Mitochondriële ziekten door defecten in de oxidatieve fosforylering

Mitochondriale ziekten veroorzaakt door defecten in elektronentransport en oxidatieve fosforylering

De frequentie van deze ziektes bedraagt 1 op 10.000 levendgeborenen. Ziektes die veroorzaakt worden door een defect in het mitochondriaal DNA bedragen ongeveer 1 op 8000.

Oorzaken. Mitochondriale ziekten veroorzaakt door defecten in elektronentransport en oxidatieve fosforylering worden gekenmerkt door genetische heterogeniteit, die voortkomt uit de dualiteit van genetische controle (nucleair en mitochondriaal DNA) van elektronentransportprocessen. De overgrote meerderheid van de aandoeningen die worden veroorzaakt door nucleaire mutaties in de stamboom, wordt autosomaal recessief overgeërfd, met uitzondering van Menkes trichopolydystrofie.

Ziekten die worden veroorzaakt door mutaties in het mitochondriaal DNA worden via de moederlijke lijn overgeërfd (cytoplasmatische overerving). Deleties hiervan komen doorgaans sporadisch in de stamboom voor. Verstoringen van de intergenomische interactie – kerngecodeerde multipele mitochondriale mutaties en depleties (vermindering van het aantal DNA-kopieën) – kunnen een autosomaal dominante of autosomaal erfelijke overdracht hebben.

In de pathogenese van deze groep ziekten spelen een genetisch bepaalde deficiëntie van enzymcomplexen van de ademhalingsketen, oxidatieve fosforylering, een defect in structurele mitochondriale eiwitten en stoornissen in het transmembraantransport van specifieke eiwitten een hoofdrol. Hierdoor wordt de werking van het gehele weefselademhalingssysteem verstoord, lijden oxidatie-reductieprocessen in cellen eronder, hopen ondergeoxideerde producten zich op in de mitochondriën en het cytoplasma en ontstaat lactaatacidose.

Symptomen. Een kenmerkend kenmerk van ziekten die gepaard gaan met een defect in de ademhalingsketen en oxidatieve fosforylering is hun progressieve beloop en een breed leeftijdsbereik van klinische symptomen - van de neonatale periode tot de volwassenheid. In de neonatale periode of in de eerste drie levensmaanden ontwikkelen zich congenitale lactaatacidose, het syndroom van Pearson, fatale en goedaardige infantiele myopathie, trichopolydystrofie van Menkes, en in het eerste tot tweede levensjaar de ziekte van Leigh en de ziekte van Alpers. Na de leeftijd van drie jaar en later - het syndroom van Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, optische neuropathie van Leber, progressieve externe oftalmoplegie, mitochondriale myopathie, myoneurogastro-intestinale encefalopathie, enz.

De volgende symptomen treden op in een vergevorderd stadium van de ziekte: respiratoir en neurodistresssyndroom, vertraagde psychomotorische ontwikkeling, epileptische aanvallen, ataxie, oftalmoplegie, verminderde tolerantie voor fysieke activiteit, myopathisch syndroom. Daarnaast komen er vaak tekenen van schade aan andere organen en systemen bij: cardiovasculair (cardiomyopathie, verminderde hartgeleiding), endocrien (diabetes mellitus en insipidus, schildklierdisfunctie, hypoparathyreoïdie), gezichts- en gehoororganen (atrofie van de oogzenuwen, pigment retinitis, cataract, gehoorverlies), nieren (tubulaire aandoeningen), lever (vergroting). Patiënten hebben vaak een verminderde fysieke en seksuele ontwikkeling.

Laboratoriumonderzoeken tonen tekenen aan die kenmerkend zijn voor mitochondriële ziekten: metabole acidose, verhoogde melk- en pyrodruivenzuurspiegels in het bloed, ketonemie, vaak pas vastgesteld na koolhydraatbelasting, verlaagde totale carnitinespiegels, verhoogde uitscheiding van organische zuren in de urine (melkzuur, dicarbonzuren, 3-methylglutaconzuur, tricarbonzuren van de Krebs-cyclus, enz.). Soms worden een verhoogd ammoniakgehalte in het bloed en hypoglykemie opgemerkt. Bij leukocyten of fibroblasten wordt een afname van de activiteit van enzymcomplexen van de ademhalingsketen vastgesteld.

Bij spierweefselbiopsieën onthult lichtmicroscopie het karakteristieke RRF-fenomeen en histochemische tekenen van mitochondriale insufficiëntie (verminderde activiteit van ademhalingsketenenzymen). Elektronenmicroscopie onthult vaak abnormale mitochondriën en veranderingen in hun aantal.

Het absolute criterium voor mtDNA-schade is de detectie van mitochondriale DNA-mutaties (puntmutaties, enkelvoudige en meervoudige deleties, duplicaties, enz.), die kunnen worden opgespoord met behulp van moderne moleculair genetische analysemethoden in spierweefselbiopsieën. De afwezigheid van een mitochondriale mutatie sluit de diagnose mitochondriale ziekte echter niet volledig uit, aangezien dit te wijten kan zijn aan de aanwezigheid van zeldzame mutaties bij patiënten, mozaïekcel- en weefselschade, en de mogelijkheid van schade aan het nucleaire DNA.

Differentiële diagnostiek wordt uitgevoerd bij neuromusculaire aandoeningen, myasthenie, aandoeningen met een verstoorde β-oxidatie van vetzuren, organische acidemieën, cardiomyopathieën, diabetes mellitus, multiple sclerose, gevolgen van perinatale aandoeningen van het zenuwstelsel, etc.

De behandeling van kinderen met mitochondriale aandoeningen, veroorzaakt door defecten in elektronentransport en oxidatieve fosforylering, dient multicomponent te zijn, met het voorschrijven van een passend dieet en diverse medicijnen. Gecombineerd gebruik van medicijnen die verschillende stadia van het energiemetabolisme differentiëren, heeft een positief effect vergeleken met monotherapie met individuele medicijnen.

De bijzonderheid van de dieettherapie is de vermindering van het koolhydraatgehalte in de voeding tot 10 g/kg, omdat een hoge consumptie van licht verteerbare koolhydraten bij een verstoorde werking van de ademhalingsketen het bestaande defect van de cellulaire energiestofwisseling verergert.

Om de processen van verstoord elektronentransport te corrigeren, worden co-enzym Q-10 (90-200 mg/dag gedurende ten minste 6 maanden), barnsteenzuur (5 mg/kg per dag, in onderbroken kuren van 3-4 dagen en een totale duur van 3 maanden) en cytochroom C (4 ml intramusculair of intraveneus per dag, 3-4 kuren van 10 injecties per jaar) voorgeschreven.

Elektronentransportcorrectoren worden gecombineerd met cofactortherapie die de enzymatische reacties van het cellulaire energiemetabolisme verbetert (nicotinamide 60-100 mg/dag, vitamine B1, _B2, _B6 10-20 mg/dag, biotine 1-5 mg/dag), thioctinezuur 50-100 mg/dag, levocarnitinepreparaten 25-30 mg/kg per dag). Om acidose te bestrijden, wordt dimefosfon gebruikt (30 mg/kg of 1 ml 15% oplossing per 5 kg lichaamsgewicht, 3 keer per dag gedurende 1 maand). Antioxidanten worden voorgeschreven: vitamine E (100-200 mg/dag), ascorbinezuur (500 mg/dag).

Inmiddels is er veel ervaring opgedaan met het bestuderen van mitochondriale pathologie en methoden om de geïdentificeerde mitochondriale disfuncties te corrigeren. Er is een nieuwe richting ingeslagen: mitochondriale geneeskunde. De informatie in dit hoofdstuk weerspiegelt slechts een klein deel van de kennis over het enorme veld van humane pathologie. Er blijven veel onbeantwoorde vragen bestaan die de ontwikkeling van effectieve methoden voor de diagnose en behandeling van deze ziekten, die met name belangrijk zijn voor de kindergeneeskunde, bemoeilijken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]