Mucopolysaccharidose type II: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Mucopolysaccharidose type II (synoniemen: lysosomale iduronaat-2-sulfatase (aL-iduronosulfaat-sulfatase)-deficiëntie, syndroom van Hunter).

Mucopolysaccharidose type II is een X-gebonden recessieve aandoening die het gevolg is van een verminderde activiteit van lysosomaal iduronaat-2-sulfatase, een stof die betrokken is bij het metabolisme van glycosaminoglycanen. MPS II wordt gekenmerkt door progressieve psychoneurologische aandoeningen, hepatosplenomegalie, cardiopulmonale aandoeningen en botafwijkingen. Tot op heden zijn er twee gevallen van de ziekte bij meisjes beschreven, geassocieerd met inactivatie van het tweede, normale, X-chromosoom.

ICD-10-code

• E76 Stoornissen van het glycosaminoglycanmetabolisme.
• E76.1 Mucopolysaccharidose, type II.

Epidemiologie

Mucopolysaccharidose II is een panetnische ziekte met een gemiddelde wereldwijde incidentie van maximaal 1 op de 75.000 levendgeboren mannelijke geboorten. De incidentie onder de bevolking varieert van 1 op de 165.000 (Australië) tot 1 op de 34.000 (Israël) levendgeboren mannelijke geboorten.

Oorzaken en pathogenese van mucopolysaccharidose II

De ontwikkeling van mucopolysaccharidose II wordt veroorzaakt door mutaties in het structurele gen van lysosomaal iduronaat-2-sulfatase (IDS), gelegen op de lange arm van het X-chromosoom in de Xq28-locus. Momenteel zijn er meer dan 300 verschillende mutaties in het IDS-gen beschreven. 53,4% van de mutaties zijn puntmutaties (missense en nonsense), 26,1% zijn kleine deleties en inserties, 11,2% zijn grote deleties en herschikkingen van het IDS-gen, en 9,3% zijn mutaties van splicinglocaties. De meeste gevonden mutaties zijn uniek. Bij patiënten in Rusland toonde DNA-analyse van het IDS-gen aan dat grote deleties en herschikkingen van het IDS-gen slechts 5,4% van het aantal gevonden mutaties uitmaken.

De literatuur beschrijft relatief frequente mutaties in het IDS-gen, gevormd in het gebied van CpG-dinucleotiden (de zogenaamde "hotspots" van mutagenese). De frequentie van dergelijke mutaties bedraagt 15,2%. Volgens de totale gegevens van verschillende laboratoria wereldwijd wordt ongeveer 5% van de gevallen van de ziekte van Hunter veroorzaakt door mutaties die de novo zijn ontstaan. Mutaties in het gen van lysosomaal iduronaat-2-sulfatase leiden tot verstoring van de structuur en/of functie van het enzym en tot ophoping van glycosaminoglycanen - dermatansulfaat en heparansulfaat - in lysosomen. De pathogenese van het syndroom van Hunter is vergelijkbaar met die van het syndroom van Hurler.

Symptomen van mucopolysaccharidose II

Het klinische fenotype is extreem heterogeen en wordt nogal willekeurig verdeeld in ernstige en milde vormen, wat in feite een continuüm van klinische fenotypen vertegenwoordigt die in ernst verschillen. Patiënten met ernstige mucopolysacharidose II hebben klinische symptomen die vergelijkbaar zijn met die van het Hurler-syndroom, maar hoornvliesvertroebeling wordt niet waargenomen bij het Hunter-syndroom en de ziekte verloopt langzamer. De ernstige vorm van het Hunter-syndroom manifesteert zich meestal tussen de leeftijd van 1 en 3 jaar. Bij dergelijke patiënten veranderen de gelaatstrekken tegen het tweede levensjaar, afhankelijk van het type waterspuwer, treedt groeivertraging op, tekenen van multipele botdysostose en verminderde intelligentie. "Mongoloïde vlekken" in de lumbosacrale regio, hirsutisme, verruwing en verdikking van de huid worden vaak aangetroffen. Sommige patiënten hebben lokale huidveranderingen in de vorm van ivoorkleurige zeekiezelformaties, meestal gelegen in de interscapulaire regio, het borstbeen, de nek en symmetrisch langs de achterste oksellijn. Dergelijke huidveranderingen zijn specifiek voor dit type mucopolysacharidose. De meeste patiënten hebben gastro-intestinale aandoeningen in de vorm van chronische diarree. Onder de neurologische aandoeningen worden vaak symptomen van progressieve communicerende hydrocefalie, spastische paraplegie door compressie van het ruggenmerg en progressief gehoorverlies waargenomen. Net als bij het syndroom van Hurler worden hepatosplenomegalie, stijfheid van grote en kleine gewrichten en cardiopulmonale aandoeningen opgemerkt. De dood treedt meestal op in het tweede levensdecennium als gevolg van progressieve neurologische aandoeningen.

De milde vorm lijkt sterk op het syndroom van Scheie (MPS IS); het wordt gekenmerkt door een normale intelligentie met een langzaam progressieve somatische pathologie en een langzaam progressieve multipele botdysostose. De ziekte manifesteert zich op de leeftijd van 3-8 jaar of, in het geval van goedaardige vormen, op 10-15 jaar. De belangrijkste klinische symptomen van deze vorm van de ziekte zijn een obstructief syndroom van de bovenste luchtwegen, verworven hartafwijkingen, gehoorverlies en gewrichtsstijfheid. De levensverwachting varieert sterk en is afhankelijk van de ernst van de somatische pathologie: deze kan normaal zijn (er werd een 87-jarige patiënt beschreven), maar kan ook aanzienlijk korter zijn (tweede-derde levensdecade). De meest voorkomende doodsoorzaak is hartfalen of een luchtwegobstructie.

Diagnose van mucopolysaccharidose II

Laboratoriumonderzoek

Om de ziekte van Hunter te bevestigen, worden de glycosaminoglycanuitscheiding in de urine en de activiteit van lysosomaal iduronaat-2-sulfatase bepaald. Bij mucopolysacharidose II neemt de totale uitscheiding van glycosaminoglycanen in de urine toe en treedt hyperexcretie van dermatansulfaat en heparaansulfaat op. De activiteit van iduronaat-2-sulfatase wordt gemeten in leukocyten- of huidfibroblastkweek met behulp van een kunstmatig fluorogeen substraat. Gezien de prevalentie van unieke mutaties in het IDS-gen is DNA-analyse een zeer langdurige en complexe diagnostische procedure. Het bepalen van moleculaire defecten die leiden tot de ziekte van Hunter is van meer onderzoeksinteresse en draagt bij aan het begrip van fenotype-genotypische correlaties bij ziekten en mogelijk aan het creëren van bepaalde selectiecriteria voor een daaropvolgende effectieve behandeling. Indien nodig voor de behandeling, het vaststellen van dragerschap, of indien prenatale diagnostiek gepland is in getroffen families, kan een individuele zoektocht naar familiale mutaties worden uitgevoerd.

Bij mucopolysaccharidose II kunnen ook indirecte DNA-diagnostische methoden worden gebruikt, gebaseerd op het bestuderen van X-chromosoomloci die dicht bij het IDS-gen liggen.

Prenatale diagnostiek is mogelijk door meting van de iduronaat-2-sulfatase-activiteit in een vlokkentest (chorionvillusbiopsie) in week 9-11 van de zwangerschap en/of bepaling van het GAG-spectrum in vruchtwater in week 20-22 van de zwangerschap. Bij families met een bekend genotype of een informatieve verdeling van polymorfe markers van het X-chromosoom kan DNA-diagnostiek in de vroege zwangerschap worden uitgevoerd.

Functionele studies

MRI van de hersenen bij patiënten met mucopolysaccharidose II laat een verhoogde signaalintensiteit zien in de projectie van de witte stof, ventriculomegalie en verwijding van de perivasculaire en subarachnoïdale ruimten.

Differentiële diagnostiek

Differentiële diagnostiek wordt zowel binnen de groep van mucopolysacharidosen als bij andere lysosomale stapelingsziekten uitgevoerd: mucolipidosen, galactosialidose, sialidose, mannosidose, fucosidose, GM1-gangliosidose.

Behandeling van mucopolysaccharidose II

Symptomatische therapie wordt toegepast. Het geneesmiddel idursulfase (elaprase) is geregistreerd in Europese landen en de VS voor de behandeling van mucopolysacharidose type II (ziekte van Hunter). Het geneesmiddel is geïndiceerd voor de behandeling van milde en matige vormen van de ziekte en extraneurale complicaties bij ernstige vormen. Het geneesmiddel wordt wekelijks intraveneus toegediend via infuus, in een dosis van 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]