Medocardil

Medocardil is een medicijn dat de activiteit van α- en β-adrenerge receptoren blokkeert.

Indicaties Medocardil

Het wordt gebruikt voor de behandeling van primaire hypertensie (zowel in combinatie met andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen (vooral thiazidediuretica) als als monotherapie).

Het wordt ook voorgeschreven bij stabiele angina pectoris, een chronische aandoening.

Het wordt voorgeschreven bij stabiele CHF (als aanvulling op de standaardbehandeling met digoxine, diuretica of ACE-remmers) om ziekteprogressie te voorkomen bij personen met hartfalen klasse 2-3 (volgens de NYHA-classificatie).

[ 1 ], [ 2 ]

Vrijgaveformulier

Het medicijn wordt geleverd in tabletten, verpakt per 10 stuks in een blisterverpakking. De verpakking bevat 3 of 10 van dergelijke tabletten.

[ 3 ]

Farmacodynamiek

Carvedilol is een niet-selectieve bètablokker met vaatverwijdende eigenschappen. Het heeft bovendien een antiproliferatieve en antioxiderende werking.

Het actieve ingrediënt is een racemaat. Verschillende enantiomeren verschillen in hun metabolische processen en medicinale effecten. De S(-) enantiomeer is betrokken bij het blokkeren van α1- en β-adrenoreceptoren, terwijl de R(+) enantiomeer alleen α1-adrenoreceptoren kan blokkeren.

Niet-selectieve blokkade van β-adrenoreceptoren, die onder invloed van geneesmiddelen ontstaan, verlaagt de bloeddruk, het hartminuutvolume en de hartslag. Carvedilol verlaagt de druk in de longslagaders en in het rechteratrium. Door de activiteit van α1-adrenoreceptoren te blokkeren, leidt de stof tot verwijding van perifere bloedvaten en vermindert de systemische vaatweerstand. Deze effecten maken het mogelijk de belasting van de hartspier te verminderen en angina pectorisaanvallen te voorkomen.

Bij mensen met hartfalen leidt dit effect tot een toename van de linkerventrikel-ejectiefractie en een afname van de pathologische manifestaties. Dit effect wordt ook waargenomen bij mensen met linkerventrikeldisfunctie.

Carvedilol heeft geen ICA, zoals propranolol, die een membraanstabiliserend effect heeft. De plasmarenineactiviteit neemt af en er wordt zelden vocht in het lichaam vastgehouden. Het effect op de hartslag en bloeddruk treedt 1-2 uur na inname van het medicijn op.

Bij mensen met een verhoogde bloeddruk tegen een achtergrond van een gezonde nierfunctie vermindert het medicijn de weerstand van de bloedvaten in de nieren. Tegelijkertijd worden er geen merkbare veranderingen waargenomen in de processen van de niercirculatie, glomerulaire filtratie en elektrolytenuitscheiding. Ondersteuning van de perifere circulatie helpt om afkoeling van de extremiteiten, die vaak wordt waargenomen tijdens behandeling met bètablokkers, te minimaliseren.

Het medicijn heeft normaal gesproken geen invloed op de serumlipoproteïnewaarden.

[ 4 ], [ 5 ]

Farmacokinetiek

Bij orale inname wordt carvedilol vrijwel volledig en met een hoge snelheid geabsorbeerd, terwijl het vrijwel volledig wordt gesynthetiseerd met intraplasmatisch eiwit. Het distributievolume bedraagt ongeveer 2 l/kg. De waarden van het geneesmiddel in plasma zijn evenredig met de grootte van de ingenomen dosis.

De significante metabole afbraak die na de eerste leverpassage wordt waargenomen (voornamelijk met deelname van de leverenzymen CYP2D6 en CYP2C9) leidt ertoe dat de biologische beschikbaarheid van de stof slechts ongeveer 30% bedraagt. Hierbij worden drie actieve metabolieten gevormd met een β-blokkerende werking. Eén van deze componenten (een 4'-hydroxyfenylderivaat) heeft een sterkere (13 keer) β-blokkerende werking dan carvedilol. In vergelijking met de werkzame stof hebben de actieve metabolieten een zwakker vaatverwijdend effect. Door stereoselectief metabolisme zijn de plasmawaarden van R(+) carvedilol twee tot drie keer hoger dan de waarden van S(-) carvedilol.

De hoeveelheid actieve metabolieten in plasma is ongeveer tien keer lager dan de waarden van carvedilol. De halfwaardetijd is ook heel anders: deze bedraagt 5-9 uur voor de R(+)-stof en 7-11 uur voor de S(-)-stof.

Bij ouderen stijgen de plasma carvedilolspiegels met 50%. Bij mensen met levercirrose nemen de biologische beschikbaarheidswaarden van het geneesmiddel vier keer toe en is de plasma Cmax vijf keer hoger dan dezelfde waarden bij een gezond persoon.

Bij mensen met een verminderde leverfunctie stijgt de biologische beschikbaarheid tot 80% vanwege een afname van de first-pass metabolische afbraak.

Omdat carvedilol voornamelijk via de ontlasting wordt uitgescheiden, is het onwaarschijnlijk dat er bij mensen met nierproblemen een aanzienlijke ophoping van het geneesmiddel optreedt.

Het eten van voedsel vertraagt de absorptiesnelheid van het geneesmiddel in de maag, maar heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering en toediening

Om orthostatische symptomen en trage absorptie te voorkomen, wordt het geneesmiddel bij hartfalen met voedsel ingenomen. De portiegrootte wordt individueel bepaald. Medocardil moet met water worden ingenomen. De behandeling moet worden gestart met kleine porties en deze geleidelijk worden verhoogd totdat het optimale therapeutische effect is bereikt.

De therapie wordt geleidelijk afgebouwd, waarbij de dosis gedurende 1-2 weken wordt verlaagd. Indien de therapie langer dan 14 dagen is onderbroken, is het noodzakelijk deze te hervatten, te beginnen met een lage dosis.

Primaire hypertensie.

In de beginfase moet het medicijn worden ingenomen in een dosis van 12,5 mg ('s ochtends na het ontbijt) of in een dosis van 6,25 mg, tweemaal daags ('s ochtends en 's avonds). Na 2 dagen behandeling wordt de dosis verhoogd tot 25 mg, eenmaal daags (1 tablet van 25 mg) of tweemaal daags 12,5 mg. Na 2 weken mag de dosering opnieuw worden verhoogd tot 25 mg, tweemaal daags.

De maximaal toegestane eenmalige dosis voor de behandeling van hypertensie bedraagt 25 mg en de maximale totale dosis per dag bedraagt 50 mg.

Mensen met hartfalen moeten in eerste instantie, bij de behandeling van hoge bloeddruk, 3,125 mg van het medicijn tweemaal daags innemen.

Indien een dosis van 3,125 mg vereist is, is het noodzakelijk om medicinale vormen van carvedilol te gebruiken die de overeenkomstige hoeveelheid van het werkzame bestanddeel bevatten.

Een stabiele vorm van angina pectoris die chronisch van aard is.

In eerste instantie wordt 12,5 mg van het medicijn per dag ingenomen (twee keer per dag, na het eten). Na twee dagen kan de dosis worden verhoogd tot 25 mg, tweemaal daags ingenomen.

De maximale dosis Medocardil voor de behandeling van chronische angina pectoris is 25 mg, tweemaal daags ingenomen. Bij de behandeling van mensen met hartfalen dient het medicijn aanvankelijk te worden voorgeschreven in een dosis van 3,125 mg, tweemaal daags ingenomen.

Een stabiele vorm van hartfalen met een chronisch karakter.

Het medicijn wordt voorgeschreven als aanvulling op de behandeling van stabiel hartfalen, licht of matig, en ook bij ernstig hartfalen (CHF, hartfalen...

De dosering wordt individueel bepaald. Gedurende de eerste 2-3 uur na het eerste gebruik of na het verhogen van de dosis, dient zorgvuldig medisch toezicht te worden uitgevoerd om de tolerantie van de patiënt voor het geneesmiddel te controleren. Indien de hartslag daalt tot onder de 55 slagen per minuut, is het noodzakelijk de dosis carvedilol te verlagen. Indien er tekenen van een verhoogde bloeddruk optreden, dient eerst de mogelijkheid te worden overwogen om de dosis van de ACE-remmer of het diureticum te verlagen. Indien deze maatregel onvoldoende is, dient de dosis Medocardil te worden verlaagd.

In de beginfase van de behandeling of na dosisverhoging kan er een tijdelijke versterking van de hartinsufficiëntie optreden. Bij dergelijke aandoeningen wordt de dosering van het diureticum verhoogd. In sommige gevallen is een tijdelijke verlaging van de dosis carvedilol of zelfs stopzetting ervan vereist. Het is toegestaan om de dosering te verhogen of de behandeling te hervatten nadat de klinische toestand is genormaliseerd.

De aanvangsdosering is 3,125 mg, tweemaal daags ingenomen. Indien deze dosering goed wordt verdragen, kan deze geleidelijk worden verhoogd (met tussenpozen van 14 dagen) tot het optimale niveau is bereikt. Vervolgens wordt het geneesmiddel ingenomen in een dosis van 6,25 mg (tweemaal daags), en later - 12,5 mg (tweemaal daags) en 25 mg (tweemaal daags). Al deze verhogingen worden uitgevoerd op voorwaarde dat de patiënt de eerder voorgeschreven dosis goed verdraagt. De hoogste dosering dient te worden ingenomen, waarbij een goede tolerantie wordt waargenomen. Het wordt aanbevolen om maximaal 25 mg van het geneesmiddel tweemaal daags in te nemen. Voor personen met een gewicht van meer dan 85 kg mag de dosis voorzichtig worden verhoogd tot 50 mg, tweemaal daags ingenomen.

[ 19 ], [ 20 ]

Gebruik Medocardil tijdens zwangerschap

Vanwege het gebrek aan klinische gegevens over de effecten van Medocardil tijdens de zwangerschap, is het onmogelijk om mogelijke risico's voor de ontwikkeling van de foetus te bepalen. Bètablokkers hebben een gevaarlijk medicinaal effect op de foetus: ze kunnen bradycardie, hypotensie of hypoglykemie veroorzaken. Daarom mag het geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap worden voorgeschreven.

Omdat de kans bestaat dat carvedilol in de moedermelk terechtkomt, moet de borstvoeding tijdens de behandeling worden gestaakt.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• aanwezigheid van een sterke gevoeligheid voor medicinale elementen;
• een ernstige daling van de bloeddruk (systolische bloeddruk is minder dan 85 mm Hg);
• hartfalen in gedecompenseerde of instabiele vorm;
• hartfalen, waarvoor toediening van positieve inotrope geneesmiddelen of diuretica nodig is;
• ernstige bradycardie (minder dan 50 slagen per minuut in rust), evenals blokkade van de tweede of derde graad (behalve voor mensen die een permanente pacemaker dragen);
• cardiogene shock;
• spontane angina pectoris;
• Short-syndroom (dit omvat sinoatriale blokkade);
• obstructieve pathologieën die de luchtwegen aantasten;
• voorgeschiedenis van bronchospasmen of astma;
• longhartziekte of pulmonale hypertensie;
• ernstig leverfalen;
• metabole acidose;
• feochromocytoom (indien niet onder controle gebracht met een α-blokker).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Bijwerkingen Medocardil

Het gebruik van carvedilol kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:

• letsels van infectieuze of invasieve aard: longontsteking of bronchitis, evenals infecties van de urinewegen of de bovenste luchtwegen;
• immuunstoornissen: overgevoeligheid (allergieverschijnselen) en anafylactische reacties;
• aandoeningen van het centrale zenuwstelsel: duizeligheid, depressie, slaapstoornissen, vermoeidheid, hoofdpijn, bewustzijnsverlies (meestal in het beginstadium van de behandeling) en paresthesie;
• Symptomen die de activiteit van het cardiovasculaire systeem beïnvloeden: bradycardie, angina pectoris met tachycardie, orthostatische collaps, verhoogde bloeddruk, stoornissen in de perifere bloedstroom (perifeer vaatlijden of koude extremiteiten). Daarnaast worden het syndroom van Raynaud of claudicatio intermittens, hypervolemie, progressie van hartfalen, oedeem (inclusief orthostatisch, perifeer of gegeneraliseerd oedeem, evenals oedeem in de benen en genitaliën) en blokkade opgemerkt;
• problemen met de luchtwegen: longoedeem, neusverstopping, kortademigheid en astma (bij mensen met intolerantie);
• spijsverteringsstoornissen: braken, dyspeptische symptomen, constipatie, melena en misselijkheid, evenals buikpijn, diarree, parodontitis en een droge mond;
• laesies van de opperhuid: jeuk, dermatitis, huiduitslag, lichen planus, urticaria, evenals hyperhidrose, alopecia, allergisch exantheem, evenals psoriasis of verergering ervan;
• stoornissen in de werking van de gezichtsorganen: verminderde traanproductie (droogheid van de slijmvliezen van het oog), gezichtsstoornissen en oogirritatie;
• stofwisselingsstoornissen: gewichtstoename, problemen met de bloedsuikerspiegel (hyper- of hypoglykemie) bij diabetici, evenals hypercholesterolemie;
• letsels die de functie van het bewegingsapparaat beïnvloeden: artralgie, pijn in de ledematen en krampen;
• problemen met het urogenitale systeem: hematurie, urinewegaandoeningen, nierfalen, albuminurie, impotentie, nierproblemen bij mensen met diffuse perifere arteriële aandoeningen, evenals hyperurikemie, urine-incontinentie bij vrouwen en glucosurie;
• laboratoriumtestgegevens: verhoogde GGT- of transaminasewaarden in het bloedserum, ontwikkeling van leukopenie of trombocytopenie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie, evenals hypertriglyceridemie of bloedarmoede en bovendien verlaagde protrombinewaarden en verhoogde waarden van creatinine, alkalische fosfatase of ureum;
• Overig: pijn, asthenie, griepachtige verschijnselen, verhoogde temperatuur. Daarnaast kunnen tijdens de behandeling symptomen van latente diabetes ontstaan of kunnen de manifestaties van een bestaande diabetes verergeren.

Afgezien van visuele stoornissen, duizeligheid en bradycardie, zijn alle andere hierboven genoemde bijwerkingen onafhankelijk van de dosering. Hoofdpijn, bewustzijnsverlies, asthenie en duizeligheid zijn vaak mild en treden meestal vroeg in de behandeling op.

Bij mensen met congestief hartfalen kan de ziekte verder verergeren en kan er vochtretentie optreden als gevolg van het verhogen van de dosering van het medicijn via titratie.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Overdose

Tekenen van intoxicatie: een sterke bloeddrukdaling (systolische waarden tot 80 mm), ontwikkeling van bradycardie (lager dan 50 slagen/minuut), hartfalen, ademhalingsstoornissen (bronchiale spasmen), cardiogene shock, evenals braken, verwardheid en convulsies (waaronder gegeneraliseerde); daarnaast is er onvoldoende bloedtoevoer of een hartstilstand. Bijwerkingen kunnen ook versterkt worden.

Om de stoornissen op te lossen, is het noodzakelijk om in de eerste uren braken op te wekken en een maagspoeling uit te voeren. Daarna moeten op de intensive care de vitale parameters worden bewaakt en indien nodig worden gecorrigeerd.

Ondersteunende procedures:

• bij ernstige bradycardie – gebruik 0,5-2 mg atropine;
• ter ondersteuning van de werking van het hart - 1-5 mg (tot maximaal 10 mg) glucagon wordt intraveneus toegediend met behulp van de jetmethode, en vervolgens wordt glucagon toegediend via langdurige infusen in porties van 2-5 mg/uur of adrenomimetica (zoals isoprenaline of orciprenaline) in porties van 0,5-1 mg;
• indien een positief inotroop effect vereist is, moet besloten worden om PDE-remmers te gebruiken;
• indien een overheersend perifeer vaatverwijdend effect wordt waargenomen, wordt norepinefrine gebruikt in herhaalde doses gelijk aan 5-10 mcg, of in een infuus van 5 mcg/minuut, met daaropvolgende titratie afhankelijk van de bloeddrukwaarden;
• Ter verlichting van bronchiale spasmen - gebruik van β2-adrenomimetica in aerosolvorm of, indien geen effect, intraveneus. Daarnaast kan aminofylline intraveneus worden toegediend - via een langzame infusie of injectie;
• bij aanvallen – langzame intraveneuze toediening van clonazepam of diazepam;
• bij ernstige vergiftiging en ontwikkeling van cardiogene shock worden ondersteunende procedures voortgezet totdat de toestand van de patiënt is genormaliseerd, rekening houdend met de halfwaardetijd van carvedilol;
• Als er bradycardie ontstaat die resistent is tegen behandeling, is het noodzakelijk om een pacemaker te gebruiken.

[ 21 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Digoxine.

Combinatietherapie met Medocardil verhoogt de digoxinewaarden met ongeveer 15%. Beide geneesmiddelen remmen de AV-geleidingssnelheid. Intensievere controle van de digoxinewaarden is vereist in de beginfase van de behandeling, tijdens dosisaanpassingen of na stopzetting van carvedilol.

Insuline of antidiabetica die oraal worden ingenomen.

Geneesmiddelen met bètablokkerende effecten kunnen het bloedglucoseverlagende effect en het effect van insuline met orale antidiabetica versterken. Symptomen van hypoglykemie kunnen worden afgezwakt of gemaskeerd (met name tachycardie). Daarom moeten mensen die orale antidiabetica of insuline gebruiken, hun bloedsuikerspiegel constant controleren.

Stoffen die de stofwisselingsprocessen in de lever vertragen of stimuleren.

Rifampicine verlaagt de carvedilolspiegels in het plasma met ongeveer 70%. Bij gebruik van cimetidine treedt een toename van de AUC met ongeveer 30% op, maar er wordt geen verandering in de Cmax waargenomen.

Speciale aandacht is vereist voor mensen die geneesmiddelen gebruiken die oxidases met gemengde functie stimuleren (rifampicine), omdat dit de carvedilolspiegel in het serum kan verlagen. Ook geneesmiddelen die dit proces remmen (cimetidine) mogen niet worden gebruikt, omdat de serumspiegels kunnen stijgen. Gezien het zwakke effect van cimetidine op de geneesmiddelspiegels is de kans op een therapeutisch significante interactie echter minimaal.

Medicijnen die het catecholaminegehalte verlagen.

Bij personen die geneesmiddelen met een bètablokkerende werking gebruiken, of stoffen die de catecholaminespiegels kunnen verlagen (in deze lijst methyldopa en gaunethedine met reserpine en guanfacine, maar ook MAO-remmers, met uitzondering van MAO-remmer B), is het noodzakelijk om nauwlettend te letten op de ontwikkeling van tekenen van hypotensie of ernstige bradycardie.

Ciclosporine.

Bij niertransplantatiepatiënten met chronische vasculaire afstoting werd een matige stijging van de gemiddelde minimale ciclosporinewaarden waargenomen na aanvang van de behandeling met Medocardil. De ciclosporinedosis dient bij ongeveer 30% van de patiënten te worden verlaagd om de waarden binnen het effectieve bereik te houden, terwijl bij anderen een dergelijke aanpassing niet nodig is. Bij deze patiënten werd de ciclosporinedosis gemiddeld met ongeveer 20% verlaagd.

Vanaf het begin van de behandeling met carvedilol is een zorgvuldige controle van de ciclosporinewaarden vereist, omdat de klinische reacties per patiënt sterk variëren.

Diltiazem, verapamil of andere anti-aritmica.

Combinatie met het geneesmiddel kan de kans op een AV-geleidingsstoornis vergroten. Er zijn incidentele meldingen van geleidingsstoornissen (zelden gecompliceerd door hemodynamische stoornissen) bij gelijktijdig gebruik van carvedilol en diltiazem.

Net als bij andere geneesmiddelen met een bètablokkerende werking (bij oraal gebruik in combinatie met calciumantagonisten - diltiazem of verapamil) is het noodzakelijk om de bloeddruk te controleren en een ECG te maken. Het is verboden om dergelijke geneesmiddelen intraveneus toe te dienen.

De toestand van de patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd wanneer het geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met amiodaron (oraal) of antiaritmica van categorie I. Ventrikelfibrilleren, bradycardie en hartstilstand zijn waargenomen bij mensen die amiodaron kort na de start van een bètablokkertherapie gebruikten. Er bestaat een kans op hartfalen bij behandeling met intraveneuze middelen van categorie Ia of Ic.

Clonidine.

De combinatie van geneesmiddelen met bètablokkerende werking en clonidine kan leiden tot versterking van het hypotensieve effect en het effect op de hartslag. Wanneer gelijktijdige behandeling met bètablokkers en clonidine wordt stopgezet, dient eerst de bètablokker te worden stopgezet. Na enkele dagen wordt de behandeling met clonidine ook stopgezet door de dosis geleidelijk te verlagen.

Bloeddrukverlagende medicijnen.

Net als andere geneesmiddelen met een β-blokkerende werking kan carvedilol de werking van andere geneesmiddelen met een bloeddrukverlagende werking die ermee worden gebruikt (bijvoorbeeld antagonisten van de activiteit van α1-eindgroepen) versterken of een verlaging van de bloeddruk veroorzaken in overeenstemming met het negatieve reactieprofiel.

Verdovingsmiddelen.

Het medicijn moet met voorzichtigheid worden gebruikt tijdens anesthesie, omdat carvedilol en anesthetica een synergetisch negatief hypertensief en inotroop effect hebben.

[ 22 ], [ 23 ]

Opslag condities

Medokardil moet buiten het bereik van kleine kinderen worden bewaard. De temperatuur mag niet hoger zijn dan 25 °C.

[ 24 ]

Houdbaarheid

Medocardil kan binnen 24 maanden na de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt.

Aanvraag voor kinderen

Het is verboden Medocardil te gebruiken bij kinderen, omdat er geen informatie is over de werking en veiligheid van het geneesmiddel voor deze groep patiënten.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn de volgende medicijnen: Atram, Kardivas, Karvedigamma, Dilator met Karvid en Karvedilol, en Karvium, Cardilol, Corvazan met Karvetrend, Coriol met Karvidex, Protecard, Cardoz en Talliton.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Beoordelingen

Medokardil krijgt veel positieve recensies op medische fora. Zowel patiënten als artsen geven aan dat het medicijn zijn therapeutische functie goed vervult: het behandelt aandoeningen die het cardiovasculaire systeem aantasten.