepaald door de snelheid van herverdeling van het hypnoticum, dan blijven de plasmageneesmiddelconcentraties, zelfs na herverdeling, na toediening van hoge of herhaalde doses op een klinisch significant niveau. In dit geval wordt de werkingsduur bepaald door de snelheid waarmee het geneesmiddel uit het lichaam wordt geëlimineerd, wat een langere tijd vergt.
• Leeftijd. Met de leeftijd wordt de farmacokinetiek van het geneesmiddel gevoeliger voor de invloed van verschillende factoren, zoals toename van vetweefsel, verminderde eiwitbinding, verminderde leverdoorbloeding en leverenzymactiviteit. Bij pasgeborenen is de klaring van het geneesmiddel verminderd en is de T1/2β verlengd als gevolg van een verminderde leverdoorbloeding en onderontwikkelde leverenzymen. Versterkte effecten kunnen het gevolg zijn van een slechte ontwikkeling van de bloed-hersenbarrière (BHB) en een betere passage van het geneesmiddel naar de hersenen. Lage niveaus van alfa-2-zuurglycoproteïne bij pasgeborenen en zuigelingen leiden ook tot versterkte effecten van anesthetica, een groter distributievolume en een tragere eliminatie.
• Leverbloedstroom. De leverbloedstroom bedraagt normaal gesproken ongeveer 20 ml/kg/min. Geneesmiddelen met een lage klaring (lager dan 10 ml/kg/min), zoals thiopentalnatrium, diazepam en lorazepam, worden doorgaans minder beïnvloed door veranderingen in de leverbloedstroom. Hypnotica met een klaring die de leverbloedstroom benadert, zoals propofol en etomidaat, zijn gevoelig voor een afname van de leverbloedstroom. Grote buikoperaties kunnen de leverbloedstroom verminderen en de geneesmiddelklaring verminderen, waardoor hun T1/2β-waarde wordt verlengd. De meeste hypnotica kunnen dosisafhankelijke hypotensie veroorzaken, wat ook kan bijdragen aan een verminderde leverbloedstroom.
• Leverziekte kan de farmacokinetiek via verschillende mechanismen beïnvloeden. Leverziekte kan de plasma-eiwitconcentratie verlagen en het totale lichaamswater verhogen. Virale hepatitis en cirrose beïnvloeden de pericentrale zone van de leverlobuli en verminderen de oxidatieve processen van het geneesmiddelenmetabolisme. Chronische actieve hepatitis en primaire biliaire cirrose beïnvloeden de periportale zone en hebben een relatief klein remmend effect op het geneesmiddelenmetabolisme. De kinetiek van sommige geneesmiddelen, zoals propofol, die extrahepatisch worden gemetaboliseerd, wordt minder beïnvloed door leverziekte. Hyperbilirubinemie en hypoalbuminemie kunnen de gevoeligheid voor veel intraveneuze anesthetica verhogen, met name sterk eiwitgebonden hypnotica. Bilirubine concurreert om bindingsplaatsen op albumine en leidt tot een toename van de vrije fractie van het geneesmiddel. Chronische alcoholisten kunnen hogere doses anesthetica nodig hebben, wat blijkbaar verband houdt met het stimulerende effect van alcohol op de microsomale oxidatieve enzymen van het cytochroom P450-systeem dat betrokken is bij het metabolisme.
• Nierziekte. Omdat intraveneuze anesthetica meestal vetoplosbaar zijn, is hun uitscheiding niet direct afhankelijk van de nierfunctie. Hun actieve metabolieten, die meestal in water oplosbaar zijn, kunnen echter zeer gevoelig zijn voor verslechtering van de nierfunctie. Nierfalen vormt geen significant probleem voor de meeste geneesmiddelen die worden gebruikt voor de inductie van intraveneuze anesthesie, omdat hun metabolieten meestal inactief en niet-toxisch zijn.
• Obesitas. Omdat intraveneuze anesthetica doorgaans sterk lipofiel zijn, kunnen ze zich in grotere hoeveelheden ophopen in vetweefsel en daardoor een groter distributievolume, een verminderde klaring en een langere T1/2 in de eliminatiefase hebben. Het is daarom correcter om het medicijn te doseren op basis van de droge (gecorrigeerde) lichaamsmassa.
• Placentabarrière. De intensiteit van de passage van geneesmiddelen door de placenta wordt bepaald door vele factoren: het totale oppervlak van het placentamembraan en de dikte ervan, de uteroplacentale bloedstroom, de zwangerschapsduur, de tonus van de baarmoeder, de grootte van de geneesmiddelenmoleculen, hun oplosbaarheid in lipiden, eiwitbinding, de mate van ionisatie, de concentratiegradiënt, enz. Als alle andere factoren gelijk blijven, dringen intraveneuze anesthetica gemakkelijk door de placentabarrière en kunnen ze een farmacologisch effect hebben op de foetus en de pasgeborene.