Immunosuppressieve therapie bij transplantatie

Immunosuppressiva onderdrukken de afstoting van het transplantaat en de primaire reactie op de transplantatie zelf. Ze onderdrukken echter alle soorten immuunreacties en spelen een rol bij het ontstaan van talrijke complicaties na de transplantatie, waaronder overlijden door ernstige infecties. Behalve wanneer HLA-identieke transplantaten worden gebruikt, worden immunosuppressiva langdurig na de transplantatie gebruikt. De aanvankelijk hoge doses kunnen echter binnen enkele weken na de ingreep worden afgebouwd en vervolgens voor onbepaalde tijd worden toegediend in lage doses, tenzij er sprake is van afstoting van het transplantaat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glucocorticoïden

Hoge doses worden meestal gegeven tijdens de transplantatie en vervolgens geleidelijk afgebouwd tot een onderhoudsdosis, die voor onbepaalde tijd wordt gegeven. Enkele maanden na de transplantatie kunnen glucocorticoïden om de dag worden gegeven; dit helpt groeiachterstand bij kinderen te voorkomen. Bij risico op afstoting krijgt de patiënt opnieuw hoge doses.

Calcineurineremmers

Deze medicijnen (ciclosporine, tacrolimus) blokkeren het transcriptieproces in T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de productie van cytokinen, wat resulteert in een selectieve onderdrukking van de proliferatie en activering van T-lymfocyten.

Ciclosporine wordt het meest gebruikt bij hart- en longtransplantaties. Het kan alleen worden gegeven, maar wordt meestal in combinatie met andere geneesmiddelen (azathioprine, prednisolon) gebruikt, waardoor het in lagere, minder toxische doses kan worden toegediend. De initiële dosis wordt kort na de transplantatie verlaagd tot een onderhoudsdosis. Dit geneesmiddel wordt gemetaboliseerd door het enzym cytochroom P-450 3A en de bloedspiegels worden beïnvloed door vele andere geneesmiddelen. Nefrotoxiciteit is de ernstigste bijwerking; ciclosporine veroorzaakt vasoconstrictie van de afferente (preglomerulaire) arteriolen, wat leidt tot glomerulaire schade, onherstelbare glomerulaire hypoperfusie en de facto chronisch nierfalen. B-cellymfomen en polyklonale B-cellymfoproliferatieve aandoeningen, mogelijk gerelateerd aan het Epstein-Barr-virus, zijn gemeld bij patiënten die hoge doses ciclosporine of combinaties van ciclosporine met andere immunosuppressiva kregen die gericht zijn op T-lymfocyten. Andere bijwerkingen zijn onder meer levertoxiciteit, refractaire hypertensie, verhoogde incidentie van andere neoplasmata en minder ernstige bijwerkingen (tandvleeshypertrofie, hirsutisme). Serumconcentraties van ciclosporine correleren niet met werkzaamheid of toxiciteit.

Tacrolimus wordt het meest gebruikt bij nier-, lever-, pancreas- en darmtransplantaties. De behandeling met tacrolimus kan direct na de transplantatie of binnen enkele dagen erna worden gestart. De dosering dient te worden aangepast op basis van de bloedspiegels, die kunnen worden beïnvloed door interacties met andere geneesmiddelen, zoals geneesmiddelen die de ciclosporinespiegel beïnvloeden. Tacrolimus kan nuttig zijn als ciclosporine niet effectief is of als er ondraaglijke bijwerkingen optreden. De bijwerkingen van tacrolimus zijn vergelijkbaar met die van ciclosporine, behalve dat tacrolimus meer vatbaarheid voor diabetes geeft; gingivale hypertrofie en hirsutisme komen minder vaak voor. Lymfoproliferatieve aandoeningen lijken vaker voor te komen bij patiënten die tacrolimus krijgen, zelfs enkele weken na de transplantatie. Indien deze optreden en een calcineurineremmer nodig is, wordt de behandeling met tacrolimus stopgezet en wordt gestart met ciclosporine.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purinemetabolismeremmers

Deze groep geneesmiddelen omvat azathioprine en mycofenolaatmofetil. Behandeling met azathioprine, een antimetaboliet, wordt meestal gestart tijdens de transplantatie. De meeste patiënten verdragen dit goed, zo lang als gewenst. De ernstigste bijwerkingen zijn beenmergdepressie en, minder vaak, hepatitis. Azathioprine wordt vaak gebruikt in combinatie met lage doses ciclosporine.

Mycofenolaatmofetil (MMF), een precursor die gemetaboliseerd wordt tot mycofenolzuur, remt reversibel inosinemonofosfaatdehydrogenase, een enzym in de guaninenucleotideroute dat de snelheidsbeperkende stof is voor de proliferatie van lymfocyten. MMF wordt gebruikt in combinatie met ciclosporine en glucocorticoïden bij nier-, hart- en levertransplantaties. De meest voorkomende bijwerkingen zijn leukopenie, misselijkheid, braken en diarree.

Rapamycinen

Deze medicijnen (sirolimus, everolimus) blokkeren een belangrijke regulerende kinase in lymfocyten, wat resulteert in een arrestatie van de celcyclus en onderdrukking van de reactie van lymfocyten op cytokinestimulatie.

Sirolimus wordt meestal gegeven aan patiënten die ciclosporine en glucocorticoïden gebruiken en is vooral effectief bij patiënten met nierfalen. Bijwerkingen zijn onder andere hyperlipidemie, verstoorde wondgenezing, onderdrukking van de activiteit van het rode beenmerg met leukopenie, trombocytopenie en bloedarmoede.

Everolimus wordt vaak voorgeschreven om afstoting van een harttransplantaat te voorkomen. De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van sirolimus.

Immunosuppressieve immunoglobulinen

Deze groep geneesmiddelen omvat antilymfocytenglobuline (ALG) en antithymocytenglobuline (ATG), fracties van dierlijk antiserum die verkregen worden door immunisatie met respectievelijk menselijke lymfocyten of thymocyten. ALG en ATG onderdrukken de cellulaire immuunrespons, hoewel de humorale immuunrespons behouden blijft. Deze geneesmiddelen worden gebruikt in combinatie met andere immunosuppressiva, waardoor ze in lagere, minder toxische doses gebruikt kunnen worden. Het gebruik van ALG en ATG helpt acute afstoting te beheersen, waardoor de overlevingskans van het transplantaat toeneemt; gebruik tijdens transplantatie kan de afstotingskans verlagen en maakt het mogelijk om later ciclosporine toe te dienen, wat het toxische effect op het lichaam vermindert. Het gebruik van sterk gezuiverde serumfracties heeft het mogelijk gemaakt de incidentie van bijwerkingen (zoals anafylaxie, serumziekte en glomerulonefritis veroorzaakt door het antigeen-antilichaamcomplex) aanzienlijk te verminderen.

Monoklonale antilichamen (mAbs, mAds)

Anti-T-lymfocyt mAb's produceren hogere concentraties anti-T-lymfocyt antilichamen en lagere hoeveelheden andere serumeiwitten dan ALG en ATG. Momenteel is OKTZ het enige muizen mAb dat in de klinische praktijk wordt gebruikt. OKTZ remt de binding van T-celreceptoren (TCR's) aan antigenen, wat resulteert in immunosuppressie. OKTZ wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van acute afstotingsepisodes; het kan ook tijdens transplantatie worden gebruikt om de incidentie van afstoting te verminderen of het begin ervan te onderdrukken. De voordelen van profylactische toediening moeten echter worden afgewogen tegen mogelijke bijwerkingen, waaronder ernstige cytomegalovirusinfectie en de vorming van neutraliserende antilichamen; deze effecten verdwijnen wanneer OKTZ wordt gebruikt tijdens daadwerkelijke afstotingsepisodes. Tijdens het eerste gebruik bindt OKTZ zich aan het TKP-CD3-complex, waardoor de cel wordt geactiveerd en de afgifte van cytokinen wordt geactiveerd, wat leidt tot koorts, koude rillingen, spierpijn, artralgie, misselijkheid, braken en diarree. Voorafgaande toediening van glucocorticoïden, koortsverlagende middelen en antihistaminica kan de aandoening verlichten. De reactie op de eerste toediening omvat minder vaak pijn op de borst, kortademigheid en piepende ademhaling, mogelijk als gevolg van activering van het complementsysteem. Herhaald gebruik leidt tot een verhoogde frequentie van B-cellymfoproliferatieve aandoeningen veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. Meningitis en hemolytisch-uremisch syndroom komen minder vaak voor.

Anti-IL-2-receptor-mAb's remmen de proliferatie van T-cellen door de werking van IL-2, dat wordt afgescheiden door geactiveerde T-lymfocyten, te blokkeren. Basiliximab en dacrizumab, twee gehumaniseerde anti-T (HAT)-antilichamen, worden steeds vaker gebruikt voor de behandeling van acute afstoting van nier-, lever- en darmtransplantaten; ze worden ook gebruikt als aanvulling op immunosuppressieve therapie tijdens transplantaties. Bijwerkingen omvatten meldingen van anafylaxie, en geïsoleerde studies suggereren dat daclizumab, in combinatie met ciclosporine, MMF en glucocorticoïden, de mortaliteit kan verhogen. Bovendien zijn er slechts beperkte studies met anti-IL-2-receptor-antilichamen en kan een verhoogd risico op lymfoproliferatieve aandoeningen niet worden uitgesloten.

Bestraling

Bestraling van het transplantaat, een gelokaliseerd deel van het ontvangende weefsel, of beide, kan worden gebruikt om gevallen van afstoting van een niertransplantaat te behandelen wanneer andere behandelingen (glucocorticoïden, ATG) niet effectief zijn. Totale lymfatische bestraling is experimenteel, maar lijkt de cellulaire immuniteit veilig te onderdrukken, voornamelijk door suppressor-T-cellen te stimuleren en mogelijk later door klonale vernietiging van specifieke antigeenreactieve cellen.

Therapie van de toekomst

Momenteel worden methoden en geneesmiddelen ontwikkeld die antigeenspecifieke transplantaattolerantie induceren zonder andere typen immuunresponsen te onderdrukken. Twee strategieën lijken veelbelovend: blokkering van de T-cel costimulatoire route met behulp van cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CT1_A-4)-1g61 fusie-eiwit; en inductie van chimerisme (coëxistentie van donor- en ontvanger-immuuncellen waarbij het getransplanteerde weefsel als eigen wordt herkend) met behulp van niet-myeloablatieve pretransplantatiebehandelingen (bijv. cyclofosfamide, thymusbestraling, ATG, cyclosporine) om kortdurende T-celdepletie, engraftment van donor-HSC's en daaropvolgende tolerantie voor solide orgaantransplantaten van dezelfde donor te induceren.