Adrenostimulantia en adrenomimetica

Alle adrenostimulantia vertonen een structurele gelijkenis met natuurlijke adrenaline. Sommige hebben uitgesproken inotrope eigenschappen (cardiotonica), andere hebben een vasoconstrictief of overwegend vasoconstrictief effect (fenylefrine, noradrenaline, methoxamine en efedrine) en worden samen aangeduid als vasopressoren.

[ 1 ]

Adrenerge stimulantia en adrenomimetica: plaats in de therapie

In de praktijk van anesthesiologie en intensive care is intraveneuze toediening van cardiotonica en vasopressoren de dominante methode. Daarnaast kunnen adrenomimetica via een bolus worden toegediend en via een infuus worden gebruikt. In de klinische anesthesiologie worden adrenomimetica met een overwegend positief inotrope en chronotrope werking voornamelijk gebruikt voor de volgende syndromen:

• laag CO-syndroom veroorzaakt door linker- of rechterventrikelfalen (LV of RV) (epinefrine, dopamine, dobutamine, isoproterenol);
• hypotensief syndroom (fenylefrine, noradrenaline, methoxamine);
• bradycardie, met geleidingsstoornissen (isoproterenol, epinefrine, dobutamine);
• bronchospastisch syndroom (epinefrine, efedrine, isoproterenol);
• anafylactoïde reactie vergezeld van hemodynamische stoornissen (epinefrine);
• aandoeningen die gepaard gaan met verminderde diurese (dopamine, dopexamine, fenoldopam).

Klinische situaties waarin vasopressoren gebruikt moeten worden zijn onder meer:

• verlaagde TPS veroorzaakt door een overdosis vaatverwijders of endotoxemie (endotoxische shock);
• gebruik van fosfodiësteraseremmers om de vereiste perfusiedruk te handhaven;
• behandeling van rechterventrikelfalen geassocieerd met arteriële hypotensie;
• anafylactische shock;
• intracardiale rechts-links shunt;
• noodcorrectie van de hemodynamiek tegen de achtergrond van hypovolemie;
• handhaving van de vereiste perfusiedruk bij de behandeling van patiënten met myocarddisfunctie die ongevoelig is voor inotrope en volumetherapie.

Er zijn veel protocollen die het gebruik van cardiotonica of vasopressoren in een bepaalde klinische situatie reguleren.

De meest voorkomende indicaties voor het gebruik van geneesmiddelen uit deze klasse staan hierboven vermeld, maar het moet worden benadrukt dat elk geneesmiddel zijn eigen individuele indicaties heeft. Zo is epinefrine het middel van keuze bij een acute hartstilstand - in dit geval wordt het geneesmiddel, naast intraveneuze infusie, intracardiaal toegediend. Epinefrine is onvervangbaar bij anafylactische shock, allergisch oedeem van het strottenhoofd, verlichting van acute aanvallen van bronchiale astma en allergische reacties die ontstaan tijdens het gebruik van geneesmiddelen. De belangrijkste indicatie voor het gebruik ervan is echter acuut hartfalen. Adrenerge agonisten werken in verschillende mate op alle adrenoreceptoren. Epinefrine wordt vaak gebruikt na een hartoperatie met CPB om myocarddisfunctie veroorzaakt door reperfusie en post-ischemisch syndroom te corrigeren. Adrenerge agonisten worden aanbevolen bij een laag hartminuutvolumesyndroom tegen een achtergrond van lage longweerstand. Epinefrine is het middel van keuze bij de behandeling van ernstig LV-falen. Benadrukt moet worden dat het in deze gevallen nodig is om doses te gebruiken die soms meerdere malen hoger zijn dan 100 ng/kg/min. Om in een dergelijke klinische situatie het overmatige vasopressieve effect van epinefrine te verminderen, dient het gecombineerd te worden met vaatverwijders (bijv. nitroglycerine 25-100 ng/kg/min). Bij een dosis van 10-40 ng/kg/min heeft epinefrine hetzelfde hemodynamische effect als dopamine bij een dosis van 2,5-5 mcg/kg/min, maar veroorzaakt het minder tachycardie. Om aritmie, tachycardie en myocardischemie te voorkomen – effecten die optreden bij hoge doses – kan epinefrine gecombineerd worden met bètablokkers (bijv. esmolol in een dosis van 20-50 mg).

Dopamine is het middel van eerste keuze wanneer een combinatie van inotrope en vasoconstrictieve werking vereist is. Een van de belangrijkste negatieve bijwerkingen van dopamine bij gebruik van hoge doses is tachycardie, tachyaritmie en een verhoogde zuurstofbehoefte van het myocard. Dopamine wordt vaak gebruikt in combinatie met vaatverwijders (natriumnitroprusside of nitroglycerine), vooral bij gebruik van hoge doses. Dopamine is het middel van eerste keuze wanneer er sprake is van een combinatie van linker ventrikelfalen en verminderde diurese.

Dobutamine wordt gebruikt als monotherapie of in combinatie met nitroglycerine bij pulmonale hypertensie, omdat dobutamine bij een dosis tot 5 mcg/kg/min de pulmonale vaatweerstand vermindert. Deze eigenschap van dobutamine wordt gebruikt om de RV-afterload te verminderen bij de behandeling van rechterventrikelfalen.

Isoproterenol is het middel van eerste keuze bij de behandeling van myocarddisfunctie geassocieerd met bradycardie en hoge vaatweerstand. Daarnaast zou dit middel gebruikt moeten worden bij de behandeling van het lage CO-syndroom bij patiënten met obstructieve longziekten, met name bij patiënten met bronchiale astma. Een nadeel van isoproterenol is het vermogen om de coronaire bloedstroom te verminderen, waardoor het gebruik ervan beperkt moet worden bij patiënten met coronaire hartziekte. Isoproterenol wordt gebruikt bij pulmonale hypertensie, omdat het een van de weinige middelen is die vasodilatatie van de bloedvaten in de kleine bloedsomloop veroorzaakt. In dit opzicht wordt het veel gebruikt bij de behandeling van RV-falen veroorzaakt door pulmonale hypertensie. Isoproterenol verhoogt de automatisme en geleiding van de hartspier, waardoor het gebruikt wordt bij bradyaritmieën, zwakte van de sinusknoop en AV-blokkades. De aanwezigheid van positieve chronotrope en bathmotrope effecten van isoproterenol in combinatie met het vermogen om de vaten van de longcirculatie te verwijden, maakten het tot het medicijn bij uitstek voor het herstellen van het ritme en het creëren van de meest gunstige omstandigheden voor het functioneren van de rechterhartkamer na een harttransplantatie.

Vergeleken met dopamine en dobutamine heeft dopexamine minder uitgesproken inotrope eigenschappen. Dopexamine daarentegen heeft meer uitgesproken diuretische eigenschappen, waardoor het vaak wordt gebruikt om diurese te stimuleren bij septische shock. Daarnaast wordt dopexamine in deze situatie ook gebruikt om endotoxemie te verminderen.

Fenylefrine is de meest gebruikte vasopressor. Het wordt gebruikt bij collaps en hypotensie geassocieerd met een verminderde vaattonus. Daarnaast wordt het, in combinatie met cardiotonica, gebruikt bij de behandeling van het lage CO-syndroom om de benodigde perfusiedruk te garanderen. Voor hetzelfde doel wordt het gebruikt bij anafylactische shock in combinatie met adrenaline en volumebelasting. Het wordt gekenmerkt door een snelle werking (1-2 minuten), de werkingsduur na toediening van een bolus is 5 minuten. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met een dosis van 50-100 mcg en vervolgens overgeschakeld op een infuus met een dosis van 0,1-0,5 mcg/kg/min. Bij anafylactische en septische shock kunnen de doses fenylefrine voor de correctie van vasculaire insufficiëntie oplopen tot 1,5-3 mcg/kg/min.

Naast situaties die gepaard gaan met hypotensie zelf, wordt norepinefrine voorgeschreven aan patiënten met myocarddisfunctie die ongevoelig is voor inotrope en volumetherapie om de vereiste perfusiedruk te handhaven. Norepinefrine wordt veel gebruikt om de bloeddruk te handhaven bij gebruik van fosfodiësteraseremmers ter correctie van myocarddisfunctie veroorzaakt door refluxziekte (VIR). Daarnaast worden adrenerge agonisten gebruikt bij anafylactoïde reacties, wanneer er een sterke afname van de systemische resistentie is. Van alle vasopressoren begint norepinefrine het snelst te werken - het effect wordt na 30 seconden waargenomen, de werkingsduur na toediening van een bolus is 2 minuten. De behandeling wordt meestal gestart met een infuus van het geneesmiddel in een dosis van 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrine kan worden gebruikt in klinische situaties waarin de systemische weerstand afneemt bij patiënten met obstructieve longziekten, omdat efedrine, door stimulatie van bèta2-receptoren, bronchusverwijding veroorzaakt. Daarnaast wordt efedrine in de anesthesiologische praktijk gebruikt om de bloeddruk te verhogen, met name tijdens spinale anesthesie. Efedrine wordt veelvuldig toegepast bij myasthenie, narcolepsie en vergiftiging met medicijnen en slaappillen. De werking van het medicijn is merkbaar na 1 minuut en houdt 5 tot 10 minuten aan na toediening van de bolus. De behandeling begint meestal met een dosis van 2,5-5 mg.

Methoxamine wordt gebruikt in situaties waarin het nodig is om hypotensie snel te verhelpen, omdat het een extreem krachtige vasoconstrictor is. Het wordt gekenmerkt door een snelle werking (1-2 minuten), de werkingsduur na toediening van een bolus is 5-8 minuten, en de behandeling wordt meestal gestart met een dosis van 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulatie van vasculaire alfa-receptoren kan leiden tot acute hypertensie, wat kan leiden tot een hersenbloeding. De combinatie van tachycardie en hypertensie is bijzonder gevaarlijk, omdat het angina pectoris kan uitlokken bij patiënten met coronaire hartziekte, en kortademigheid en longoedeem bij patiënten met verminderde functionele reserves van de hartspier.

Door stimulatie van alfa-receptoren verhogen adrenerge agonisten de intraoculaire druk. Ze kunnen daarom niet worden gebruikt bij glaucoom.

Het langdurig gebruik van hoge doses alfa-1-stimulerende geneesmiddelen, evenals lage doses van deze geneesmiddelen bij patiënten met perifere vaatziekten, kan vasoconstrictie en perifere circulatiestoornissen veroorzaken. De eerste manifestatie van overmatige vasoconstrictie kan pilo-erectie ("kippenvel") zijn.

Bij gebruik van adrenerge middelen remt stimulatie van bèta2-receptoren de insulineafgifte door pancreascellen, wat kan leiden tot hyperglykemie. Stimulatie van alfa-receptoren kan gepaard gaan met een verhoogde tonus van de sluitspier van de urineblaas en urineretentie.

Extravasculaire toediening van adrenerge middelen kan leiden tot huidnecrose en desquamatie.

[ 2 ], [ 3 ]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Het werkingsmechanisme van de meeste farmacologische effecten van geneesmiddelen in deze groep is, zoals de naam al doet vermoeden, gebaseerd op stimulatie van verschillende adrenerge receptoren. Het positief inotrope effect van deze geneesmiddelen is te danken aan het effect op bèta-adrenerge receptoren van het hart, vasoconstrictie is het gevolg van stimulatie van alfa-1-adrenerge receptoren in de bloedvaten, en vasodilatatie is het gevolg van activering van zowel alfa-2- als bèta-2-adrenerge receptoren. Sommige adrenerge stimulantia uit deze groep (dopamine en dopexamine) stimuleren naast adrenerge receptoren ook dopaminereceptoren, wat leidt tot extra vasodilatatie en een lichte toename van de hartcontractiliteit. Het nieuwe geneesmiddel fenoldopam is een selectieve DA1-receptorstimulant. Het heeft een sterk selectief effect op de niervaten, wat leidt tot een toename van de PC. Fenoldopam heeft een zeer zwak positief inotropisch effect in combinatie met vasodilatatie.

Adrenomimetica hebben een uitgesproken effect op de gladde spieren van de inwendige organen. Door de bèta-2-adrenoreceptoren van de bronchiën te stimuleren, ontspannen ze de gladde spieren van de bronchiën en elimineren ze bronchospasme. De tonus en motiliteit van het maag-darmkanaal en de baarmoeder nemen af onder invloed van adrenomimetica (door excitatie van alfa- en bèta-adrenoreceptoren), de sluitspieren worden getoniseerd (stimulatie van alfa-adrenoreceptoren). Adrenomimetica hebben een gunstig effect op de LUT, vooral tegen de achtergrond van spiervermoeidheid, die gepaard gaat met een verhoogde afgifte van ACh uit presynaptische uiteinden, en met het directe effect van adrenomimetica op de spier.

Adrenomimetica hebben een significant effect op de stofwisseling. Adrenomimetica stimuleren de glycogenolyse (hyperglykemie treedt op, het gehalte aan melkzuur- en kaliumionen in het bloed stijgt) en de lipolyse (een toename van het gehalte aan vrije vetzuren in het bloedplasma). Het glycogenolytische effect van adrenomimetica is kennelijk geassocieerd met een stimulerend effect op de bèta2-receptoren van spiercellen, levercellen en activering van het membraanenzym adenylaatcyclase. Dit laatste leidt tot de accumulatie van cAMP, dat de omzetting van glycogeen in glucose-1-fosfaat katalyseert. Deze eigenschap van adrenomimetica, met name epinefrine, wordt gebruikt bij de behandeling van een hypoglycemisch coma of insuline-overdosis.

Wanneer adrenomimetica het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, overheersen exciterende effecten - angst, tremor, stimulatie van het braakcentrum, enz. kunnen optreden. Over het algemeen stimuleren adrenomimetica de stofwisseling, waardoor het zuurstofverbruik toeneemt.

De ernst van de effecten van adrenerge stimulerende middelen wordt bepaald door de volgende factoren:

• concentratie van geneesmiddelen in plasma;
• receptorgevoeligheid en het vermogen om agonisten te binden;
• omstandigheden voor het transport van calciumionen in de cel.

De affiniteit van een bepaald medicijn met een bepaald type receptor is van groot belang. Deze bepaalt uiteindelijk de werking van het medicijn.

De ernst en aard van de effecten van veel adrenerge stimulerende middelen hangen grotendeels af van de gebruikte dosis, aangezien de gevoeligheid van adrenerge receptoren voor verschillende geneesmiddelen niet hetzelfde is.

Zo werkt epinefrine in kleine doses (30-60 ng/kg/min) voornamelijk op bètareceptoren, terwijl in grote doses (90 ng/kg/min en hoger) alfastimulatie overheerst. In een dosis van 10-40 ng/kg/min heeft epinefrine hetzelfde hemodynamische effect als dopamine in een dosis van 2,5-5 mcg/kg/min, maar veroorzaakt het minder tachycardie. In grote doses (60-240 ng/kg/min) kunnen adrenomimetica aritmie, tachycardie, een verhoogde zuurstofbehoefte van het myocard en, als gevolg daarvan, myocardischemie veroorzaken.

Dopamine is, net als epinefrine, een cardiotonicum. Opgemerkt moet worden dat dopamine ongeveer 2 keer minder krachtig is dan epinefrine in zijn effect op alfa-receptoren, maar hun effecten zijn vergelijkbaar in hun inotrope effecten. In kleine doses (2,5 μg/kg/min) stimuleert dopamine voornamelijk dopaminerge receptoren, en in een dosis van 5 μg/kg/min activeert het bèta1- en alfa-receptoren, waarbij de positief inotrope effecten overheersen. In een dosis van 7,5 μg/kg/min en hoger overheerst de alfa-stimulatie, vergezeld van vasoconstrictie. In grote doses (meer dan 10-5 μg/kg/min) veroorzaakt dopamine een vrij sterke tachycardie, wat het gebruik ervan beperkt, vooral bij patiënten met coronaire hartziekten. Het is vastgesteld dat dopamine een sterkere tachycardie veroorzaakt dan epinefrine in doses die hetzelfde inotrope effect hebben.

Dobutamine is, in tegenstelling tot epinefrine en idopamine, een inodilatator. Bij een dosis tot 5 mcg/kg/min heeft het voornamelijk een inotrope en vaatverwijdende werking, waarbij het de bèta1- en bèta2-adrenoreceptoren stimuleert en vrijwel geen effect heeft op de α-adrenoreceptoren. Bij een dosis van meer dan 5-7 mcg/kg/min begint het geneesmiddel in te werken op de α-receptoren en verhoogt daardoor de afterload. Qua inotrope werking doet dobutamine niet onder voor epinefrine en overtreft het dopamine. Het belangrijkste voordeel van dobutamine ten opzichte van dopamine en epinefrine is dat dobutamine het zuurstofverbruik van het myocard in mindere mate verhoogt en de zuurstoftoevoer naar het myocard in sterkere mate. Dit is vooral belangrijk bij gebruik bij patiënten met coronaire hartziekten.

Isoproterenol staat op de eerste plaats vanwege het positief inotrope effect. Om alleen het inotrope effect te bereiken, wordt isoproterenol gebruikt in een dosis van 25-50 ng/kg/min. In hoge doses heeft het medicijn een krachtig positief chronotroop effect en verbetert het de hartprestaties hierdoor nog verder.

Dopexamine is een synthetische catecholamine, structureel vergelijkbaar met dopamine en dobutamine. De structurele gelijkenis met de bovengenoemde geneesmiddelen komt tot uiting in de farmacologische eigenschappen: het is een combinatie van de effecten van dopamine en dobutamine. Vergeleken met dopamine en dobutamine heeft dopexamine minder uitgesproken inotrope eigenschappen. De optimale dosering van dopexamine, waarbij de klinische effecten maximaal tot uiting komen, varieert van 1 tot 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetica, die een bètastimulerend effect in hun werkingsspectrum hebben, kunnen de atrioventriculaire (AV) geleiding verkorten en zo bijdragen aan het ontstaan van tachyaritmie. Adrenomimetica met een overwegend effect op alfa-adrenoreceptoren kunnen de vaattonus verhogen en kunnen als vasopressoren worden gebruikt.

Farmacokinetiek

De biologische beschikbaarheid van adrenomimetica hangt grotendeels af van de toedieningsweg. Na orale toediening zijn geneesmiddelen niet effectief omdat ze snel worden geconjugeerd en geoxideerd in het maag-darmslijmvlies. Bij subcutane en intramusculaire toediening worden geneesmiddelen vollediger opgenomen, maar de absorptiesnelheid wordt bepaald door de aan- of afwezigheid van een vasoconstrictief effect, wat dit proces vertraagt. Bij opname in de systemische bloedbaan binden adrenomimetica zwak (10-25%) aan alfa-1-zuurglycoproteïnen in het bloedplasma. In therapeutische doses penetreren adrenomimetica de BBB vrijwel niet en hebben ze geen centrale effecten.

In de systemische circulatie worden de meeste adrenomimetica gemetaboliseerd door specifieke enzymen MAO en catecholorthomethyltransferase (COMT), die in wisselende hoeveelheden aanwezig zijn in de lever, nieren, longen en bloedplasma. Een uitzondering is isoproterenol, dat geen substraat is voor MAO. Sommige geneesmiddelen zijn geconjugeerd met zwavelzuur en glucuronzuur (dopamine, dopexamine, dobutamine). De hoge activiteit van COMT en MAO in relatie tot adrenomimetica bepaalt de korte werkingsduur van geneesmiddelen in deze groep, ongeacht de toedieningsweg. Metabolieten van adrenomimetica hebben geen farmacologische activiteit, met uitzondering van metabolieten van epinefrine. De metabolieten ervan hebben bèta-adrenolytische activiteit, wat de snelle ontwikkeling van tachyfylaxie tot epinefrine kan verklaren. Het tweede mechanisme van tachyfylaxie, dat relatief recent is vastgesteld, is de blokkering van de werking van geneesmiddelen door het bèta-arrestine-eiwit. Dit proces wordt geïnitieerd door binding van adrenomimetica aan de corresponderende receptoren. Adrenomimetica komen slechts in kleine hoeveelheden onveranderd in de urine voor.

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Het spectrum aan bijwerkingen van adrenerge geneesmiddelen wordt veroorzaakt door hun overmatige stimulatie van de corresponderende adrenerge receptoren.

Adrenomimetica mogen niet worden voorgeschreven bij ernstige arteriële hypertensie (bijv. feochromocytoom), ernstige atherosclerose, tachyarrhythmie en thyrotoxicose. Adrenomimetica met een overwegend vasoconstrictieve werking mogen niet worden gebruikt bij:

• LV-falen tegen de achtergrond van hoge systemische vasculaire weerstand;
• RV-falen tegen de achtergrond van verhoogde longweerstand;
• nierhypoperfusie.

Bij behandeling met MAO-remmers moet de dosering van adrenomimetica meerdere malen worden verlaagd of helemaal niet worden gebruikt. Het wordt afgeraden om deze geneesmiddelen te combineren met bepaalde algemene anesthetica (halothaan, cyclopropaan). Adrenomimetica mogen niet worden gebruikt als initiële therapie voor hypovolemische shock. Indien gebruikt, dan alleen in lage doses tegen de achtergrond van intensieve volumetherapie. Een van de contra-indicaties is de aanwezigheid van een belemmering voor het vullen of ledigen van de ventrikels: harttamponade, constrictieve pericarditis, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, aortaklepstenose.

Interactie

Gehalogeneerde inhalatie-anesthetica verhogen de gevoeligheid van de hartspier voor catecholamines, wat kan leiden tot levensbedreigende hartritmestoornissen.

Tricyclische antidepressiva versterken het hypertensieve effect van dobutamine, adrenaline en noradrenaline en verminderen het hypertensieve effect van dopamine en efedrine. De werking van fenylefrine kan versterkt of verzwakt worden.

MAO-remmers versterken de werking van dopamine, adrenaline, noradrenaline en efedrine aanzienlijk. Gelijktijdig gebruik hiervan moet daarom worden vermeden.

Het gebruik van adrenerge middelen in de verloskunde tegen de achtergrond van het gebruik van oxytocine kan ernstige hypertensie veroorzaken.

Bretylium en guanethidine versterken de werking van dobutamine, adrenaline en noradrenaline en kunnen hartritmestoornissen of hypertensie veroorzaken.

Het is gevaarlijk om adrenomimetica (met name adrenaline) te combineren met CG vanwege het verhoogde risico op vergiftiging.

Het is niet raadzaam om adrenomimetica samen met hypoglycemische middelen te gebruiken, aangezien de werking van laatstgenoemde verzwakt is.