Mitochondriale aandoeningen door een verstoord pyruvaatmetabolisme

Onder de genetisch bepaalde aandoeningen van het pyrodruivenzuurmetabolisme worden defecten van het pyruvaatdehydrogenasecomplex en pyruvaatcarboxylase onderscheiden. De meeste van deze aandoeningen, met uitzondering van een tekort aan de E, alfa-component,

Pyruvaatdehydrogenasecomplexen hebben een autosomaal recessief of recessief X-gebonden overervingspatroon. De frequentie van de ziekte in de populatie is niet vastgesteld.

In de pathogenese van ziekten speelt de verstoring van het pyruvaatmetabolisme – het eindproduct van koolhydraatkatabolisme en het belangrijkste substraat dat de Krebscyclus binnenkomt – een hoofdrol. Als gevolg van enzymdeficiëntie ontstaan ernstige aandoeningen, voornamelijk geassocieerd met de ontwikkeling van lactaat- en pyruvaatacidose.

Klinisch beeld. Er zijn drie belangrijke klinische vormen: congenitale lactaatacidose, subacute necrotiserende encefalomyopathie van Leigh en intermitterende ataxie.

Congenitale lactaatacidoseWordt gekenmerkt door vroege manifestatie in de eerste weken of maanden van het leven van een kind. Er ontwikkelt zich een ernstige algemene toestand, met convulsies, braken, lethargie, ademhalingsstoornissen en ontwikkelingsstoornissen.

Eerste tekenen van subacute necrotiserende encefalomyopathie van Leighverschijnen meestal in het 1e-3e levensjaar. De belangrijkste symptomen zijn: vertraagde psychomotorische ontwikkeling, spierhypotonie afgewisseld met dystonie en hypertonie, tonisch-clonische en myoclonische aanvallen, choreoathetose, tremor van ledematen, coördinatiestoornissen, lethargie, slaperigheid, respiratoir distress syndroom, oogzenuwatrofie, soms ptosis, oftalmoplegie. Het beloop is progressief. Karakteristieke aandoeningen worden opgemerkt bij magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen in de vorm van symmetrische bilaterale laesies, waaronder verkalking van de basale ganglia (putamen, nucleus caudatus, substantia nigra, globus pallidus), evenals atrofie van de hersenschors en hersenmaterie. Pathomorfologisch onderzoek onthult symmetrische gebieden van necrose, demyelinisatie en sponsachtige degeneratie in de middenhersenen, pons, basale ganglia, thalamus en oogzenuw.

Intermitterende ataxiewordt gekenmerkt door een relatief late manifestatie en een goedaardig beloop.

Laboratoriumonderzoek. De belangrijkste biochemische veranderingen zijn metabole acidose, hyperlactaat- en hyperpyruvaatacidemie.

Differentiële diagnostiek. Fenotypische manifestaties van pyruvaatmetabolismeziekten veroorzaakt door defecten van het pyruvaatdehydrogenasecomplex of pyruvaatcarboxylase zijn vergelijkbaar. Om de diagnose te bevestigen, is onderzoek naar de activiteit van deze enzymen in leukocyten of fibroblasten geïndiceerd. Bij differentiële diagnostiek dient rekening te worden gehouden met het feit dat congenitale lactaatacidose en subacute necrotiserende encefalomyopathie van Leigh genetisch heterogene klinische fenotypes vertegenwoordigen en geassocieerd kunnen zijn met verschillende erfelijke defecten. Deze aandoeningen kunnen met name het gevolg zijn van een autosomaal recessieve of mitochondriële erfelijke deficiëntie van complex 1, 4 en 5 van de ademhalingsketen. Het detecteren van deze defecten bij patiënten verandert de behandelstrategie en de medische en genetische prognose radicaal.

Behandeling. De complexe behandeling van kinderen die lijden aan pyruvaatstofwisselingsziekten omvat:

• Toediening van vitaminen en cofactoren van enzymsystemen die betrokken zijn bij het metabolisme van pyrodruivenzuur (thiamine 50-100 mg/dag, thioctzuur 100-500 mg/dag, biotine 5-10 mg/dag), dimefosfon 90 mg/kg per dag.
• Dieetbehandeling, die nodig is om het zich ontwikkelende acetyl-CoA-tekort te compenseren. Er wordt een ketogeen dieet voorgeschreven, dat tot 75% van de energiebehoefte dekt via vetinname, tot 15% via eiwitten en slechts tot 10% via koolhydraten. Informatie over de effectiviteit van complexe behandelingen bij patiënten met een pyruvinezuurmetabolismestoornis is tegenstrijdig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]