Neutropenie (agranulocytose, granulocytopenie)

Neutropenie (agranulocytose, granulocytopenie) is een afname van het aantal neutrofielen (granulocyten) in het bloed. Bij ernstige neutropenie is het risico op en de ernst van bacteriële en schimmelinfecties verhoogd. De symptomen van een infectie kunnen subtiel zijn, maar bij de meeste ernstige infecties is koorts aanwezig. De diagnose wordt gesteld door het aantal witte bloedcellen te tellen, maar de oorzaak van neutropenie moet ook worden vastgesteld. De aanwezigheid van koorts wijst op een infectie en de noodzaak van empirische breedspectrumantibiotica. Behandeling met granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor of granulocyt-koloniestimulerende factor is in de meeste gevallen effectief.

Neutrofielen vormen de belangrijkste verdediging van het lichaam tegen bacteriële en schimmelinfecties. Bij neutropenie is de ontstekingsreactie van het lichaam op dit type infectie ineffectief. De ondergrens van het normale neutrofielengehalte (het totale aantal gesegmenteerde en bandvormige neutrofielen) bij blanke mensen is 1500 neutrofielen per μl, iets lager bij zwarte mensen (ongeveer 1200 neutrofielen per μl).

De ernst van neutropenie hangt samen met het relatieve infectierisico en wordt geclassificeerd als mild (1000-1500/μl), matig (500-1000/μl) en ernstig (< 500/μl). Wanneer het aantal neutrofielen onder de 500/μl daalt, kan de endogene microbiële flora (bijv. oraal of gastro-intestinaal) een infectie veroorzaken. Wanneer het aantal neutrofielen onder de 200/μl daalt, kan de ontstekingsreactie afwezig zijn. Acute ernstige neutropenie, met name in aanwezigheid van gelijktijdige factoren (bijv. kanker), heeft ook een negatief effect op het immuunsysteem en predisponeert voor de ontwikkeling van een snel fatale infectie. De integriteit van de huid en slijmvliezen, de bloedtoevoer naar het weefsel en de energiestatus van de patiënt beïnvloeden het risico op infectieuze complicaties. De meest voorkomende infectieuze complicaties bij patiënten met diepe neutropenie zijn subcutane weefselontsteking, leverabces, furunculose en septikemie. De aanwezigheid van katheters in de bloedvaten en punctieplaatsen vormt een extra risicofactor voor het ontstaan van infecties, waaronder coagulase-negatieve stafylokokken en Staphylococcus aureus de meest voorkomende pathogenen zijn. Stomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, sinusitis, paronychia en otitis media komen vaak voor. Patiënten met langdurige neutropenie na beenmergtransplantatie of chemotherapie, evenals patiënten die hoge doses glucocorticoïden krijgen, zijn vatbaar voor het ontstaan van schimmelinfecties.

[ 1 ]

Oorzaken van neutropenie

Acute neutropenie (die zich ontwikkelt over uren of dagen) kan het gevolg zijn van snelle consumptie, vernietiging of verminderde productie van neutrofielen. Chronische neutropenie (die maanden tot jaren aanhoudt) wordt meestal veroorzaakt door verminderde celproductie of overmatige celopslag in de milt. Neutropenie kan worden geclassificeerd als primair, als gevolg van een intrinsiek tekort aan myeloïde cellen in het beenmerg, of secundair, als gevolg van externe factoren die de myeloïde cellen in het beenmerg beïnvloeden.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenie als gevolg van een intrinsiek defect in de rijping van myeloïde cellen of hun voorlopers in het beenmerg

Dit type neutropenie komt zelden voor. Cyclische neutropenie is een zeldzame aangeboren granulocytopoëtische aandoening die autosomaal dominant wordt overgedragen. Het wordt gekenmerkt door regelmatige, periodieke schommelingen in het aantal perifere neutrofielen. De gemiddelde schommelingsduur is 21+3 dagen.

Ernstige congenitale neutropenie (Kostmann-syndroom) is een zeldzame ziekte die sporadisch voorkomt en wordt gekenmerkt door een verstoring van de myeloïde rijping in het beenmerg in het promyelocytenstadium, wat resulteert in een absoluut neutrofielenaantal van minder dan 200/μl.

Chronische idiopathische neutropenie is een groep zeldzame en slecht begrepen aandoeningen waarbij stamcellen betrokken zijn bij de myeloïde cellijn; de rode bloedcellen en bloedplaatjes blijven gespaard. De milt is niet vergroot. Chronische benigne neutropenie is een subtype van chronische idiopathische neutropenie waarbij andere immuunfuncties intact blijven, zelfs bij een neutrofielenaantal onder de 200/μl; ernstige infecties komen meestal zelden voor, waarschijnlijk omdat er soms voldoende neutrofielen worden aangemaakt als reactie op een infectie.

Neutropenie kan ook het gevolg zijn van beenmergfalen bij zeldzame syndromen (bijvoorbeeld dyskeratosis congenita, glycogenose type IB, Shwachman-Diamond-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom). Neutropenie is een karakteristiek kenmerk van myelodysplasie (waarbij het gepaard kan gaan met megaloblastoïde veranderingen in het beenmerg), aplastische anemie en kan voorkomen bij dysgammaglobulinemie en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomen van agranulocytose

Neutropenie manifesteert zich pas na een infectie. Koorts is vaak het enige teken van infectie. Lokale symptomen kunnen zich ontwikkelen, maar zijn vaak subtiel. Patiënten met geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie als gevolg van overgevoeligheid kunnen koorts, huiduitslag en lymfadenopathie vertonen.

Sommige patiënten met chronische benigne neutropenie en een neutrofielenaantal van minder dan 200/μl hebben mogelijk geen ernstige infecties. Patiënten met cyclische neutropenie of ernstige congenitale neutropenie hebben vaak last van aften, stomatitis, faryngitis en lymfadenopathie tijdens de periode van ernstige chronische neutropenie. Pneumonie en sepsis komen vaak voor.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Classificatie van neutropenie

Classificatiecategorie	Etiologie
Neutropenie als gevolg van intrinsieke deficiëntie van de beenmergrijping van myeloïde cellen of hun voorlopers	Aplastische anemie. Chronische idiopathische neutropenie, inclusief benigne neutropenie. Cyclische neutropenie. Myelodysplasie. Neutropenie geassocieerd met dysgammaglobulinemie. Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie. Ernstige congenitale neutropenie (Kostmann-syndroom). Syndroom-geassocieerde neutropenie (bijv. dyskeratosis congenita, glycogeenstapelingsziekte type 1B, Shwachman-Diamond-syndroom)
Secundaire neutropenie	Alcoholisme. Auto-immuun neutropenie, waaronder chronische secundaire neutropenie bij AIDS. Beenmergvervanging bij kanker, myelofibrose (bijv. door granuloom), ziekte van Gaucher. Cytotoxische chemotherapie of bestraling. Geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie. Vitamine B12- of foliumzuurtekort. Hypersplenisme. Infecties. T-lymfoproliferatieve stoornis

Secundaire neutropenie

Secundaire neutropenie kan het gevolg zijn van het gebruik van bepaalde medicijnen, infiltratie of vervanging van het beenmerg, infecties of immuunreacties.

Geneesmiddelgeïnduceerde neutropenie is de meest voorkomende oorzaak van neutropenie, die kan bestaan uit een verminderde neutrofielenproductie als gevolg van toxiciteit, idiosyncrasie, overgevoeligheid of verhoogde afbraak van neutrofielen in het perifere bloed door immuunmechanismen. Bij toxische neutropenie is er een dosisafhankelijk effect als reactie op medicatie (bijv. fenothiazines). Idiosyncratische reacties treden onvoorspelbaar op en kunnen optreden bij een breed scala aan geneesmiddelen, waaronder alternatieve geneeswijzen, extracten en toxines. Overgevoeligheidsreacties zijn zeldzaam en treden soms op bij anticonvulsiva (bijv. fenytoïne, fenobarbital). Deze reacties kunnen dagen, maanden of jaren aanhouden. Hepatitis, nefritis, pneumonie of aplastische anemie gaan vaak gepaard met neutropenie die wordt geïnduceerd door een overgevoeligheidsreactie. Immuunneutropenie, geïnduceerd door immuungeneesmiddelen, treedt op bij geneesmiddelen met haptene eigenschappen en stimuleert de vorming van antilichamen. Deze neutropenie duurt meestal ongeveer een week na het stoppen met de medicatie. Immuunneutropenie wordt veroorzaakt door geneesmiddelen zoals aminopyrine, propylthiouracil, penicillines of andere antibiotica. Ernstige dosisafhankelijke neutropenie treedt voorspelbaar op na het gebruik van cytotoxische antineoplastische geneesmiddelen of radiotherapie die de hematopoëse in het beenmerg onderdrukken. Neutropenie als gevolg van ineffectieve hematopoëse kan optreden bij megaloblastaire anemie veroorzaakt door een tekort aan vitamine B12 en foliumzuur _. Macrocytaire anemie en soms trombocytopenie ontwikkelen zich meestal gelijktijdig.

Beenmerginfiltratie door leukemie, multipel myeloom, lymfoom of metastasen van solide tumoren (bijv. borstkanker, prostaatkanker) kan de neutrofielenproductie verstoren. Tumorgeïnduceerde myelofibrose kan neutropenie verder verergeren. Myelofibrose kan ook optreden bij granulomateuze infecties, de ziekte van Gaucher en radiotherapie. Hypersplenisme, ongeacht de oorzaak, kan leiden tot milde neutropenie, trombocytopenie en bloedarmoede.

Infecties kunnen neutropenie veroorzaken door de neutrofielenproductie te belemmeren, immuundestructie te induceren of snel neutrofielen te consumeren. Sepsis is de ernstigste oorzaak van neutropenie. De neutropenie die optreedt bij typische virale infecties bij kinderen ontwikkelt zich binnen de eerste 1 tot 2 dagen en kan 3 tot 8 dagen aanhouden. Voorbijgaande neutropenie kan het gevolg zijn van virale of endotoxine-geïnduceerde herverdeling van neutrofielen vanuit de bloedbaan naar een lokale pool. Alcohol kan bijdragen aan neutropenie door de neutrofielenrespons in het beenmerg tijdens infecties (bijv. pneumokokkenpneumonie) te remmen.

Chronische secundaire neutropenie gaat vaak gepaard met hiv, aangezien er sprake is van schade aan de productie en verhoogde afbraak van neutrofielen door antilichamen. Auto-immuun neutropenie kan acuut, chronisch of episodisch zijn. Antilichamen kunnen gericht zijn tegen de neutrofielen zelf of hun voorlopercellen in het beenmerg. De meeste patiënten met auto-immuun neutropenie hebben een auto-immuun- of lymfoproliferatieve aandoening (bijvoorbeeld SLE, het syndroom van Felty).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnose van neutropenie

Neutropenie wordt vermoed bij patiënten met frequente, ernstige of ongebruikelijke infecties, of bij patiënten met risicofactoren voor neutropenie (bijvoorbeeld bij patiënten die cytotoxische therapie of radiotherapie krijgen). De diagnose wordt bevestigd door een volledig bloedbeeld.

De prioriteit ligt bij het vaststellen van de aanwezigheid van een infectie. Omdat de infectie subtiele symptomen kan vertonen, is een systematisch onderzoek van de meest getroffen gebieden noodzakelijk: de slijmvliezen van het spijsverteringskanaal (mondholte, keelholte, anus), longen, buik, urinewegen, huid en vingernagels, en de plaatsen waar venapunctie en vaatkatheterisatie heeft plaatsgevonden.

Bij acute neutropenie is een snelle laboratoriumbeoordeling noodzakelijk. Bij patiënten met koorts moeten bloedkweken voor bacteriën en schimmels ten minste tweemaal worden uitgevoerd; indien er een veneuze katheter aanwezig is, wordt het bloed voor de kweek afgenomen via de katheter en afzonderlijk via een perifere ader. Bij permanente of chronische drainage is ook materiaal voor microbiologische kweek van atypische mycobacteriën en schimmels noodzakelijk. Materiaal voor cytologisch en microbiologisch onderzoek wordt afgenomen van huidlaesies. Urineonderzoek, urinekweek en thoraxfoto worden bij alle patiënten uitgevoerd. Bij diarree is ontlastingsonderzoek op pathogene enterobacteriën en Clostridium difficile-toxinen noodzakelijk.

Als u symptomen of tekenen van sinusitis heeft (bijvoorbeeld positiehoofdpijn, pijn in de bovenkaak of boventanden, zwelling in het gezicht, neusafscheiding), kan een röntgenfoto of CT-scan nuttig zijn.

De volgende stap is het vaststellen van de oorzaak van neutropenie. De anamnese wordt bestudeerd: welke medicijnen of andere geneesmiddelen en eventueel gifstoffen de patiënt heeft gebruikt. De patiënt wordt onderzocht op splenomegalie of tekenen van andere aandoeningen (bijvoorbeeld artritis, lymfeklierzwelling).

De detectie van antineutrofiele antilichamen suggereert de aanwezigheid van immuunneutropenie. Bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van vitamine B12- en foliumzuurdeficiëntie worden _hun bloedwaarden bepaald. Het belangrijkste is het beenmergonderzoek, waarmee wordt vastgesteld of de neutropenie het gevolg is van een verminderde neutrofielenproductie of secundair is aan een verhoogde celvernietiging of -consumptie (normale of verhoogde neutrofielenproductie). Beenmergonderzoek kan ook wijzen op een specifieke oorzaak van neutropenie (bijv. aplastische anemie, myelofibrose, leukemie). Aanvullend beenmergonderzoek wordt uitgevoerd (bijv. cytogenetische analyse, speciale kleuringen en flowcytometrie voor de diagnose van leukemie, andere vormen van kanker en infecties). Bij patiënten met chronische neutropenie sinds de kindertijd, terugkerende koorts en een voorgeschiedenis van chronische gingivitis, dient gedurende 6 weken driemaal per week een leukocytentelling met differentiële telling te worden uitgevoerd om te bepalen of er sprake is van cyclische neutropenie. Tegelijkertijd dienen bloedplaatjes- en reticulocytentellingen te worden uitgevoerd. De eosinofielen-, reticulocyten- en bloedplaatjeswaarden verlopen vaak synchroon met de neutrofielenwaarden, terwijl monocyten en lymfocyten mogelijk een andere cyclus doorlopen. Andere tests om de oorzaak van neutropenie te bepalen, zijn afhankelijk van de vermoedelijke diagnose. Het onderscheid maken tussen neutropenie veroorzaakt door bepaalde antibiotica en infectie kan lastig zijn. Het aantal witte bloedcellen vóór aanvang van de antibioticatherapie weerspiegelt meestal veranderingen in het bloed veroorzaakt door de infectie. Als neutropenie ontstaat tijdens behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het neutropenie induceert (bijv. chlooramfenicol), is overstappen op een alternatief antibioticum vaak nuttig.

[ 14 ]

Behandeling van agranulocytose

Behandeling van acute neutropenie

Bij het vermoeden van een infectie dient de behandeling onmiddellijk te worden gestart. Bij het vaststellen van koorts of hypotensie wordt een ernstige infectie verondersteld en worden empirisch hooggedoseerde breedspectrumantibiotica gegeven. De antibioticaselectie is gebaseerd op de aanwezigheid van de meest waarschijnlijke infecterende organismen, de antimicrobiële gevoeligheid en het toxiciteitspotentieel van het behandelplan. Vanwege het risico op resistentie wordt vancomycine alleen gebruikt wanneer het vermoeden bestaat dat grampositieve organismen resistent zijn tegen andere geneesmiddelen. Indien een veneuze verblijfskatheter aanwezig is, wordt deze gewoonlijk op zijn plaats gelaten, zelfs als bacteriëmie wordt vermoed of bewezen. Verwijdering dient echter te worden overwogen indien organismen zoals S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp aanwezig zijn of als bloedkweken aanhoudend positief zijn ondanks adequate antibiotische therapie. Infecties veroorzaakt door coagulase-negatieve stafylokokken reageren doorgaans goed op antimicrobiële therapie.

Bij een positieve bacteriekweek wordt de antibiotische therapie aangepast op basis van de gevoeligheidstest. Als de patiënt binnen 72 uur een positieve dynamiek vertoont, wordt de antibiotische therapie ten minste 7 dagen voortgezet, totdat de klachten en symptomen van de infectie zijn verdwenen. Bij voorbijgaande neutropenie (bijvoorbeeld na myelosuppressieve therapie) wordt de antibiotische therapie gewoonlijk voortgezet totdat het neutrofielenaantal hoger is dan 500 μl; bij geselecteerde patiënten met persisterende neutropenie kan echter stopzetting van de antimicrobiële therapie worden overwogen, met name wanneer de symptomen en tekenen van ontsteking verdwijnen en de bacteriekweken negatief zijn.

Als de koorts langer dan 72 uur aanhoudt ondanks antibiotica, moet men denken aan een niet-bacteriële oorzaak van de koorts, een infectie met een resistente soort, een superinfectie met twee bacteriesoorten, een ontoereikende serum- of weefselantibioticumspiegel, of een lokale infectie zoals een abces. Neutropenische patiënten met aanhoudende koorts dienen elke 2 tot 4 dagen te worden onderzocht met lichamelijk onderzoek, een bacteriële kweek en een thoraxfoto. Als de toestand van de patiënt verbetert, behalve de koorts, kan het oorspronkelijke antibioticaregime worden voortgezet. Als de toestand van de patiënt verslechtert, wordt een alternatief antibioticaregime overwogen.

Een schimmelinfectie is de meest waarschijnlijke oorzaak van aanhoudende koorts en verslechtering van de toestand van de patiënt. Antischimmeltherapie (bijv. itraconazol, voriconazol, amfotericine, fluconazol) wordt empirisch toegevoegd als de koorts na 4 dagen breedspectrumantibiotica onverklaarbaar aanhoudt. Als de koorts na 3 weken empirische therapie (inclusief 2 weken antischimmeltherapie) aanhoudt en de neutropenie verdwijnt, wordt overwogen om alle antibacteriële middelen te staken en de oorzaak van de koorts opnieuw te beoordelen.

Profylactische toediening van antibiotica bij patiënten met neutropenie zonder koorts blijft controversieel. Trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) biedt profylaxe tegen Pneumcystis jiroveci (voorheen P. carinii)-pneumonie bij patiënten met neutropenie en een verminderde celgemedieerde immuniteit. Bovendien voorkomt TMP-SMX bacteriële infecties bij patiënten bij wie ernstige neutropenie naar verwachting langer dan 1 week aanhoudt. Nadelen van TMP-SMX zijn onder andere bijwerkingen, mogelijke myelosuppressieve effecten, de ontwikkeling van resistente bacteriën en orale candidiasis. Routinematige antimycotische profylaxe wordt niet aanbevolen bij patiënten met neutropenie, maar kan wel nuttig zijn bij patiënten met een hoog risico op schimmelinfecties (bijvoorbeeld na een beenmergtransplantatie en na behandeling met hoge doseringen glucocorticoïden).

Myeloïde groeifactoren [granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF) en granulocyt koloniestimulerende factor (G-CSF)] worden nu veel gebruikt om het aantal neutrofielen te verhogen en infecties te voorkomen bij patiënten met ernstige neutropenie (bijv. na beenmergtransplantatie en intensieve chemotherapie). Ze zijn duur. Als het risico op het ontwikkelen van febriele neutropenie echter > 30% is, zijn groeifactoren geïndiceerd (beoordeeld op basis van neutrofielenaantal < 500/μl, aanwezigheid van infecties tijdens eerdere chemotherapiekuren, aanwezigheid van comorbiditeiten of leeftijd > 75 jaar). Over het algemeen wordt het grootste klinische voordeel behaald wanneer groeifactoren binnen 24 uur na voltooiing van de chemotherapie worden toegediend. Myeloïde groeifactoren zijn geïndiceerd bij patiënten met neutropenie als gevolg van een idiosyncratische geneesmiddelreactie, vooral als een vertraagd herstel wordt verwacht. De dosis G-CSF is 5 mcg/kg subcutaan eenmaal daags; voor GM-CSF 250 mcg/m2 ^subcutaan eenmaal daags.

Glucocorticoïden, anabole steroïden en vitamines stimuleren de productie van neutrofielen niet, maar kunnen de distributie en vernietiging ervan beïnvloeden. Bij vermoeden van acute neutropenie als reactie op een geneesmiddel of toxine, worden alle mogelijke allergenen gestaakt.

Spoelen met zoutoplossing of waterstofperoxide om de paar uur, pijnstillende tabletten (benzocaïne 15 mg om de 3 of 4 uur) of spoelen met chloorhexidine (1% oplossing) 3 of 4 keer per dag kan het ongemak verlichten dat wordt veroorzaakt door stomatitis of zweren in de mond en keel. Orale of oesofageale candidiasis wordt behandeld met nystatine (400.000-600.000 IE via mondspoeling of door slikken bij oesofagitis) of systemische antischimmelmiddelen (bijv. fluconazol). Tijdens stomatitis of oesofagitis is een zacht, vloeibaar dieet noodzakelijk om het ongemak te minimaliseren.

Behandeling van chronische neutropenie

De neutrofielenproductie bij congenitale cyclische of idiopathische neutropenie kan worden versterkt door G-CSF in een dosis van 1 tot 10 mcg/kg subcutaan per dag. Het effect kan worden gehandhaafd door dagelijkse of om de dag toediening van G-CSF gedurende maanden of jaren. Patiënten met ontstekingen van de mond en keelholte (zelfs milde), koorts of andere bacteriële infecties vereisen geschikte antibiotica. Langdurige toediening van G-CSF kan worden gebruikt bij andere patiënten met chronische neutropenie, waaronder myelodysplasie, hiv en auto-immuunziekten. Over het algemeen zijn de neutrofielenconcentraties verhoogd, hoewel het klinische voordeel onduidelijk is, vooral bij patiënten zonder ernstige neutropenie. Ciclosporine kan effectief zijn bij patiënten met auto-immuun neutropenie of na orgaantransplantatie.

Bij sommige patiënten met een verhoogde neutrofielenvernietiging als gevolg van auto-immuunziekten verhogen glucocorticoïden (meestal prednisolon in een dosering van 0,5-1,0 mg/kg oraal eenmaal daags) de neutrofielenconcentratie in het bloed. Deze stijging kan vaak worden gehandhaafd door om de dag G-CSF toe te dienen.

Splenectomie verhoogt het aantal neutrofielen bij sommige patiënten met splenomegalie en neutrofielensequestratie in de milt (bijv. Felty-syndroom, harige-celleukemie). Splenectomie wordt echter niet aanbevolen bij patiënten met ernstige neutropenie (< 500/μl) en ernstige ontstekingsprocessen, aangezien deze procedure leidt tot de ontwikkeling van infectieuze complicaties met ingekapselde micro-organismen.