Lupus erythematosus en lupus nefritis - Behandeling

De behandeling van lupus erythematodes en lupus nefritis is afhankelijk van de activiteit van de ziekte, de klinische en morfologische variant van nefritis. Een nierbiopsie is noodzakelijk om de kenmerken van morfologische veranderingen te bepalen en zo een adequate therapie te selecteren en de prognose van de ziekte te beoordelen. De behandeling van lupus nefritis moet overeenkomen met de activiteit van de ziekte: hoe hoger de activiteit en hoe ernstiger de klinische en morfologische symptomen van de ziekte, hoe eerder actieve therapie moet worden voorgeschreven. De afgelopen 20 jaar zijn er aanzienlijke vorderingen gemaakt in de behandeling van lupus nefritis dankzij de ontwikkeling van complexe therapeutische regimes, waaronder voornamelijk twee groepen geneesmiddelen.

• Glucocorticoïden.
  • Intraveneuze toediening van shockdoses methylprednisolon of prednisolon (pulstherapie met glucocorticoïden) bevordert een snellere werking bij patiënten met een hoge ziekteactiviteit en maakt het mogelijk de duur van orale toediening in hoge doses te verkorten, wat het risico op bijwerkingen vermindert. Bij nefrotisch syndroom, snelle verslechtering van de nierfunctie, of met name bij een combinatie van beide, is pulstherapie gerechtvaardigd bij het begin van de ziekte.
  • Na pulstherapie is het noodzakelijk om oraal glucocorticoïden te blijven gebruiken in een dosering van 0,5-1,0 mg/kg om een stabiel effect te bereiken. Langdurig gebruik van glucocorticoïden leidt echter tot ernstige, soms levensbedreigende complicaties.
  • Een gelijktijdig optredende ernstige arteriële hypertensie wordt niet beschouwd als een contra-indicatie voor het toedienen van glucocorticoïden, omdat dit in de meeste gevallen een weerspiegeling is van de activiteit van het proces en verdwijnt tijdens remissie van de ziekte.
• Cytostatica vormen de tweede groep geneesmiddelen waarvan het gebruik pathogenetisch gerechtvaardigd is bij lupus nefritis. Alkylerende middelen (cyclofosfamide, minder vaak chloorbutine) en antimetabolieten (azathioprine) worden voornamelijk voorgeschreven. Mycofenolaatmofetil wordt de laatste tijd steeds vaker gebruikt.
  • Van de cytostatica wordt de voorkeur gegeven aan cyclofosfamide, dat oraal of intraveneus (pulstherapie) wordt toegediend. Cyclofosfamidetherapie is geïndiceerd voor actieve vormen van lupus nefritis, met name voor snel progressieve lupus nefritis met morfologische verschijnselen van klasse IV.
  • Azathioprine wordt gewoonlijk gebruikt bij langzaam progressieve vormen en als onderhoudstherapie.
  • Mycofenolaatmofetil is een selectief cytostaticum met een klinische werking die vergelijkbaar is met die van azathioprine. Het geneesmiddel wordt voorgeschreven bij actieve lupus nefritis als alternatief voor azathioprine en cyclofosfamide.
  • Ciclosporine A is klinisch gezien beter dan glucocorticoïden vanwege het vermogen om de productie van interleukine-2 te onderdrukken door T-helpereiwitten te blokkeren. Het effect op de synthese van antilichamen tegen natuurlijk DNA is echter minimaal. Deze omstandigheid, evenals nefrotoxiciteit, beperkt het succes van het gebruik ervan bij acute lupus. Ciclosporine A kan worden gebruikt bij langzaam progressieve vormen van lupus nefritis die optreden zonder ernstige arteriële hypertensie en uitgesproken sclerose van het nierweefsel, en in onderhoudstherapie als geneesmiddel waarmee de dosis glucocorticoïden kan worden verlaagd en proteïnurie kan worden verminderd bij patiënten met een ernstig nefrotisch syndroom.
• De theoretische basis voor intraveneuze toediening van β-globuline wordt beschouwd als de verandering in de structuur van het anti-idiotype door anti-idiotypische antilichamen. Deze geneesmiddelen worden alleen gebruikt in gevallen die resistent zijn tegen conventionele immunosuppressieve therapie. Na verbetering treden echter vaak recidieven op en ervaren patiënten met nefrotisch syndroom een voorbijgaande verslechtering van de nierfunctie, in sommige gevallen als gevolg van het osmotische effect van glucose.

Soms worden anticoagulantia gebruikt bij de complexe behandeling van lupus nefritis. Aminoquinoline-medicijnen om de activiteit van lupus nefritis te onderdrukken zijn niet effectief en worden alleen voorgeschreven voor perifere vormen van systemische lupus erythematodes. NSAID's, die relevant blijven voor extrarenale manifestaties van de ziekte, worden niet gebruikt bij lupus nefritis omdat deze medicijnen de glomerulaire filtratie kunnen verminderen. Van de extracorporale behandelmethoden blijft plasmaferese relevant.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Moderne behandeling van lupus nefritis

De moderne behandeling van lupus nefritis (zowel bij aanvang als tijdens exacerbatie) bestaat uit een periode van intensieve immunosuppressieve therapie (inductietherapie) en een daaropvolgende periode van langdurige en minder intensieve onderhoudstherapie. De doelstellingen van inductietherapie zijn het vertragen van de ontwikkeling van de schade, het herstellen van de nierfunctie en het induceren van remissie van lupus nefritis door de immunologische activiteit van het proces te reguleren. Om remissie te consolideren en exacerbaties te voorkomen, wordt onderhoudstherapie voorgeschreven met medicijnen of behandelregimes met een lager risico op complicaties.

Inductietherapie bij actieve vormen van lupus nefritis bestaat uit de toediening van gecombineerde pulstherapie met glucocorticoïden en cyclofosfamide. Onderhoudstherapie kan bestaan uit voortzetting van de pulstherapie met cyclofosfamide in lagere doses en met langere tussenpozen, of vervanging van de pulstherapie door azathioprine of mycofenolaatmofetil. De criteria voor respons op inductietherapie bij proliferatieve vormen van lupus nefritis zijn een afname van hematurie, leukocyturie en het aantal cellulaire afzettingen in het urinesediment, een afname of ten minste stabilisatie van de creatinineconcentratie in het bloed (bij patiënten met irreversibele morfologische veranderingen in het nierweefsel treedt normalisatie van het creatininegehalte in het bloed mogelijk niet op), evenals een afname van proteïnurie. De maximale afname van de eiwituitscheiding treedt echter op na een significant langere periode dan de afname van de "activiteit" van het urinesediment en zelfs een verbetering van de nierfunctie. Remissie van lupus nefritis wordt gedefinieerd als 'inactief' urinesediment; een bloedcreatinineconcentratie van niet meer dan 1,4 mg/dl en een dagelijkse proteïnurie van niet meer dan 330 mg.

Naast immunosuppressieve therapie is bij lupus nefritis ook renoprotectieve therapie geïndiceerd, gericht op het verminderen van het risico op niet-immuun progressie van nefritis veroorzaakt door intraglomerulaire hypertensie in de behouden glomeruli.

• Hiervoor worden ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers voorgeschreven, die naast een bloeddrukverlagende ook een antiproteinurische werking hebben.
• Een andere methode van renoprotectie is de bestrijding van hyperlipidemie (waarvan de ontwikkeling gepaard gaat met de aanwezigheid van nefrotisch syndroom en/of anti-fosfolipide-antilichamen). Hiervoor worden lipidenverlagende medicijnen voorgeschreven.

De behandeling van lupus nefritis, vooral de actieve vormen ervan, bestaat uit het toedienen van immunosuppressieve therapie.

• Voor de behandeling van snel progressieve lupus nefritis, waarvan de prognose ongunstig is en afhankelijk is van de tijdige implementatie van
  maximaal actieve therapie, wordt cyclofosfamide in de vorm van pulstherapie als het geneesmiddel van eerste keuze beschouwd.
  • De geneesmiddelen worden toegediend in een dosis van 15-20 mg/kg lichaamsgewicht, aangepast aan de creatinineconcentratie in het bloed en SCF (als het creatininegehalte in het bloed 350 μmol/l of meer bedraagt en SCF 50 ml/min of minder, moet de dosis tweemaal worden verlaagd) met tussenpozen van 3-4 weken in combinatie met glucocorticoïdtherapie. Pulstherapie met cyclofosfamide moet gedurende ten minste 6 maanden continu worden toegepast (één pulstherapiesessie per maand), en vervolgens - afhankelijk van de dynamiek van de klinische en laboratoriumparameters: bij volledig herstel van de nierfunctie en minimale manifestaties van urinair syndroom (afwezigheid van hematurie), kan de dosis cyclofosfamide worden verlaagd en kunnen de intervallen tussen de pulstherapiesessies worden verlengd (na 2, vervolgens na 3 maanden), waarna de behandeling met de geneesmiddelen volledig moet worden stopgezet.
  • De eerste sessie cyclofosfamide-pulstherapie dient bij voorkeur te worden gecombineerd met methylprednisolon-pulstherapie (1 g gedurende 3 dagen), gelijktijdig met het voorschrijven van oraal prednisolon in een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Methylprednisolon-pulsen kunnen worden herhaald in situaties waarin de dosis oraal toegediende glucocorticoïden snel moet worden verlaagd (vanwege complicaties) en de activiteit van het proces hoog blijft. Na intraveneuze toediening van methylprednisolon kan de dosis oraal prednisolon aanzienlijk worden verlaagd. Prednisolon dient oraal te worden voortgezet in een dagelijkse dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 6-8 weken, geleidelijk afbouwend met 6 maanden tot 20-30 mg/dag en in de volgende 6 maanden tot een onderhoudsdosis van 5-10 mg/dag, die 2-3 jaar, en soms 5 jaar en levenslang, dient te worden ingenomen. Bij een dergelijke behandeling van snel progressieve lupus nefritis wordt doorgaans binnen 1,5 tot 2 jaar klinische en laboratoriumremissie bereikt.
  • Bij snelle progressie van nierfalen kan plasmaferese worden uitgevoerd (driemaal per week gedurende 1-3 weken of eenmaal per 2-3 weken, in totaal 6-8 ingrepen), bij voorkeur met vervanging van het verwijderde plasma door een voldoende hoeveelheid vers ingevroren plasma in een dosering van 15-20 mg/kg lichaamsgewicht. Plasmaferese wordt gebruikt om circulerende immunoreactanten te verwijderen, maar er is geen consensus over de wenselijkheid van het gebruik ervan bij lupus nefritis.
  • Indien nodig dient immunosuppressieve therapie te worden toegediend in combinatie met hemodialyse. Indien klinische en laboratoriumsymptomen van het DIC-syndroom worden vastgesteld, zijn infusies met vers ingevroren plasma (of plasmaferese) geïndiceerd in combinatie met toediening van anticoagulantia (heparine), plaatjesaggregatieremmers, proteolyse-remmers en reologische middelen. Arteriële hypertensie dient te worden gecorrigeerd met het verplichte gebruik van ACE-remmers.
• Bij een langzaam progressieve variant van lupus nefritis met nefrotisch of actief urinair syndroom is elke morfologische variant van de ziekte mogelijk.
  • De behandelingsmethoden voor diffuse of focale lupus nefritis en mesangiocapillaire glomerulonefritis dienen vrijwel even agressief te zijn als die voor snel progressieve lupus nefritis, aangezien de ziekte bij ontoereikende therapie kan leiden tot nierfalen.
  • Bij andere morfologische varianten (membraneuze en mesangioproliferatieve) kan het immunosuppressieve regime milder zijn: gecombineerde pulstherapie met methylprednisolon en cyclofosfamide aan het begin van de behandeling, gevolgd door prednisolon in een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag, in combinatie met pulstherapie met cyclofosfamide of prednisolon in een dosis van 50-60 mg/dag + cyclofosfamide in een dosis van 100-150 mg/dag oraal gedurende 2-3 maanden. Daarna worden de dagelijkse doses prednisolon verlaagd tot 20-30 mg en cyclofosfamide tot 100-50 mg (of vervangen door azathioprine in dezelfde dosis) en wordt de behandeling voortgezet tot remissie is bereikt.
  • Bij gebrek aan morfologische bevestiging van lupus nefritis omvatten de indicaties voor actieve therapie nefrotisch syndroom, ernstige erythrocyturie, arteriële hypertensie en tekenen van nierfunctiestoornissen. Bij geïsoleerde proteïnurie met lichte erythrocyturie is een minder actieve behandeling mogelijk (monotherapie met prednisolon in een dosering van 50-60 mg/dag), maar bij een therapieresistent urinair syndroom (dat langer dan 8 weken aanhoudt) dienen cytostatica aan de therapie te worden toegevoegd.

De dosering van corticosteroïden en cytostatica dient zeer langzaam te worden verlaagd (veel langzamer dan bij nefritis van Bright). Na het bereiken van remissie is in ieder geval een langdurige onderhoudsbehandeling noodzakelijk. De indicatie voor het staken van immunosuppressieve therapie, ongeacht de klinische en morfologische vorm van de ziekte, is de afwezigheid van tekenen van nefritisactiviteit (proteïnurie niet meer dan 0,5 g/dag zonder erytrocyturie) en serologische tekenen van ziekteactiviteit gedurende ten minste 2 jaar.

Niervervangende therapie bij lupus nefritis

Momenteel ontwikkelt slechts 10-15% van de patiënten met lupus nefritis terminaal nierfalen. Wanneer dit optreedt, is niervervangende therapie noodzakelijk: dialyse en niertransplantatie.

Ongeveer 30-35% van de patiënten met lupus nefritis die terminaal nierfalen hebben bereikt, ervaart remissie van systemische lupus erythematodes. Een kenmerk van het terminale stadium van lupus nefritis, in tegenstelling tot chronische glomerulonefritis, is echter de aanhoudende hoge activiteit van het lupusproces in sommige gevallen, vertegenwoordigd door extrarenale symptomen (of geïsoleerde laboratoriumafwijkingen, die over het algemeen persisteren bij ongeveer 30% van de patiënten die hemodialyse ondergaan), ondanks de ontwikkeling van nefrosclerose, wat de noodzaak dicteert om immunosuppressieve therapie voort te zetten tegen de achtergrond van hemodialyse. De overleving van patiënten met lupus nefritis die dialyse ondergaan, is vergelijkbaar met de overleving van patiënten met andere ziekten en varieert van 70 tot 90% (5-jaarsoverleving). Het type dialysetherapie (hemodialyse of PD) heeft geen invloed op de overleving.

Niertransplantatie wordt uitgevoerd bij patiënten met een volledig klinisch beeld van uremie, noodzakelijkerwijs zonder tekenen van actieve systemische lupus erythematodes. De resultaten van de transplantatie zijn vergelijkbaar met die bij andere patiëntengroepen.