Myorelaxantia

Spierverslappers (MR) zijn medicijnen die dwarsgestreepte (willekeurige) spieren ontspannen en worden gebruikt om kunstmatige myoplegie te creëren in de anesthesiologie en reanimatie. In het begin van hun gebruik werden spierverslappers curare-achtige medicijnen genoemd. Dit komt doordat de eerste spierverslapper - tubocurarinechloride - de belangrijkste alkaloïde is van tubulaire curare. De eerste informatie over curare drong meer dan 400 jaar geleden door tot Europa, na de terugkeer van Columbus' expeditie uit Amerika, waar Amerikaanse indianen curare gebruikten om pijlpunten te smeren bij het schieten met een boog. In 1935 isoleerde King uit curare de belangrijkste natuurlijke alkaloïde - tubocurarine. Tubocurarinechloride werd voor het eerst gebruikt in een kliniek op 23 januari 1942, in het Montreal Homeopathic Hospital, door Dr. Harold Griffith en zijn assistent Enid Johnson tijdens een blindedarmoperatie bij een 20-jarige loodgieter. Dit was een revolutionair moment voor de anesthesiologie. Met de komst van spierverslappers in het arsenaal van medische middelen maakte de chirurgie een snelle ontwikkeling door, waardoor deze de huidige hoogten kon bereiken en chirurgische ingrepen kon uitvoeren op alle organen bij patiënten van alle leeftijden, vanaf de neonatale periode. Het gebruik van spierverslappers maakte het mogelijk om het concept van multicomponentanesthesie te creëren, wat het mogelijk maakte om een hoog niveau van patiëntveiligheid te handhaven tijdens operaties en anesthesie. Algemeen wordt aangenomen dat vanaf dat moment anesthesiologie als een onafhankelijk specialisme is ontstaan.

Er bestaan veel verschillen tussen spierverslappers, maar in principe kunnen ze worden gegroepeerd op basis van hun werkingsmechanisme, de snelheid waarmee het effect intreedt en de werkingsduur.

Meestal worden spierverslappers op basis van hun werkingsmechanisme in twee grote groepen verdeeld: depolariserend en niet-depolariserend, of competitief.

Op basis van hun oorsprong en chemische structuur kunnen niet-depolariserende relaxanten worden onderverdeeld in 4 categorieën:

• natuurlijke oorsprong (tubocurarinechloride, metocurine, alcuronium - momenteel niet gebruikt in Rusland);
• steroïden (pancuroniumbromide, vecuroniumbromide, pipecuroniumbromide, rocuroniumbromide);
• benzylisochinolines (atracuriumbesylaat, cisatracuriumbesylaat, mivacuriumchloride, doxacuriumchloride);
• andere (gallamin - momenteel niet gebruikt).

Ruim 20 jaar geleden verdeelde John Savarese spierverslappers op basis van de werkingsduur in langwerkende middelen (werking begint 4-6 minuten na inname, herstel van de neuromusculaire blokkade (NMB) na 40-60 minuten), middellangwerkend (werking begint na 2-3 minuten, herstel begint na 20-30 minuten), kortwerkend (werking begint na 1-2 minuten, herstel na 8-10 minuten) en ultrakortwerkend (werking begint na 40-50 seconden, herstel na 4-6 minuten).

Classificatie van spierverslappers naar werkingsmechanisme en werkingsduur:

• depolariserende relaxantia:
• ultra-kortwerkend (suxamethoniumchloride);
• niet-depolariserende spierverslappers:
• kortwerkend (mivacuriumchloride);
• gemiddelde werkingsduur (atracuriumbesylaat, vecuroniumbromide, rocuroniumbromide, cisatracuriumbesylaat);
• langwerkend (pipecuroniumbromide, pancuroniumbromide, tubocurarinechloride).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Spierverslappers: plaats in de therapie

Momenteel kunnen de belangrijkste indicaties voor het gebruik van MP in de anesthesiologie worden geïdentificeerd (we hebben het hierbij niet over indicaties voor het gebruik ervan op de intensive care):

• het vergemakkelijken van tracheale intubatie;
• preventie van reflexactiviteit van vrijwillige spieren tijdens operaties en anesthesie;
• het faciliteren van de implementatie van kunstmatige ventilatie;
• het vermogen om chirurgische ingrepen (bovenbuik- en borstkasoperaties), endoscopische ingrepen (bronchoscopie, laparoscopie, enz.), manipulaties aan botten en ligamenten adequaat uit te voeren;
• het creëren van volledige immobilisatie tijdens microchirurgische ingrepen; het voorkomen van rillingen tijdens kunstmatige onderkoeling;
• Vermindering van de behoefte aan anesthetica. De keuze voor MP hangt grotendeels af van de duur van de algehele anesthesie: inductie, onderhoud en herstel.

Inductie

De snelheid waarmee het effect intreedt en de daaruit voortvloeiende intubatievoorwaarden worden voornamelijk gebruikt om de keuze voor MP tijdens de inductie te bepalen. Ook de duur van de procedure en de vereiste diepte van de myoplegie moeten in aanmerking worden genomen, evenals de toestand van de patiënt - anatomische kenmerken en circulatiestatus.

Spierverslappers moeten snel inwerken bij inductie. Suxamethoniumchloride blijft in dit opzicht ongeëvenaard, maar het gebruik ervan wordt beperkt door talrijke bijwerkingen. In veel opzichten is het vervangen door rocuroniumbromide - bij gebruik kan tracheale intubatie al na de eerste minuut plaatsvinden. Andere niet-depolariserende spierverslappers (mivacuriumchloride, vecuroniumbromide, atracuriumbesylaat en cisatracuriumbesylaat) maken tracheale intubatie binnen 2-3 minuten mogelijk, wat, met de juiste inductietechniek, ook optimale omstandigheden biedt voor veilige intubatie. Langwerkende spierverslappers (pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide) worden niet rationeel gebruikt voor intubatie.

Onderhoud van anesthesie

Bij de keuze voor MP voor blokkadeonderhoud zijn factoren als de verwachte duur van de operatie en NMB, de voorspelbaarheid ervan en de techniek die wordt gebruikt voor ontspanning van belang.

De laatste twee factoren bepalen grotendeels de beheersbaarheid van NMB tijdens anesthesie. Het effect van MP is niet afhankelijk van de toedieningsmethode (infusie of bolussen), maar bij infusie van middellangdurende MP ontstaat een soepele myoplegie en een voorspelbaar effect.

De korte werkingsduur van mivacuriumchloride wordt gebruikt bij chirurgische ingrepen waarbij de spontane ademhaling gedurende een korte periode moet worden stopgezet (bijvoorbeeld endoscopische operaties), met name in poliklinische omgevingen en dagklinieken, of bij operaties waarbij de einddatum van de operatie moeilijk te voorspellen is.

Het gebruik van middellangwerkende MP (vecuroniumbromide, rocuroniumbromide, atracuriumbesylaat en cisatracuriumbesylaat) maakt effectieve myoplegie mogelijk, vooral met continue infusie tijdens operaties van wisselende duur. Het gebruik van langwerkende MP (tubocurarinechloride, pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide) is gerechtvaardigd tijdens langdurige operaties, evenals bij een bekende overgang naar langdurige beademing in de vroege postoperatieve periode.

Bij patiënten met een verminderde lever- en nierfunctie is het rationeler om spierverslappers met orgaanonafhankelijk metabolisme (atracuriumbesylaat en cisatracuriumbesylaat) te gebruiken.

Herstel

De herstelperiode is het gevaarlijkst vanwege complicaties die gepaard gaan met de introductie van MP (restcurarisatie en recurarisatie). Deze komen het meest voor na gebruik van langwerkende MP. Zo bedroeg de frequentie van postoperatieve pulmonale complicaties bij dezelfde patiëntengroepen bij gebruik van langwerkende MP 16,9%, vergeleken met MP met een gemiddelde werkingsduur van 5,4%. Het gebruik van laatstgenoemde gaat daarom meestal gepaard met een soepelere herstelperiode.

Recurarisatie in combinatie met decurarisatie met neostigmine is ook meestal noodzakelijk bij langdurig gebruik van MP. Bovendien moet worden opgemerkt dat het gebruik van neostigmine zelf ernstige bijwerkingen kan veroorzaken.

Bij het huidige gebruik van MP moet men ook rekening houden met de kosten van het medicijn. Zonder in detail te treden over de farmaco-economie van MP en volledig te begrijpen dat het niet alleen, en zelfs niet zozeer, de prijs is die de werkelijke kosten van de behandeling van patiënten bepaalt, moet worden opgemerkt dat de prijs van het ultrakortwerkende medicijn suxamethoniumchloride en langwerkende MP aanzienlijk lager is dan die van kort- en middellangwerkende spierverslappers.

Tot slot presenteren we aanbevelingen van een van de toonaangevende experts op het gebied van MP-onderzoek, Dr. J. Viby-Mogensen, over de keuze van MP:

• tracheale intubatie:
  • suxamethoniumchloride;
  • rocuroniumbromide;
• procedures van onbekende duur:
  • mivacuriumchloride;
• zeer korte procedures (minder dan 30 min)
  • operaties waarbij het gebruik van anticholinesterase middelen vermeden moet worden:
  • mivacuriumchloride;
• middellange termijn operaties (30-60 min):
  • elke MP van gemiddelde duur;
• lange operaties (langer dan 60 min):
  • cisatracuriumbesilaat;
  • een van de parlementsleden van gemiddelde duur;
• patiënten met hart- en vaatziekten:
  • vecuroniumbromide of cisatracuriumbesylaat;
• patiënten met lever- en/of nierziekten:
  • cisatracuriumbesilaat;
  • atracuriumbesilaat;
• in gevallen waarin het noodzakelijk is de vrijgave van histamine te vermijden (bijvoorbeeld bij allergieën of bronchiale astma):
  • cisatracuriumbesilaat;
  • vecuroniumbromide;
  • rocuroniumbromide.

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Om het werkingsmechanisme van spierverslappers te begrijpen, moeten we kijken naar het mechanisme van neuromusculaire geleiding (NMC), dat gedetailleerd is beschreven door Bowman.

Een typisch motorneuron bestaat uit een cellichaam met een duidelijk zichtbare kern, vele dendrieten en één gemyeliniseerd axon. Elke tak van het axon eindigt op één spiervezel en vormt een neuromusculaire synaps. Het bestaat uit de membranen van de zenuwuiteinden en de spiervezels (het presynaptische membraan en de motorische eindplaat met nicotinegevoelige cholinerge receptoren), gescheiden door een synaptische spleet gevuld met intercellulaire vloeistof, waarvan de samenstelling vergelijkbaar is met die van bloedplasma. Het presynaptische terminale membraan is een neurosecretoir apparaat, waarvan de uiteinden de mediator acetylcholine (ACh) bevatten in sarcoplasmatische vacuolen met een diameter van ongeveer 50 nm. De nicotinegevoelige cholinerge receptoren van het postsynaptische membraan hebben op hun beurt een hoge affiniteit voor ACh.

Choline en acetaat zijn nodig voor de synthese van ACh. Ze worden vanuit de extracellulaire badvloeistof in de vacuolen afgegeven en vervolgens in de mitochondriën opgeslagen als acetylco-enzym A. Andere moleculen die worden gebruikt voor de synthese en opslag van ACh worden in het cellichaam gesynthetiseerd en naar het zenuwuiteinde getransporteerd. Het belangrijkste enzym dat de synthese van ACh in het zenuwuiteinde katalyseert, is choline-O-acetyltransferase. De vacuolen zijn gerangschikt in driehoekige arrays, waarvan de top een verdikt deel van het membraan omvat, bekend als de actieve zone. De ontladingsplaatsen van de vacuolen bevinden zich aan weerszijden van deze actieve zones, precies uitgelijnd met tegenoverliggende armen, krommingen in het postsynaptische membraan. De postsynaptische receptoren zijn precies op deze armen geconcentreerd.

Het huidige begrip van de fysiologie van NMP ondersteunt de kwantumtheorie. Als reactie op een inkomende zenuwimpuls openen spanningsgevoelige calciumkanalen zich en komen calciumionen snel de zenuwterminal binnen, waar ze zich verbinden met calmoduline. Het calcium-calmodulinecomplex zorgt ervoor dat blaasjes interacteren met het zenuwterminale membraan, wat op zijn beurt zorgt voor de afgifte van ACh in de synaptische spleet.

Snelle veranderingen in excitatie vereisen dat de zenuw de hoeveelheid ACh verhoogt (een proces dat mobilisatie wordt genoemd). Mobilisatie omvat het transport van choline, de synthese van acetylco-enzym-A en het verplaatsen van vacuolen naar de plaats van afgifte. Onder normale omstandigheden zijn zenuwen in staat de boodschapper (in dit geval ACh) snel genoeg te mobiliseren om de door de vorige transmissie afgegeven hoeveelheid te vervangen.

De vrijgekomen ACh passeert de synaps en bindt zich aan de cholinerge receptoren van het postsynaptische membraan. Deze receptoren bestaan uit 5 subeenheden, waarvan er 2 (a-subeenheden) ACh-moleculen kunnen binden en daarvoor bindingsplaatsen bevatten. De vorming van het ACh-receptorcomplex leidt tot conformatieveranderingen in het bijbehorende specifieke eiwit, wat resulteert in de opening van kationkanalen. Via deze kanalen bewegen natrium- en calciumionen de cel in en kaliumionen de cel uit. Hierdoor ontstaat een elektrisch potentiaal dat wordt doorgegeven aan de aangrenzende spiercel. Als dit potentiaal de drempelwaarde voor de aangrenzende spier overschrijdt, ontstaat er een actiepotentiaal dat het spiervezelmembraan passeert en het contractieproces initieert. In dit geval treedt depolarisatie van de synaps op.

Het actiepotentiaal van de motorplaat verspreidt zich langs het spiercelmembraan en het zogenaamde T-tubulisysteem, waardoor natriumkanalen opengaan en calcium vrijkomt uit het sarcoplasmatisch reticulum. Dit vrijgekomen calcium zorgt voor een interactie tussen de contractiele eiwitten actine en myosine, waardoor de spiervezel samentrekt.

De omvang van de spiercontractie hangt niet af van zenuwprikkeling en de omvang van het actiepotentiaal (een alles-of-niets-proces), maar van het aantal spiervezels dat bij de contractie betrokken is. Onder normale omstandigheden overschrijdt de hoeveelheid vrijgekomen ACh en de hoeveelheid postsynaptische receptoren de drempelwaarde voor spiercontractie ruimschoots.

ACh stopt binnen enkele milliseconden met werken doordat het wordt afgebroken door acetylcholinesterase (specifieke of echte cholinesterase genoemd) tot choline en azijnzuur. Acetylcholinesterase bevindt zich in de synaptische spleet in de plooien van het postsynaptische membraan en is constant aanwezig in de synaps. Nadat het receptorcomplex met ACh is vernietigd en dit laatste onder invloed van acetylcholinesterase is afgebroken, sluiten de ionenkanalen, wordt het postsynaptische membraan gerepolariseerd en wordt het vermogen om te reageren op de volgende bolus acetylcholine hersteld. In de spiervezel sluiten de natriumkanalen in de spiervezel zich, stroomt calcium terug naar het sarcoplasmatisch reticulum en ontspant de spier.

Het werkingsmechanisme van niet-depolariserende spierverslappers is dat ze affiniteit hebben met acetylcholinereceptoren en daarom concurreren met ACh (daarom worden ze ook wel competitief genoemd), waardoor de spiervezel geen toegang meer heeft tot de receptoren. Als gevolg van dit effect verliest de motorische eindplaat tijdelijk het vermogen om te depolariseren en de spiervezel om samen te trekken (daarom worden deze spierverslappers niet-depolariserend genoemd). In aanwezigheid van tubocurarinechloride wordt de mobilisatie van de transmitter vertraagd, waardoor de afgifte van ACh niet in staat is de snelheid van binnenkomende commando's (stimuli) te garanderen - met als gevolg dat de spierrespons afneemt of stopt.

Het stoppen van NMB veroorzaakt door niet-depolariserende spierverslappers kan worden versneld door het gebruik van anticholinesterase middelen (neostigmine methyl sulfaat), die, door het blokkeren van cholinesterase, leiden tot de ophoping van ACh.

Het myoparalytische effect van depolariserende spierverslappers is te danken aan het feit dat ze net als ACh op de synaps inwerken vanwege hun structurele gelijkenis met ACh, waardoor depolarisatie van de synaps ontstaat. Daarom worden ze depolariserend genoemd. Omdat depolariserende spierverslappers echter niet onmiddellijk van de receptor worden verwijderd en niet door acetylcholinesterase worden gehydrolyseerd, blokkeren ze de toegang van ACh tot de receptoren en verminderen ze daardoor de gevoeligheid van de eindplaat voor ACh. Deze relatief stabiele depolarisatie gaat gepaard met relaxatie van de spiervezel. In dit geval is repolarisatie van de eindplaat onmogelijk zolang de depolariserende spierverslapper gebonden is aan de cholinerge receptoren van de synaps. Het gebruik van anticholinesteraseremmers voor een dergelijke blokkade is ineffectief, omdat de accumulatie van ACh de depolarisatie alleen maar zal versterken. Depolariserende spierverslappers worden vrij snel afgebroken door serumpseudocholinesterase, waardoor ze geen ander tegengif hebben dan vers bloed of vers ingevroren plasma.

Een dergelijke NMB, gebaseerd op synaptische depolarisatie, wordt de eerste fase van de depolariserende blokkade genoemd. Echter, in alle gevallen van zelfs een enkele toediening van depolariserende spierverslappers, om nog maar te zwijgen van de toediening van herhaalde doses, worden dergelijke veranderingen aan de eindplaat gevonden, veroorzaakt door de initiële depolariserende blokkade, die vervolgens leiden tot de ontwikkeling van een niet-depolariserende blokkade. Dit is de zogenaamde tweede werkingsfase (in de oude terminologie - "dubbele blokkade") van depolariserende spierverslappers. Het mechanisme van de tweede werkingsfase blijft een van de mysteries van de farmacologie. De tweede werkingsfase kan worden geëlimineerd door anticholinesteraseremmers en verergerd door niet-depolariserende spierverslappers.

Om NMB te karakteriseren bij gebruik van spierverslappers, worden parameters zoals het begin van de werking (tijd tussen het einde van de toediening en het begin van een volledige blokkade), de werkingsduur (duur van een volledige blokkade) en de herstelperiode (tijd tot herstel van 95% van de neuromusculaire geleiding) gebruikt. Een nauwkeurige beoordeling van bovenstaande kenmerken wordt uitgevoerd op basis van een myografisch onderzoek met elektrische stimulatie en is grotendeels afhankelijk van de dosering van de spierverslapper.

Klinisch gezien is de aanvang van de werking het moment waarop tracheale intubatie comfortabel kan worden uitgevoerd; de duur van de blokkade is het moment waarop de volgende dosis spierverslapper nodig is om effectieve myoplegie te verlengen; en de herstelperiode is het moment waarop tracheale extubatie kan worden uitgevoerd en de patiënt in staat is tot adequate spontane ademhaling.

Om de werkzaamheid van een spierverslapper te beoordelen, wordt de waarde van de "effectieve dosis" - ED95 - gebruikt. Dit is de dosis MP die nodig is om de contractiele reactie van de abductorspier van de duim op irritatie van de nervus ulnaris voor 95% te onderdrukken. Voor tracheale intubatie worden meestal 2 of zelfs 3 ED95-doses gebruikt.

Farmacologische effecten van depolariserende spierverslappers

De enige vertegenwoordiger van de groep depolariserende spierverslappers is suxamethoniumchloride. Het is tevens de enige ultrakortwerkende JIC.

Effectieve doses spierverslappers

Geneesmiddel	EDg5, mg/kg (volwassenen)	Aanbevolen doseringen voor intubatie, mg/kg
Pancuroniumbromide	0,067	0,06-0,08
Tubocurarinechloride	0,48	0,5
Vecuroniumbromide	0,043	0,1
Atracuria besilaat	0,21	0,4-0,6
Mivacuriumchloride	0,05	0,07
Cisatracuriumbesilaat	0,305	0,2
Rocuroniumbromide	0,29	0,15
Suxamethoniumchloride	1-2	0,6

Ontspanning van skeletspieren is het belangrijkste farmacologische effect van dit medicijn. Het spierverslappende effect van suxamethoniumchloride wordt gekenmerkt door het volgende: volledige NMB treedt op binnen 30-40 seconden. De duur van de blokkade is vrij kort, meestal 4-6 minuten;

• De eerste fase van de depolariserende blokkade gaat gepaard met convulsieve spiertrekkingen en spiercontracties die beginnen op het moment van introductie en na ongeveer 40 seconden afnemen. Dit fenomeen houdt waarschijnlijk verband met de gelijktijdige depolarisatie van de meeste neuromusculaire synapsen. Spierfibrillaties kunnen een aantal negatieve gevolgen hebben voor de patiënt, en daarom worden verschillende preventiemethoden gebruikt (met meer of minder succes) om ze te voorkomen. Meestal is dit de voorafgaande introductie van kleine doses niet-depolariserende relaxantia (de zogenaamde precurarisatie). De belangrijkste negatieve gevolgen van spierfibrillaties zijn de volgende twee kenmerken van geneesmiddelen in deze groep:
  • het optreden van postoperatieve spierpijn bij patiënten;
  • na toediening van depolariserende spierverslappers komt kalium vrij, wat bij initiële hyperkaliëmie tot ernstige complicaties kan leiden, waaronder een hartstilstand;
  • de ontwikkeling van de tweede fase van de werking (ontwikkeling van een niet-depolariserende blokkade) kan zich manifesteren door een onvoorspelbare verlenging van de blokkade;
  • Overmatige verlenging van de blokkade wordt ook waargenomen bij een kwalitatieve of kwantitatieve deficiëntie van pseudocholinesterase, een enzym dat suxamethoniumchloride in het lichaam afbreekt. Deze pathologie komt voor bij 1 op de 3000 patiënten. De concentratie pseudocholinesterase kan dalen tijdens zwangerschap, leveraandoeningen en onder invloed van bepaalde geneesmiddelen (neostigminemethylsulfaat, cyclofosfamide, mechlorethamine, trimethafan). Naast het effect op de contractiliteit van de skeletspieren veroorzaakt suxamethoniumchloride ook andere farmacologische effecten.

Depolariserende relaxantia kunnen de intraoculaire druk verhogen. Daarom moeten ze met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met glaucoom en, indien mogelijk, worden vermeden bij patiënten met penetrerend oogletsel.

De toediening van suxamethoniumchloride kan maligne hyperthermie veroorzaken – een acuut hypermetabool syndroom, voor het eerst beschreven in 1960. Men vermoedt dat het ontstaat als gevolg van een overmatige afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum, wat gepaard gaat met spierstijfheid en verhoogde warmteproductie. De basis voor de ontwikkeling van maligne hyperthermie zijn genetische defecten van calciumafgevende kanalen, die een autosomaal dominant karakter hebben. Depolariserende spierverslappers zoals suxamethoniumchloride en sommige inhalatieanesthetica kunnen als directe stimuli fungeren die het pathologische proces uitlokken.

Suxamethoniumchloride stimuleert niet alleen de H-cholinerge receptoren van de neuromusculaire synaps, maar ook de cholinerge receptoren van andere organen en weefsels. Dit is vooral duidelijk te zien in het effect op het cardiovasculaire systeem in de vorm van een stijging of daling van de bloeddruk en hartslag. De metaboliet van suxamethoniumchloride, succinylmonocholine, stimuleert de M-cholinerge receptoren van de sinusknoop, wat bradycardie veroorzaakt. Soms veroorzaakt suxamethoniumchloride nodale bradycardie en ventriculaire ectopische ritmes.

Suxamethoniumchloride wordt in de literatuur vaker genoemd dan andere spierverslappers in verband met het optreden van anafylaxie. Er wordt aangenomen dat het als een echt allergeen kan werken en de vorming van antigenen in het menselijk lichaam kan veroorzaken. Met name de aanwezigheid van IgE-antilichamen (IgE - immunoglobulinen van klasse E) tegen de quaternaire ammoniumgroepen van het suxamethoniumchloridemolecuul is reeds aangetoond.

Farmacologische effecten van niet-depolariserende spierverslappers

Niet-depolariserende spierverslappers omvatten kort-, middellang- en langwerkende spierverslappers. De meest gebruikte medicijnen in de klinische praktijk zijn momenteel de steroïden- en benzylisochinoline-serie. Het spierverslappende effect van niet-depolariserende spierverslappers wordt gekenmerkt door het volgende:

• langzamere werking van NMB vergeleken met suxamethoniumchloride: binnen 1-5 minuten, afhankelijk van het type medicijn en de dosis;
• significante duur van NMB, die de werkingsduur van depolariserende geneesmiddelen overschrijdt. De werkingsduur varieert van 12 tot 60 minuten en is grotendeels afhankelijk van het type geneesmiddel;
• In tegenstelling tot depolariserende blokkers gaat de toediening van niet-depolariserende geneesmiddelen niet gepaard met spierfibrillaties en als gevolg daarvan postoperatieve spierpijn en kaliumvrijgave;
• Het einde van NMB met volledig herstel kan worden versneld door de introductie van cholinesteraseremmers (neostigminemethylsulfaat). Dit proces wordt decurarisatie genoemd - herstel van de neuromusculaire functie door de introductie van cholinesteraseremmers;
• een van de nadelen van de meeste niet-depolariserende spierverslappers is de grotere of kleinere cumulatie van alle medicijnen in deze groep, wat een slecht voorspelbare toename van de duur van de blokkade met zich meebrengt;
• Een ander belangrijk nadeel van deze medicijnen is de afhankelijkheid van de eigenschappen van de geïnduceerde NMB van de lever- en/of nierfunctie, vanwege de eliminatiemechanismen. Bij patiënten met een disfunctie van deze organen kan de duur van de blokkade en met name het herstel van NMB aanzienlijk toenemen;
• Het gebruik van niet-depolariserende spierverslappers kan gepaard gaan met restcurarisatieverschijnselen, d.w.z. verlenging van NMB na herstel van NMP. Dit fenomeen, dat het verloop van de anesthesie aanzienlijk compliceert, hangt samen met het volgende mechanisme.

Tijdens het herstel van NMP overtreft het aantal postsynaptische cholinerge receptoren ruimschoots het aantal dat nodig is voor het herstel van spieractiviteit. Zelfs bij normale indices van ademhalingskracht, vitale capaciteit van de longen, de 5-seconden head lift test en andere klassieke testen die de volledige stopzetting van NMP aangeven, kan tot 70-80% van de receptoren nog steeds bezet zijn door niet-depolariserende spierverslappers, waardoor de mogelijkheid van herhaalde ontwikkeling van NMP blijft bestaan. Klinisch en moleculair herstel van NMP zijn dus niet hetzelfde. Klinisch kan het 100% zijn, maar tot 70% van de receptoren van het postsynaptische membraan wordt bezet door MP-moleculen, en hoewel het herstel klinisch volledig is, is het nog niet op moleculair niveau. Tegelijkertijd geven spierverslappers met een gemiddelde werkingsduur receptoren op moleculair niveau veel sneller vrij dan langwerkende geneesmiddelen. De ontwikkeling van tolerantie voor de werking van MP wordt alleen waargenomen bij gebruik op de intensive care bij een langdurige (enkele dagen) continue toediening.

Niet-depolariserende spierverslappers hebben ook andere farmacologische effecten in het lichaam.

Net als suxamethoniumchloride kunnen ze de afgifte van histamine stimuleren. Dit effect kan verband houden met twee hoofdmechanismen. Het eerste, vrij zeldzame, is te wijten aan de ontwikkeling van een immunologische reactie (anafylactische reactie). In dit geval bindt het antigeen - MP zich aan specifieke immunoglobulinen (Ig), meestal IgE, die zich hechten aan het oppervlak van mestcellen, en stimuleert de afgifte van endogene vasoactieve stoffen. De complementcascade is hierbij niet betrokken. Naast histamine omvatten endogene vasoactieve stoffen proteasen, oxidatieve enzymen, adenosine, tryptase en heparine. Een extreme manifestatie hiervan is een anafylactische shock. In dit geval veroorzaken myocarddepressie, perifere vasodilatatie, een sterke toename van de capillaire permeabiliteit en spasmen van de kransslagader, veroorzaakt door deze middelen, ernstige hypotensie en zelfs een hartstilstand. Een immunologische reactie wordt doorgaans waargenomen als de spierverslapper al eerder aan de patiënt is toegediend en daardoor de aanmaak van antilichamen al is gestimuleerd.

De vrijgave van histamine bij toediening van niet-depolariserende MP's wordt voornamelijk geassocieerd met het tweede mechanisme: het directe chemische effect van het geneesmiddel op mestcellen zonder de betrokkenheid van oppervlakte-Ig bij de interactie (anafylactische reactie). Hiervoor is geen voorafgaande sensibilisatie vereist.

Van alle oorzaken van allergische reacties tijdens algehele anesthesie staan MP's op de eerste plaats: 70% van alle allergische reacties in de anesthesiologie is geassocieerd met MP's. Een grootschalige multicenteranalyse van ernstige allergische reacties in de anesthesiologie in Frankrijk toonde aan dat levensbedreigende reacties voorkomen met een frequentie van ongeveer 1:3500 tot 1:10.000 anesthesies (vaker 1:3500), waarvan de helft wordt veroorzaakt door immunologische reacties en de andere helft door chemische reacties.

In dit geval werd 72% van de immunologische reacties waargenomen bij vrouwen en 28% bij mannen, en 70% van deze reacties was gerelateerd aan de introductie van MP. Meestal (in 43% van de gevallen) was suxamethoniumchloride de oorzaak van de immunologische reacties, in 37% van de gevallen was dit gerelateerd aan de introductie van vecuroniumbromide, in 6,8% aan de introductie van atracuriumbesilaat en in 0,13% aan pancuroniumbromide.

Vrijwel alle spierverslappers kunnen een meer of minder effect hebben op de bloedsomloop. Hemodynamische stoornissen bij gebruik van verschillende spierverslappers kunnen de volgende oorzaken hebben:

• ganglionblokkade - onderdrukking van de impulsvoortplanting in de sympathische ganglia en vasodilatatie van de arteriolen met een verlaging van de bloeddruk en de hartslag (tubocurarinechloride);
• muscarine receptor blokker - vagolytisch effect met een verlaging van de hartslag (pancuroniumbromide, rocuroniumbromide);
• vago-mimetisch effect - verhoogde hartslag en aritmie (suxamethoniumchloride);
• blokkade van de noradrenaline-resynthese in sympathische synapsen en myocard met een verhoging van de hartslag (pancuroniumbromide, vecuroniumbromide);
• histaminevrijgave (suxamethoniumchloride, tubocurarinechloride, mivacuriumchloride, atracuriumbesylaat).

Farmacokinetiek

Alle quaternaire ammoniumderivaten, waaronder niet-depolariserende spierverslappers, worden slecht geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal, maar wel vrij goed vanuit spierweefsel. Een snel effect wordt bereikt met de intraveneuze toedieningsweg, de belangrijkste in de anesthesiologische praktijk. Zeer zelden wordt suxamethoniumchloride intramusculair of sublinguaal toegediend. In dat geval is de werkingsaanvang 3-4 keer langer dan bij intraveneuze toediening. Spierverslappers moeten vanuit de systemische bloedbaan via extracellulaire ruimten naar hun werkingsplaats stromen. Dit gaat gepaard met een zekere vertraging in de ontwikkeling van hun myoparalytische effect, wat een zekere beperking is van quaternaire ammoniumderivaten bij spoedintubatie.

Spierverslappers verspreiden zich snel door de organen en weefsels van het lichaam. Omdat spierverslappers hun werking voornamelijk uitoefenen in het gebied van neuromusculaire synapsen, is de spiermassa, en niet het totale lichaamsgewicht, van primair belang bij het bepalen van de dosering. Overdosering is daarom vaker gevaarlijk bij zwaarlijvige patiënten, terwijl onderdosering gevaarlijker is bij magere patiënten.

Suxamethoniumchloride heeft de snelste werkingsintrede (1-1,5 min), wat te wijten is aan de lage lipideoplosbaarheid. Van de niet-depolariserende antilichamen heeft rocuroniumbromide de hoogste snelheid van effectontwikkeling (1-2 min). Dit komt doordat er snel een evenwicht wordt bereikt tussen de concentratie van het geneesmiddel in het plasma en de postsynaptische receptoren, wat zorgt voor een snelle ontwikkeling van NMB.

Suxamethoniumchloride wordt in het lichaam snel door pseudocholinesterase in het bloedserum gehydrolyseerd tot choline en barnsteenzuur, wat verantwoordelijk is voor de extreem korte werkingsduur van dit geneesmiddel (6-8 minuten). De stofwisseling wordt verstoord door hypothermie en pseudocholinesterasedeficiëntie. De oorzaak van een dergelijke deficiëntie kan erfelijk zijn: bij 2% van de patiënten kan een van de twee allelen van het pseudocholinesterasegen pathologisch zijn, wat de werkingsduur verlengt tot 20-30 minuten, en bij één op de 3000 zijn beide allelen aangetast, waardoor NMB tot 6-8 uur kan aanhouden. Daarnaast kan een afname van de pseudocholinesteraseactiviteit worden waargenomen bij leveraandoeningen, zwangerschap, hypothyreoïdie, nieraandoeningen en kunstmatige bloedsomloop. In deze gevallen neemt ook de werkingsduur van het geneesmiddel toe.

De metabolisatiesnelheid van mivacuriumchloride, evenals van suxamethoniumchloride, hangt voornamelijk af van de activiteit van plasmacholinesterase. Dit stelt ons in staat om aan te nemen dat spierverslappers zich niet in het lichaam ophopen. Als gevolg van metabolisatie worden een quaternaire monoester, een quaternaire alcohol en een dicarbonzuur gevormd. Slechts een kleine hoeveelheid van het actieve geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden in de urine en gal. Mivacuriumchloride bestaat uit drie stereo-isomeren: trans-trans en cis-trans, die ongeveer 94% van de werkzaamheid uitmaken, en een cis-cis-isomeer. De farmacokinetische eigenschappen van de twee belangrijkste isomeren (trans-trans en cis-trans) van mivacuriumchloride zijn dat ze een zeer hoge klaring hebben (53 en 92 ml/min/kg) en een laag distributievolume (0,1 en 0,3 l/kg), waardoor de T1/2 van deze twee isomeren ongeveer 2 minuten bedraagt. Het cis-cis-isomeer, dat minder dan 0,1 van de potentie van de twee andere isomeren heeft, heeft een laag distributievolume (0,3 l/kg) en een lage klaring (slechts 4,2 ml/min/kg) en daarom bedraagt de T1/2 55 min., maar verstoort in de regel de blokkerende eigenschappen niet.

Vecuroniumbromide wordt grotendeels in de lever gemetaboliseerd tot een actieve metaboliet, 5-hydroxyvecuronium. Zelfs bij herhaalde toediening werd echter geen accumulatie van het geneesmiddel waargenomen. Vecuroniumbromide is een middellangwerkend MP.

De farmacokinetiek van atracuriumbesylaat is uniek vanwege de eigenaardigheden van zijn metabolisme: onder fysiologische omstandigheden (normale lichaamstemperatuur en pH) in het lichaam ondergaat het atracuriumbesylaatmolecuul spontane biologische afbraak door het zelfvernietigingsmechanisme zonder enige deelname van enzymen, zodat T1/2 ongeveer 20 minuten bedraagt. Dit mechanisme van spontane biologische afbraak van het geneesmiddel staat bekend als de Hofmann-eliminatie. De chemische structuur van atracuriumbesylaat omvat een estergroep, waardoor ongeveer 6% van het geneesmiddel esterhydrolyse ondergaat. Omdat de eliminatie van atracuriumbesylaat voornamelijk een orgaanonafhankelijk proces is, verschillen de farmacokinetische parameters ervan weinig bij gezonde patiënten en bij patiënten met lever- of nierfalen. Zo bedraagt T1/2 bij gezonde patiënten en patiënten met terminaal lever- of nierfalen respectievelijk 19,9, 22,3 en 20,1 minuten.

Er dient rekening mee te worden gehouden dat atracuriumbesylaat bewaard dient te worden bij een temperatuur van 2 tot 8° C, aangezien bij kamertemperatuur de werkzaamheid van het geneesmiddel met 5-10% afneemt als gevolg van de eliminatie van Hofmann.

Geen van de resulterende metabolieten heeft een neuromusculair blokkerend effect. Eén ervan, laudanosine, heeft echter convulsieve activiteit wanneer het in zeer hoge doses wordt toegediend aan ratten en honden. Bij mensen was de concentratie laudanosine, zelfs na infusies gedurende meerdere maanden, echter drie keer lager dan de drempelwaarde voor het ontstaan van convulsies. De convulsieve effecten van laudanosine kunnen klinisch significant zijn bij gebruik van extreem hoge doses of bij patiënten met leverfalen, aangezien het in de lever wordt gemetaboliseerd.

Cisatracuriumbesylaat is een van de 10 isomeren van atracurium (11-cis-11'-cis-isomeer). Daarom ondergaat cisatracuriumbesylaat in het lichaam ook een orgaanonafhankelijke Hofmann-eliminatie. De farmacokinetische parameters zijn in principe vergelijkbaar met die van atracuriumbesylaat. Omdat het een sterkere spierverslapper is dan atracuriumbesylaat, wordt het in lagere doses toegediend en wordt er dus minder laudanosine geproduceerd.

Ongeveer 10% van pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide wordt in de lever gemetaboliseerd. Een van de metabolieten van pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide (3-hydroxypancuronium en 3-hydroxypipecuronium) heeft ongeveer de helft van de activiteit van het oorspronkelijke middel. Dit kan een van de redenen zijn voor het cumulatieve effect van deze middelen en hun verlengde myoparalytische werking.

De eliminatieprocessen (metabolisme en uitscheiding) van veel MP's hangen samen met de functionele toestand van de lever en de nieren. Ernstige leverschade kan de eliminatie van geneesmiddelen zoals vecuroniumbromide en rocuroniumbromide vertragen, waardoor hun T1/2-tijd toeneemt. De nieren vormen de belangrijkste uitscheidingsroute voor pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide. Bij gebruik van suxamethoniumchloride moet ook rekening worden gehouden met bestaande lever- en nierziekten. De geneesmiddelen van eerste keuze voor deze ziekten zijn atracuriumbesylaat en cisatracuriumbesylaat vanwege hun karakteristieke orgaanonafhankelijke eliminatie.

Contra-indicaties en waarschuwingen

Er zijn geen absolute contra-indicaties voor het gebruik van MP bij kunstmatige beademing tijdens anesthesie, behalve bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen. Er zijn wel relatieve contra-indicaties voor het gebruik van suxamethoniumchloride vastgesteld. Het is verboden:

• patiënten met oogletsel;
• voor ziekten die een verhoogde intracraniële druk veroorzaken;
• bij plasmacholinesterasedeficiëntie;
• voor ernstige brandwonden;
• bij traumatische paraplegie of letsel aan het ruggenmerg;
• bij aandoeningen die gepaard gaan met een risico op maligne hyperthermie (congenitale en dystrofische myotonie, spierdystrofie van Duchenne);
• patiënten met een hoog kaliumgehalte in het plasma en een risico op hartritmestoornissen en hartstilstand;
• kinderen.

Veel factoren kunnen de kenmerken van NMB beïnvloeden. Bovendien kan bij veel ziekten, met name van het zenuwstelsel en de spieren, de reactie op de toediening van MP aanzienlijk veranderen.

Het gebruik van MP bij kinderen kent bepaalde verschillen die verband houden met zowel de ontwikkelingskarakteristieken van de neuromusculaire synaps bij kinderen in de eerste levensmaanden als de farmacokinetiek van MP (vergroot distributievolume en langzamere eliminatie van het geneesmiddel).

Tijdens de zwangerschap moet suxamethoniumchloride met voorzichtigheid worden gebruikt, aangezien herhaalde toediening van het geneesmiddel, evenals de mogelijke aanwezigheid van atypische pseudocholinesterase in het foetale plasma, ernstige onderdrukking van de LUT kan veroorzaken.

Het gebruik van suxamethoniumchloride bij oudere patiënten verschilt niet significant van andere leeftijdscategorieën volwassenen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Over het algemeen hangt de verdraagzaamheid van MP af van de eigenschappen van het geneesmiddel, zoals de aanwezigheid van cardiovasculaire effecten, het vermogen om histamine vrij te maken of anafylaxie te veroorzaken, het vermogen om zich op te hopen en de mogelijkheid om de blokkade te onderbreken.

Histamineafgifte en anafylaxie. Naar schatting krijgt de gemiddelde anesthesist eenmaal per jaar te maken met een ernstige histaminereactie, maar minder ernstige chemisch gemedieerde histamineafgiftereacties komen zeer vaak voor.

In de regel beperkt de reactie op de vrijgave van histamine na toediening van MP zich tot een huidreactie, hoewel deze verschijnselen veel ernstiger kunnen zijn. Meestal uiten deze reacties zich in roodheid van de huid van het gezicht en de borst, minder vaak in urticariële huiduitslag. Ernstige complicaties zoals het optreden van ernstige arteriële hypotensie en het ontstaan van laryngo- en bronchospasme komen zelden voor. Ze worden meestal beschreven bij gebruik van suxamethoniumchloride en tubocurarinechloride.

Afhankelijk van de frequentie van het optreden van het histamine-effect kunnen neuromusculaire blokkers in de volgende volgorde worden gerangschikt: suxamethoniumchloride > tubocurarinechloride > mivacuriumchloride > atracuriumbesylaat. Daarna komen vecuroniumbromide, pancuroniumbromide, pipecuroniumbromide, cisatracuriumbesylaat en rocuroniumbromide, die ongeveer evenveel histamine kunnen vrijmaken. Hierbij moet worden aangetekend dat het hier voornamelijk om anafylactoïde reacties gaat. Echte anafylactische reacties worden vrij zelden geregistreerd en de gevaarlijkste zijn suxamethoniumchloride en vecuroniumbromide.

De belangrijkste vraag voor de anesthesist is misschien wel hoe het histamine-effect bij gebruik van MP kan worden vermeden of verminderd. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergieën dienen spierverslappers te worden gebruikt die geen significante histamine-afgifte veroorzaken (vecuroniumbromide, rocuroniumbromide, cisatracuriumbesylaat, pancuroniumbromide en pipecuroniumbromide). De volgende maatregelen worden aanbevolen om het histamine-effect te voorkomen:

• opname van H1- en H2-antagonisten in de premedicatie en indien nodig corticosteroïden;
• inbrengen van MP in de centrale ader indien mogelijk;
• langzame toediening van medicijnen;
• verdunning van geneesmiddelen;
• het systeem na elke MP-toediening spoelen met een isotone oplossing;
• het vermijden van het mengen van MP in één spuit met andere farmacologische geneesmiddelen.

Het toepassen van deze eenvoudige technieken tijdens elke vorm van anesthesie kan de incidentie van histaminereacties in de kliniek drastisch verminderen, zelfs bij patiënten die in het verleden allergisch zijn geweest.

Een zeer zeldzame, onvoorspelbare en levensbedreigende complicatie van suxamethoniumchloride is maligne hyperthermie. Het komt bijna 7 keer vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen. Het syndroom wordt gekenmerkt door een snelle stijging van de lichaamstemperatuur, een aanzienlijke toename van het zuurstofverbruik en de koolstofdioxideproductie. Bij de ontwikkeling van maligne hyperthermie wordt aanbevolen om het lichaam snel af te koelen, 100% zuurstof in te ademen en acidose onder controle te houden. Het gebruik van dantroleen is van doorslaggevend belang voor de behandeling van het maligne hyperthermiesyndroom. Het geneesmiddel blokkeert de afgifte van calciumionen uit het sarcoplasmatisch reticulum, vermindert de spierspanning en de warmteproductie. In het buitenland is in de afgelopen twee decennia een significante daling waargenomen in de frequentie van fatale afloop bij de ontwikkeling van maligne hyperthermie, wat verband houdt met het gebruik van dantroleen.

Naast allergische en hyperthermische reacties heeft suxamethoniumchloride een aantal andere bijwerkingen die het gebruik ervan beperken. Dit zijn spierpijn, hyperkaliëmie, verhoogde intraoculaire druk, verhoogde intracraniële druk en cardiovasculaire effecten. In dit verband worden de contra-indicaties voor het gebruik ervan benadrukt.

De veiligheid van het gebruik van MP tijdens anesthesie kan grotendeels worden gewaarborgd door het monitoren van de NMP.

Interactie

MP's worden altijd in verschillende combinaties met andere farmacologische middelen gebruikt en nooit in zuivere vorm, omdat ze het enige bestanddeel van algehele anesthesie vormen: myoplegie.

Gunstige combinaties

Alle inhalatie-anesthetica versterken tot op zekere hoogte de mate van NMB, veroorzaakt door zowel depolariserende als niet-depolariserende middelen. Dit effect is het minst uitgesproken bij distikstofoxide. Halothaan veroorzaakt een verlenging van de blokkade met 20%, en enfluraan en isofluraan met 30%. In dit verband is het bij gebruik van inhalatie-anesthetica als onderdeel van anesthesie noodzakelijk om de MP-dosering dienovereenkomstig te verlagen, zowel tijdens tracheale intubatie (indien het inhalatie-anesthetica voor inductie werd gebruikt) als bij het toedienen van onderhoudsbolussen of het berekenen van de snelheid van continue MP-infusie. Bij gebruik van inhalatie-anesthetica worden de MP-doses gewoonlijk met 20-40% verlaagd.

Er wordt aangenomen dat het gebruik van ketamine voor anesthesie ook de werking van niet-depolariserende MPs versterkt.

Dergelijke combinaties maken het dus mogelijk om de dosering van de gebruikte MPA's te verlagen en daarmee het risico op mogelijke bijwerkingen en het verbruik van deze middelen te verminderen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Cholinesteraseremmers (neostigminemethylsulfaat) worden gebruikt voor decurarisatie bij gebruik van niet-depolariserende MP, maar verlengen de eerste fase van de depolariserende blokkade aanzienlijk. Daarom is het gebruik ervan alleen gerechtvaardigd in de tweede fase van de depolariserende blokkade. Opgemerkt dient te worden dat dit in uitzonderlijke gevallen wordt aanbevolen vanwege het risico op recurarisatie. Recurarisatie is een herhaalde verlamming van de skeletspieren, waarbij het resteffect van MP onder invloed van ongunstige factoren toeneemt na herstel van een adequate spontane ademhaling en skeletspierspanning. De meest voorkomende oorzaak van recurarisatie is het gebruik van anticholinesteraseremmers.

Opgemerkt dient te worden dat bij het gebruik van neostigminemethylsulfaat voor decurarisatie, naast het risico op het ontwikkelen van recurarisatie, ook een aantal ernstige bijwerkingen kunnen worden waargenomen, zoals:

• bradycardie;
• verhoogde afscheiding;
• Stimulatie van gladde spieren:
  • darmperistaltiek;
  • bronchospasme;
• misselijkheid en braken;
• centrale effecten.

Veel antibiotica kunnen het mechanisme van NMP verstoren en NMB versterken bij gebruik van MP. Het sterkste effect wordt bereikt door polymyxine, dat ionkanalen van acetylcholinereceptoren blokkeert. Aminoglycosiden verminderen de gevoeligheid van het postsynaptische membraan voor ACh. Tobramycine kan een direct effect hebben op spieren. Antibiotica zoals lincomycine en clindamycine hebben ook een vergelijkbaar effect. In dit verband is het noodzakelijk om het voorschrijven van bovengenoemde antibiotica vlak voor of tijdens een operatie te vermijden en in plaats daarvan andere geneesmiddelen uit deze groep te gebruiken.

Er moet rekening mee worden gehouden dat NMB wordt versterkt door de volgende geneesmiddelen:

• antiaritmica (calcium-antagonisten, kinidine, procaïnamide, propranolol, lidocaïne);
• cardiovasculaire middelen (nitroglycerine - beïnvloedt alleen de werking van pancuroniumbromide);
• diuretica (furosemide en eventueel thiazidediuretica en mannitol);
• plaatselijke verdovingen;
• magnesiumsulfaat en lithiumcarbonaat.

Daarentegen is het effect van niet-depolariserende MPs verzwakt bij langdurig gebruik van de anti-epileptica fenythion of carbamazepine.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ongewenste combinaties

Omdat spierverslappers zwakke zuren zijn, kunnen er chemische interacties tussen hen optreden wanneer ze worden gemengd met alkalische oplossingen. Dergelijke interacties treden op wanneer een spierverslapper en het hypnotiserende natriumthiopental in dezelfde spuit worden geïnjecteerd, wat vaak een ernstige depressiviteit van de bloedsomloop veroorzaakt.

Spierverslappers mogen daarom niet worden gemengd met andere medicijnen, behalve de aanbevolen oplosmiddelen. Bovendien moet de naald of canule vóór en na toediening van de spierverslapper worden gespoeld met neutrale oplossingen.