Imuran

Imuran is een immunosuppressivum met als werkzame stof azathioprine.

[ 1 ]

Indicaties Imurana

Het wordt gebruikt in combinatie met corticosteroïden of andere geneesmiddelen met immunosuppressieve werking - als middel om de ontwikkeling van afstoting in het lichaam na transplantatie van afzonderlijke organen (hart, nieren of lever) te voorkomen en bovendien - om de noodzaak van corticosteroïden in het lichaam na een niertransplantatie te verminderen.

Als monotherapeutisch geneesmiddel of in combinatie met GCS of andere medicijnen wordt het vaak gebruikt om de volgende ziekten te behandelen:

• reumatoïde artritis in een ernstige vorm;
• SKV;
• polymyositis met dermatomyositis;
• actieve auto-immuun hepatitis in het chronische stadium van ontwikkeling;
• vulgaire pemphigus;
• polyarteriitis nodosa;
• hemolytische vorm van bloedarmoede van auto-immuun oorsprong;
• refractaire chronische ITP;
• multiple sclerose in recidiverende vorm.

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in tabletten, in een hoeveelheid van 25 stuks in een blisterverpakking. In de doos zitten 4 blisterplaatjes.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmacodynamiek

Azathioprine is een derivaat van 6-MP, dat geen activiteit heeft maar werkt als een purine-antagonist. Voor het proces van immunosuppressie is absorptie door cellen en daaropvolgende intracellulaire anabolisatie met de vorming van NTG-elementen vereist. Deze componenten, samen met andere afbraakproducten (bijvoorbeeld ribonucleotiden van 6-MP), remmen de novo-binding van purine, evenals de wederzijdse transformatie van purinenucleotiden. Bovendien worden NTG ingebouwd in nucleïnezuren, wat de immunosuppressieve eigenschappen van tabletten versterkt.

Andere mogelijke werkingsmechanismen zijn onderdrukking van de meeste biosynthetische routes in nucleïnezuren, wat resulteert in een vertraging van de celproliferatie (van die cellen die deelnemen aan de versterking en bepaling van immuunreacties).

Rekening houdend met dit werkingsmechanisme, ontwikkelt het medicinale effect van het innemen van pillen zich pas na enkele weken of zelfs maanden.

Het is niet mogelijk gebleken om definitief vast te stellen hoe methylnitroimidazool (een afbraakproduct van azathioprine, niet van 6-MP) werkt. Maar in sommige systemen heeft het een sterker effect op de activiteit van de stof azathioprine dan het element 6-MP.

[ 4 ]

Farmacokinetiek

Plasma-6-MP- en azathioprinespiegels correleren niet duidelijk met de werkzaamheid of toxiciteit van het geneesmiddel.

Absorptie.

Azathioprine wordt variabel en onvolledig geabsorbeerd. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van het 6-MP-element bij inname van 50 mg van het geneesmiddel is 47% (bereik 27-80%). Het absorptievolume is gelijkmatig over het gehele maag-darmkanaal (inclusief de maag met het caecum en de dunne darm). Het absorptievolume van 6-MP na inname van azathioprine is echter variabel, dus het kan verschillen op verschillende absorptieplaatsen. In dit geval is de absorptie het hoogst in de dunne darm, matig in de maag en het laagst in het caecum.

Hoewel er geen testen zijn uitgevoerd naar de interactie met voedsel tijdens het gebruik van azathioprine, zijn er wel studies uitgevoerd naar de farmacokinetische parameters van 6-MP, die gerelateerd zijn aan azathioprine. De gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid van het 6-MP-element is met ongeveer 26% verminderd na inname van melk of voedsel in vergelijking met geen voedsel 's avonds. De instabiliteit van het 6-MP-element in melk wordt veroorzaakt door xanthine-oxidase (30% afbraak vindt plaats binnen een half uur). Tabletten dienen ten minste 60 minuten vóór of 3 uur na inname van melk/voedsel te worden ingenomen.

Verdeling.

De evenwichtswaarde van het distributievolume van het geneesmiddel is onbekend. De gemiddelde evenwichtswaarde (± de waarschijnlijkheid van de standaarddeviatie) voor het 6-MP-element is 0,9 ± 0,8 l/kg, hoewel deze waarde mogelijk te laag is omdat de 6-MP-component niet uitsluitend in de lever, maar door het hele lichaam wordt verspreid.

Bij orale inname of intraveneuze injectie zijn de concentraties van de 6-MP-component in het hersenvocht vrij laag of zelfs onbeduidend.

Metabolische processen.

Azathioprine wordt in vivo snel afgebroken door de GST-stof, waarbij het wordt omgezet in 6-MP en methylnitroimidazol. Het 6-MP-element dringt snel door het celmembraan en ondergaat, via meerdere routes, een uitgebreide metabolisatie met omzetting in actieve en inactieve afbraakproducten (opgemerkt dient te worden dat geen enkel enzym als overheersend wordt beschouwd). Vanwege het complexe metabolisme kan de remming van één enkel enzym niet alle bestaande gevallen van zwakke effecten of sterke myelosuppressie verklaren.

De enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van de stof 6-MP of de daaropvolgende afbraakproducten zijn meestal: TPMT met xanthine-oxidase, GPRT en IMPDH. Andere enzymen die deelnemen aan de vorming van actieve en inactieve afbraakproducten zijn GMPS, dat de vorming van NTG bevordert, en ITPase.

De component azathioprine wordt ook door aldehydeoxidase gemetaboliseerd tot de eenheid 8-hydroxyazathioprine, die mogelijk een medicinale werking heeft. Er zijn echter veel inactieve afbraakproducten die via andere routes worden gevormd.

Er zijn aanwijzingen dat genpolymorfisme (genen die coderen voor verschillende enzymsystemen die betrokken zijn bij het metabolisme van de werkzame stof van het medicijn) bijwerkingen van het gebruik van tabletten kan voorspellen.

Uitscheiding.

Na toediening van 100 mg ^35S -azathioprine werd na 24 uur ongeveer 50% van de radioactiviteit uitgescheiden in de urine en nog eens 12% in de feces. In de urine is het hoofdbestanddeel vaak het inactieve, geoxideerde afbraakproduct van thiourinezuur. Minder dan 2% van de stof wordt uitgescheiden in de urine als 6-MP of azathioprine. Azathioprine heeft een hoge uitscheidingssnelheid, met een totale klaring van meer dan 3 l/min bij vrijwilligers. Er zijn geen gegevens over de renale klaring of halfwaardetijd van de component. De renale klaring en halfwaardetijd van 6-MP bedragen respectievelijk 191 ml/min/m² ^en 0,9 uur.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering en toediening

De tabletten worden tenminste 20 minuten vóór de maaltijd ingenomen of na verloop van 3 uur (dit geldt ook voor het drinken van melk).

Dosering voor volwassenen bij orgaantransplantatie.

Rekening houdend met het immunosuppressieve regime, is het toegestaan om op de eerste dag van de behandeling maximaal 5 mg/kg per dag in te nemen, verdeeld over 2-3 doses. De onderhoudsdosering bedraagt 1-4 mg/kg/dag en wordt voorgeschreven rekening houdend met de hematologische tolerantie van het lichaam en het klinische beeld van de patiënt.

Uit de testresultaten blijkt dat de behandeling met Imuran langdurig moet zijn, zonder specifieke tijdsduur, zelfs als het medicijn in kleine doses wordt ingenomen, omdat er een risico bestaat op afstoting van het getransplanteerde orgaan.

Doseringsgrootten voor de behandeling van multiple sclerose.

Bij intermitterende multiple sclerose (recidiverend type) wordt een dosering van 2-3 mg/kg/dag, verdeeld over 2-3 doses, aanbevolen. Voor een effectieve behandeling kan het nodig zijn het medicijn langer dan 12 maanden te gebruiken. Het is mogelijk om de progressie van de pathologie na 2 jaar te volgen.

Doseringen voor andere pathologieën.

De standaard startdosering bedraagt 1-3 mg/kg/dag, maar deze dient te worden aangepast op basis van de klinische respons (die pas na enkele weken of maanden van behandeling optreedt) en de hematologische tolerantie.

Nadat het medicinale effect is ontwikkeld, is het noodzakelijk om de onderhoudsdosering te verlagen tot de minimale onderhoudsdosis. Indien er na 3 maanden geen verbetering is opgetreden, moet worden besloten of het medicijn nog steeds gebruikt kan worden.

De onderhoudsdosis van het geneesmiddel ligt tussen 1 en 3 mg/kg/dag. Een preciezere dosering hangt af van de individuele respons van de patiënt, zijn toestand en hematologische tolerantie.

Kinderen.

De doseringen voor kinderen om afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen, verschillen niet van die voor volwassenen.

[ 9 ]

Gebruik Imurana tijdens zwangerschap

Bij niertransplantaties bij mensen met nierfalen wordt in combinatie met Imuran een toename van de vruchtbaarheid waargenomen bij zowel vrouwen als mannen.

Het is verboden om tabletten voor te schrijven aan zwangere vrouwen zonder eerst de voor- en nadelen van het gebruik ervan te beoordelen.

Er is geen eenduidige informatie over de teratogene werking van het geneesmiddel bij mensen. Dierproeven tonen aan dat het gebruik van het geneesmiddel tijdens de organogenese leidt tot de ontwikkeling van aangeboren afwijkingen van verschillende ernst. Net als bij het gebruik van andere cytotoxische geneesmiddelen, moeten beide partners tijdens de periode dat het geneesmiddel wordt gebruikt, hoogwaardige anticonceptiemiddelen gebruiken.

Er zijn meldingen van vroeggeboortes en baby's met een laag geboortegewicht wanneer een vrouw het medicijn tijdens de zwangerschap gebruikte, vooral in combinatie met GCS. Daarnaast zijn er meldingen van miskramen na het gebruik van Imuran door zowel de moeder als de vader.

Er werd ook een aanzienlijke overdracht van het actieve bestanddeel met zijn afbraakproducten van moeder op kind via de placenta vastgesteld.

Sommige baby's van wie de moeder het medicijn tijdens de zwangerschap gebruikte, ontwikkelden trombocytopenie en leukopenie. Daarom is het noodzakelijk om de bloedwaarden van zwangere vrouwen nauwlettend te controleren.

Indien mogelijk is het noodzakelijk om het gebruik van de pillen tijdens de zwangerschap te vermijden, aangezien het medicijn een negatief effect kan hebben op de foetus. Het is ook verboden om het voor te schrijven aan zwangere vrouwen die lijden aan reumatoïde artritis. Bij het besluit om het medicijn tijdens de zwangerschap of in geval van conceptie al tijdens de behandeling te gebruiken, is het noodzakelijk om de patiënt onmiddellijk te waarschuwen voor de hoge kans op risico's voor het kind.

Moeders die borstvoeding geven, moeten zich ervan bewust zijn dat het element 6-MP na inname van het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. Daarom wordt aanbevolen om te stoppen met het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van dit geneesmiddel.

Contra

Contra-indicaties zijn onder meer: overgevoeligheid voor 6-MP, azathioprine en andere bestanddelen van het geneesmiddel. Het geneesmiddel mag ook niet worden voorgeschreven aan kinderen met multiple sclerose.

[ 7 ]

Bijwerkingen Imurana

Het slikken van pillen kan bepaalde bijwerkingen veroorzaken:

• Complicaties van invasieve of infectieuze aard: vaak ontwikkelen mensen na een orgaantransplantatie, behandeld met Imuran in combinatie met andere immunosuppressiva, infecties van schimmel-, virale of bacteriële oorsprong. Soms neemt de gevoeligheid van patiënten voor bacteriën en virussen met schimmels toe (dit omvat ernstige infecties en atypische aandoeningen veroorzaakt door het waterpokkenvirus, herpes zoster en andere infectieuze stammen). Progressieve subcorticale encefalopathie geassocieerd met alleen het JC-virus werd opgemerkt;
• Kwaadaardige en goedaardige tumoren (inclusief poliepen met cysten): Zelden komen tumoren voor, waaronder melanoom (en andere vormen van huidkanker), NHL, sarcomen (waaronder Kaposi en andere vormen), baarmoederhalskanker, evenals acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. De kans op het ontwikkelen van NHL en andere kwaadaardige tumoren (voornamelijk huidkanker), baarmoederhalskanker of sarcoom neemt toe bij mensen die met immunosuppressiva worden behandeld, vooral na een orgaantransplantatie. Daarom moet de behandeling worden uitgevoerd met de laagst mogelijke effectieve doses. De verhoogde kans op het ontwikkelen van NHL bij mensen met reumatoïde artritis die immunosuppressiva gebruiken, houdt hoogstwaarschijnlijk verband met de ziekte zelf;
• Lymfe en systemische circulatie: leukopenie of onderdrukking van de beenmergfunctie wordt vaak waargenomen. Trombocytopenie ontwikkelt zich vrij vaak. Soms ontwikkelt zich bloedarmoede. Pancytopenie, megaloblastische of aplastische anemie, evenals agranulocytose en erytroïde hypoplasie komen zelden voor. Deze aandoeningen zijn vooral kenmerkend voor personen met een neiging tot myelotoxiciteit - bijvoorbeeld bij personen met een deficiëntie van het TPMT-element en daarnaast met nier-/leverinsufficiëntie. Bovendien kunnen dergelijke aandoeningen zich ontwikkelen bij personen die, in combinatie met allopurinol, de dosering van Imuran niet verlaagden. Tijdens de behandeling werden ook een behandelbare toename van het rode bloedcelvolume (afhankelijk van de dosis) en een toename van het hemoglobinegehalte in de rode bloedcellen gedetecteerd. Tegelijkertijd werden megaloblastische veranderingen in de beenmergfunctie opgemerkt, hoewel ernstige aandoeningen zich vrij zelden ontwikkelen;
• Immuunstoornissen: intolerantiereacties komen soms voor. TEN of Stevens-Johnson-syndroom komen geïsoleerd voor. Periodiek veroorzaakt het innemen van de tabletten de ontwikkeling van individuele klinische manifestaties die symptomen zijn van overgevoeligheid. Deze omvatten braken, koude rillingen, duizeligheid, diarree, een gevoel van algemene malaise, misselijkheid, huiduitslag, koorts, vasculitis met exantheem, evenals artralgie met myalgie, functionele nier-/leverstoornissen, verlaagde bloeddruk en cholestase. Vrij vaak, na herhaald gebruik van het medicijn, kwamen deze bijwerkingen terug. Vaak hielpen onmiddellijke stopzetting van het medicijn en (indien nodig) ondersteunende behandelingsmaatregelen de patiënt te herstellen. Bij de ontwikkeling van andere significante veranderingen in het lichaam waren er geïsoleerde meldingen van overlijden. Als de patiënt intolerantie ontwikkelt, is het noodzakelijk om zorgvuldig de wenselijkheid van voortzetting van de behandeling te beoordelen;
• letsels in het longgebied, alsook in het borstbeen: sporadisch wordt de ontwikkeling van geneesbare pneumonitis opgemerkt;
• Aandoeningen aan het maag-darmkanaal: misselijkheid komt vaak voor (deze aandoening kan worden voorkomen door het medicijn na de maaltijd in te nemen). Soms ontwikkelt zich pancreatitis. Diverticulitis of colitis wordt sporadisch waargenomen, evenals darmperforatie na orgaantransplantatie en ernstige diarree bij mensen met darmontsteking;
• Lever- en galfunctiestoornissen: soms kan leverfunctiestoornis of cholestase optreden, waarschijnlijk gerelateerd aan overgevoeligheid (als deze stoornissen optreden, normaliseert de toestand zich meestal na stopzetting van de medicatie). Zelden ontstaat levensbedreigende leverschade (bij chronisch medicijngebruik, vooral na orgaantransplantatie). Histologisch onderzoek toont leverpurpura, sinusoïdale verwijding en ook trombose en nodulaire hyperplasie van het regeneratieve type. Er zijn gevallen bekend waarbij stopzetting van Imuran een tijdelijke of stabiele verbetering van de histologische manifestaties in de lever veroorzaakte. Hepatotoxische eigenschappen manifesteren zich in de vorm van verhoogde bilirubine, alkalische fosfatase en serumtransaminasen;
• Schade aan de onderhuid en de huid: alopecia treedt af en toe op. Vaak verdween een dergelijke aandoening vanzelf, zelfs bij voortgezette behandeling. Een 100% verband tussen medicijngebruik en het ontstaan van alopecia kon niet worden vastgesteld;
• andere aandoeningen en manifestaties: ontwikkeling van hartritmestoornissen, meningitis, optreden van hoofdpijn of paresthesie, optreden van laesies op de lippen en in de mond, verergering van ziekten zoals dermatomyositis of myasthenia gravis, evenals aandoeningen van de smaak- of reukreceptoren.

[ 8 ]

Overdose

Tot de symptomen van een overdosis behoren: het optreden van zweren in de keel, evenals bloedingen met blauwe plekken en infecties - dit zijn de belangrijkste tekenen van intoxicatie met het medicijn, die ontstaan door onderdrukking van de beenmergfunctie. Het maximale effect treedt op na 9-14 dagen. Dergelijke symptomen komen vaker voor bij chronische vergiftiging dan bij acute vergiftiging. Er is informatie over een slachtoffer dat een enkele dosis van 7,5 g van het medicijn innam. Het resultaat was onmiddellijk braken met misselijkheid en diarree. Vervolgens ontwikkelden zich leukopenie en leverfunctiestoornissen. Er deden zich geen complicaties voor tijdens het herstel.

Omdat het medicijn geen tegengif heeft, is het noodzakelijk om het bloedbeeld nauwlettend te controleren en algemene ondersteunende maatregelen te nemen. Actieve maatregelen zoals het gebruik van actieve kool kunnen ineffectief zijn als ze niet binnen een uur na vergiftiging worden genomen.

Ondersteunende behandeling wordt uitgevoerd in overeenstemming met de toestand van het slachtoffer en de nationale aanbevelingen voor therapie in gevallen van intoxicatie.

Er is geen informatie over de effectiviteit van dialyse bij de behandeling van medicijnvergiftiging, maar het is wel bekend dat azathioprine gedeeltelijk dialyseerbaar is.

[ 10 ], [ 11 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Vaccins.

De immunosuppressieve eigenschappen van het geneesmiddel kunnen een atypisch en potentieel negatief effect hebben op de werking van levende vaccins. Daarom is vaccinatie van mensen die met Imuran worden behandeld, verboden.

Er kan een milde reactie op niet-levende vaccins optreden. Dit is bijvoorbeeld het geval bij het hepatitis B-vaccin, dat werd geïnjecteerd bij mensen die werden behandeld met een combinatie van het medicijn en corticosteroïden.

Uit de resultaten van een kleinschalig klinisch onderzoek is gebleken dat bij inname van standaard medicinale doses van het medicijn er geen sprake is van een verstoring van de reactie van het lichaam op de injectie van een polyvalent pneumokokkenvaccin (gebaseerd op de beoordeling van de gemiddelde waarden van specifieke antilichamen van het anticapsulaire type).

Combinaties van het medicijn met andere medicijnen.

Ribavirine.

Ribavirine remt het enzym IMPDH, wat resulteert in een afname van de productie van actief 6-TGN. Tijdens gelijktijdig gebruik van Imuran met dit geneesmiddel werd ernstige myelosuppressie waargenomen. Het is daarom verboden om deze geneesmiddelen te combineren.

Myelosuppressiva met cytostatica.

Het is raadzaam om gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld penicillamine) en cytostatica te vermijden. Er zijn gegevens over het ontstaan van ernstige hematologische aandoeningen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met co-trimoxazol.

Er zijn ook aanwijzingen voor het mogelijk optreden van hematologische afwijkingen bij het gecombineerde gebruik van azathioprine met ACE-remmers.

Er kan ook een versterking van de myelosuppressieve eigenschappen van indomethacine met cimetidine verwacht worden bij gelijktijdige toediening met Imuran.

Allopurinol met thiopurinol en oxypurinol.

De activiteit van xanthine-oxidase wordt door bovengenoemde stoffen geremd, wat resulteert in een afname van de omzettingsgraad van bioactief 6-thioinosinezuur in 6-thiourinezuur, dat geen biologische activiteit heeft. Daarom dient bij combinatie van bovengenoemde geneesmiddelen met azathioprine of 6-MP de dosering van laatstgenoemde met 25% te worden verlaagd.

Aminosalicylaten.

Er zijn aanwijzingen dat aminosalicylaatderivaten, zowel in vitro als in vivo (zoals meslazine met olsalazine of sulfosalazine), het TPMT-enzym remmen. Daarom is het bij combinatie met deze componenten noodzakelijk rekening te houden met een mogelijke dosisverlaging van Imuran.

Methotrexaat.

Orale toediening van 20 mg/m² ^verhoogde de gemiddelde 6-MP-concentratie in de urine met ongeveer 31%, en intraveneuze injectie met methotrexaat van 2 of 5 g/m² ^verhoogde deze waarden met respectievelijk 69% en 93%. Daarom is het bij gebruik van azathioprine in combinatie met methotrexaat in hoge doses noodzakelijk de dosering van het geneesmiddel aan te passen om het gewenste aantal witte bloedcellen in het bloed te handhaven.

De werking van het medicijn op andere medicijnen.

Anticoagulantia.

Er is informatie over de onderdrukking van het anticoagulerende effect van acenocoumarol en warfarine in combinatie met azathioprine. Dit kan het gebruik van hogere doses anticoagulantia vereisen. In dit verband is het bij het combineren van deze geneesmiddelen noodzakelijk om de waarden van de stollingstesten nauwlettend te controleren.

Opslag condities

Imuran dient buiten bereik van kinderen bewaard te worden, bij een temperatuur van maximaal 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Speciale instructies

Beoordelingen

De beoordelingen van Imuran zijn nogal gemengd. Er zijn patiënten die het medicijn gebruikten om auto-immuunziekten te bestrijden en zeer tevreden waren met het effect. Ze merkten ook op dat er geen ernstige bijwerkingen waren (in vergelijking met het gebruik van hormonale middelen). Maar er is ook een andere groep patiënten die helemaal geen baat had bij het medicijn, waardoor ze overschakelden op andere medicijnen.

Opgemerkt dient te worden dat Imuran geïndiceerd is voor de behandeling van zeer ernstige ziekten en daarom alleen mag worden voorgeschreven door een gekwalificeerde specialist met ervaring in de behandeling van dergelijke aandoeningen. Zelfmedicatie met dit medicijn is daarom ten strengste verboden. Voordat u het medicijn voorschrijft, moet u een uitgebreid onderzoek ondergaan, op basis waarvan de arts de geschiktheid van het gebruik van dit medicijn zal bepalen.

[ 14 ]

Houdbaarheid

Imuran mag gedurende een periode van 5 jaar vanaf de datum van afgifte van het geneesmiddel gebruikt worden.

[ 15 ], [ 16 ]