Chronische hepatitis

Chronische hepatitis is een polyetiologisch diffuus ontstekingsproces in de lever dat langer dan 6 maanden duurt (Aanbevelingen van de Europese (Rome, 1988) en Wereld (Los Angeles, 1994) Congressen van Gastroenterologen). In tegenstelling tot levercirrose verstoort chronische hepatitis de leverarchitectuur niet.

De belangrijkste oorzaken zijn virale hepatitis B of C, auto-immuunziekten (auto-immuunhepatitis) en geneesmiddelen. Veel patiënten hebben geen voorgeschiedenis van acute hepatitis en het eerste teken van chronische hepatitis is een asymptomatische stijging van de aminotransferasewaarden. Bij sommige patiënten is de eerste manifestatie van de ziekte levercirrose of de complicaties ervan (bijv. portale hypertensie). Een leverbiopsie is nodig om de diagnose te bevestigen, het proces te classificeren en de ernst ervan te bepalen.

De therapie is gericht op het behandelen van complicaties en de onderliggende oorzaak (bijvoorbeeld glucocorticoïden bij auto-immuunhepatitis, antivirale therapie bij virale hepatitis). Levertransplantatie is meestal geïndiceerd in het laatste stadium van de ziekte.

Chronische hepatitis is een wijdverspreide ziekte. Volgens AF Bluger en N. Novitsky (1984) bedraagt de prevalentie van chronische hepatitis 50-60 patiënten per 100.000 inwoners.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wat veroorzaakt chronische hepatitis?

Chronische hepatitis wordt over het algemeen gedefinieerd als een ziekte die langer dan 6 maanden aanhoudt, hoewel deze termijn arbitrair is. Het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV) zijn de meest voorkomende oorzaken van chronische hepatitis; 5-10% van de HBV-infecties (met of zonder hepatitis D-co-infectie) en ongeveer 75% van de HCV-infecties worden chronisch. Hepatitis A- en E-virussen veroorzaken geen chronische hepatitis. Hoewel het mechanisme voor de ontwikkeling van chronische hepatitis niet volledig wordt begrepen, wordt leverschade voornamelijk bepaald door de immuunreactie van het lichaam op infectie.

Veel gevallen zijn idiopathisch. Een hoog percentage gevallen van idiopathische chronische hepatitis vertoont opvallende kenmerken van immuunhepatocellulaire schade (auto-immuunhepatitis), waaronder de aanwezigheid van serologische immuunmarkers; associatie met histocompatibiliteitsantigeenhaplotypen die kenmerkend zijn voor auto-immuunziekten (bijv. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); overheersing van T-lymfocyten en plasmacellen in histologische preparaten van leverlaesies; verminderde cellulaire immuniteit en immuunregulerende functie in vitro studies; associatie met andere auto-immuunziekten (bijv. reumatoïde artritis, auto-immuun hemolytische anemie, proliferatieve glomerulonefritis) en een positieve respons op therapie met glucocorticoïden of immunosuppressiva. Soms manifesteert chronische hepatitis zich zowel als auto-immuunhepatitis als een andere chronische leveraandoening (bijv. primaire biliaire cirrose, chronische virale hepatitis). Deze aandoeningen worden overlapsyndromen genoemd.

Veel geneesmiddelen, waaronder isoniazide, methyldopa, nitrofuranen en soms paracetamol, kunnen chronische hepatitis veroorzaken. Het mechanisme van hepatitis is afhankelijk van het geneesmiddel en kan een veranderde immuunrespons, de vorming van cytotoxische intermediairen of genetisch bepaalde stofwisselingsstoornissen omvatten.

Andere oorzaken van chronische hepatitis zijn alcoholische hepatitis en niet-alcoholische steatohepatitis. Minder vaak wordt chronische hepatitis veroorzaakt door alfa- _1- antitrypsinedeficiëntie of de ziekte van Wilson.

Voorheen werd chronische hepatitis geclassificeerd op basis van histologische kenmerken en omvatte chronische persisterende hepatitis, chronische lobulaire hepatitis en chronische actieve hepatitis. Deze laatste classificatie houdt rekening met de etiologie, de intensiteit van de ontsteking en necrose (ernst) en de mate van fibrose (stadium), bepaald door histologisch onderzoek. Ontsteking en necrose zijn potentieel reversibel; fibrose is meestal irreversibel.

Oorzaken van chronische hepatitis

Symptomen van chronische hepatitis

De klinische manifestaties zijn variabel. In ongeveer een derde van de gevallen ontwikkelen ze zich na acute hepatitis, maar meestal geleidelijk. Veel patiënten zijn asymptomatisch, vooral bij chronische HCV-infectie. Tekenen zoals malaise, anorexia en vermoeidheid verschijnen vaak, soms met lichte koorts en vaag ongemak in de bovenbuik. Geelzucht is meestal afwezig. Vaak, vooral bij HCV-infectie, zijn de eerste klinische manifestaties tekenen van chronische leverziekte (bijv. splenomegalie, vasculaire spinnen of sterren, palmair erytheem, pijn aan de rechterkant ). Sommige patiënten met chronische hepatitis kunnen cholestase ontwikkelen. In het auto-immuunproces, vooral bij jonge vrouwen, kunnen ziekteverschijnselen vrijwel elk lichaamssysteem aantasten en kenmerken omvatten zoals acne, amenorroe, artralgie, colitis ulcerosa, longfibrose, thyreoïditis, nefritis en hemolytische anemie.

Chronische HCV-infectie gaat soms gepaard met lichen planus (Wilsonlichen), mucocutane vasculitis, glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda en mogelijk non-Hodgkin B-cellymfoom. Ongeveer 1% van de patiënten ontwikkelt cryoglobulinemie met vermoeidheid, spierpijn, artralgie, neuropathie, glomerulonefritis en huiduitslag (urticaria, purpura of leukocytoclastische vasculitis); asymptomatische cryoglobulinemie komt vaker voor.

Diagnose van chronische hepatitis

De diagnose moet worden overwogen bij patiënten met vergelijkbare symptomen, incidentele bevindingen van verhoogde aminotransferasewaarden en een voorgeschiedenis van acute hepatitis. Leverfunctietests (indien niet eerder uitgevoerd) dienen serum-ALAT en -ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine te omvatten. Verhoogde aminotransferasewaarden zijn de meest karakteristieke laboratoriumbevinding. Hoewel de enzymspiegels kunnen variëren, liggen ze meestal tussen 100 en 500 IE/l. ALAT is meestal hoger dan ASAT. Aminotransferasewaarden kunnen normaal zijn bij chronische hepatitis als de ziekte stabiel is, met name bij een HCV-infectie.

Alkalische fosfatase is meestal normaal of licht verhoogd, maar kan soms aanzienlijk verhoogd zijn. Bilirubine is meestal normaal bij milde gevallen en zonder progressie van de ziekte. Veranderingen in deze laboratoriumwaarden zijn echter niet specifiek en kunnen het gevolg zijn van andere ziekten, zoals alcoholische leverziekte, recidiverende acute virale hepatitis en primaire biliaire cirrose.

Als de laboratoriumtestresultaten klinische manifestaties van hepatitis bevestigen, worden serologische tests op virussen uitgevoerd om HBV en HCV uit te sluiten. Als deze tests geen virale etiologie bevestigen, is verder onderzoek noodzakelijk. De eerste tests omvatten het bepalen van auto-antilichamen, immunoglobulinen en alfa-1-antitrypsinespiegels. Kinderen en adolescenten worden gescreend op de ziekte van Wilson door de ceruloplasminespiegels te bepalen. Verhoogde serumimmunoglobulinen wijzen op chronische auto-immuunhepatitis, maar zijn niet doorslaggevend. Auto-immuunhepatitis wordt meestal gediagnosticeerd door de aanwezigheid van antinucleaire antilichamen (ANA) in titers hoger dan 1:80 (bij volwassenen) of 1:20 (bij kinderen), antilichamen tegen glad spierweefsel, of antilichamen tegen lever- en niermicrosomen type 1 (anti-LKMI).

In tegenstelling tot acute hepatitis is een leverbiopsie noodzakelijk bij verdenking op chronische hepatitis. Bepaalde gevallen van chronische hepatitis kunnen zich slechts presenteren met milde hepatocellulaire necrose en infiltratie van ontstekingscellen, meestal in het gebied van de portale venulen, met een normale acinaire architectuur en weinig of geen fibrose. Dergelijke gevallen zijn zelden klinisch evident en ontwikkelen zich meestal niet tot cirrose. In ernstigere gevallen onthult een biopsie meestal periportale necrose met mononucleaire celinfiltratie, vergezeld van periportale fibrose en galwegproliferatie van wisselende ernst. De acinaire architectuur kan vervormd zijn door letselgebieden en fibrose, en soms gaat manifeste cirrose gepaard met kenmerken van aanhoudende hepatitis. Een biopsie wordt ook uitgevoerd om de ernst en het stadium van de ziekte te beoordelen.

In de meeste gevallen kan een specifieke oorzaak van chronische hepatitis niet worden vastgesteld door middel van een biopsie, hoewel gevallen als gevolg van een HBV-infectie kunnen worden gedifferentieerd door de aanwezigheid van gemalen hepatocyten en specifieke kleuring van HBV-componenten. Auto-immuunhepatitis vertoont meestal een prominentere infiltratie van lymfocyten en plasmacellen. Patiënten met histologisch, maar niet serologisch bewijs van chronische auto-immuunhepatitis dienen te worden onderzocht op de verschillende varianten; veel hiervan kunnen overeenkomen met overlapsyndromen.

Serumalbumine en PT moeten worden gemeten om de ernst van het proces te beoordelen; een lage albumineconcentratie en langdurige PT zijn kenmerkend voor leverfalen. Als symptomen of tekenen van cryoglobulinemie ontstaan bij chronische hepatitis, met name bij chronische hepatitis C, moeten de cryoglobulinespiegels en reumafactor worden gemeten; hoge reumafactorspiegels en lage complementspiegels wijzen ook op cryoglobulinemie.

Patiënten met chronische hepatitis B dienen jaarlijks een echo en serum-alfa-foetoproteïnetest te ondergaan om hepatocellulair carcinoom uit te sluiten, hoewel de kosteneffectiviteit van deze aanpak controversieel is. Patiënten met chronische hepatitis C dienen alleen op HCC te worden gescreend als cirrose ontstaat.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandeling van chronische hepatitis

Het doel van de behandeling is om complicaties (bijv. ascites, encefalopathie) en de onderliggende oorzaak aan te pakken. Medicijnen die de hepatitis mogelijk veroorzaken, moeten worden gestaakt. Onderliggende ziekten zoals de ziekte van Wilson moeten worden behandeld. Bij chronische virale hepatitis B kan contactprofylaxe nuttig zijn; glucocorticoïden en immunosuppressiva moeten worden vermeden omdat ze de virale replicatie bevorderen. Contactprofylaxe is niet vereist voor een HCV-infectie.

Behandeling van auto-immuun hepatitis

Glucocorticoïden, met of zonder azathioprine, verlengen de overleving bij patiënten met auto-immuunhepatitis. Prednisolon wordt gewoonlijk oraal toegediend in een dosis van 30-40 mg eenmaal daags, en vervolgens afgebouwd tot de laagste dosis die de aminotransferasen op normale of bijna normale waarden houdt. Sommige onderzoekers geven azathioprine gelijktijdig in een dosis van 1-1,5 mg/kg oraal eenmaal daags; anderen voegen azathioprine alleen toe als een lage dosis prednisolon de onderdrukking niet handhaaft. De meeste patiënten vereisen langdurige behandeling met een lage dosis. Levertransplantatie is alleen geïndiceerd in de laatste fase van de ziekte.

Behandeling van chronische hepatitis B

Behandeling is geïndiceerd bij HBeAg-positieve patiënten met verhoogde aminotransferasewaarden. De therapie is gericht op het elimineren van HBV-DNA en het omzetten van de patiënt van HBeAg naar anti-HBe; verlies van serum-HBsAg treedt op bij ongeveer 10% van de patiënten. Interferon (IFN, meestal IFN-a 2b) of lamivudine wordt gebruikt voor de behandeling.

Interferon wordt subcutaan toegediend in een dosis van 5 miljoen IE per dag of 10 miljoen IE subcutaan driemaal per week gedurende 4 maanden. Bij ongeveer 40% van de patiënten elimineert dit regime HBV-DNA en induceert het seroconversie naar anti-HBe; een positief effect wordt meestal aangekondigd door een tijdelijke stijging van de aminotransferasespiegels. Interferon wordt toegediend via injectie en wordt vaak slecht verdragen. De eerste 1-2 doses veroorzaken een griepachtig syndroom. Later kan interferon vermoeidheid, malaise, depressie, beenmergsuppressie en, in zeldzame gevallen, bacteriële infecties of auto-immuunziekten veroorzaken. Bij patiënten met gevorderde cirrose kan interferon de ontwikkeling van leverfalen versnellen, waardoor cirrose een contra-indicatie is voor het gebruik ervan. Andere contra-indicaties zijn nierfalen, immunosuppressie, orgaantransplantatie, cytopenieën en middelenmisbruik. Patiënten met een HBV-infectie en een co-infectie met het hepatitis D-virus reageren meestal slecht op de therapie. In tegenstelling tot chronische hepatitis C is het gebruik van gepegyleerd interferon bij chronische hepatitis B niet goed onderzocht, maar de eerste berichten lijken bemoedigend.

Als alternatief wordt lamivudine 100 mg oraal eenmaal daags gegeven. Hoewel lamivudine, in tegenstelling tot interferon, weinig bijwerkingen heeft, vereist het ook langdurige behandeling, vaak gedurende vele jaren. Lamivudine verlaagt de HBV DNA- en aminotransferasespiegels bij bijna alle patiënten, maar terugval treedt op na het stoppen met het geneesmiddel vóór seroconversie van HBeAg naar anti-HBeg. Seroconversie treedt op bij ongeveer 15-20% van de patiënten na één jaar behandeling, oplopend tot ongeveer 40% na 3 jaar. De ontwikkeling van resistentie tegen het geneesmiddel komt vaak voor bij langdurige behandeling. In tegenstelling tot interferon kan lamivudine worden gegeven aan patiënten met gevorderde cirrose als gevolg van een HBV-infectie, omdat het de ontwikkeling van leverfalen niet veroorzaakt. De combinatie van interferon en lamivudine lijkt niet succesvoller te zijn dan behandeling met één van beide geneesmiddelen alleen.

Adefovir (oraal ingenomen) wordt waarschijnlijk het standaardmedicijn voor de behandeling van chronische hepatitis B, maar er is meer onderzoek nodig. Het is over het algemeen veilig en er ontstaat zelden resistentie.

Levertransplantatie dient alleen te worden overwogen in de laatste fase van HBV-geïnduceerde leverziekte, maar de infectie tast het transplantaat agressief aan en de prognose is minder gunstig dan bij levertransplantaties die voor andere indicaties worden uitgevoerd. Langdurige lamivudinetherapie na transplantatie verbetert de uitkomst.

Behandeling van chronische hepatitis C

Bij chronische hepatitis C is behandeling geïndiceerd als de aminotransferasewaarden verhoogd zijn en biopsieresultaten een actief ontstekingsproces met de ontwikkeling van fibrose aantonen. De therapie is gericht op het elimineren van HCV-RNA (aanhoudende respons), wat gepaard gaat met een constante normalisatie van de aminotransferasewaarden en het stoppen van de histologische progressie van het proces.

Combinatietherapie met gepegyleerd interferon plus ribavirine geeft betere resultaten. Gepegyleerd interferon-2b in een dosis van 1,5 mcg/kg subcutaan eenmaal per week en gepegyleerd interferon-2a in een dosis van 180 mcg subcutaan eenmaal per week geven vergelijkbare resultaten. Ribavirine wordt gewoonlijk oraal toegediend in een dosis van 500-600 mg tweemaal daags, hoewel een dosis van 400 mg tweemaal daags voldoende kan zijn voor genotype 2 en 3 van het virus.

Het HCV-genotype en de virale lading worden vóór de behandeling bepaald, omdat ze van invloed zijn op het behandelregime. Genotype 1 komt het meest voor en is relatief resistent tegen therapie. Combinatietherapie wordt gedurende 1 jaar gegeven; aanhoudende respons wordt waargenomen bij ongeveer 45-50% van de patiënten. De uitkomsten zijn gunstiger bij patiënten met een vroege ziekte en minder gunstig bij patiënten met gevorderde cirrose. De HCV-virale lading dient na 3 maanden te worden bepaald; als de RNA-waarden niet met ten minste 2 logaritme zijn gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde, wordt de behandeling stopgezet.

Minder vaak voorkomende genotypes 2 en 3 zijn gemakkelijker te behandelen. Combinatietherapie is slechts 6 maanden nodig en zorgt bij ongeveer 75% van de patiënten voor een volledige, aanhoudende respons. Langdurige behandeling verbetert de resultaten niet.

De bijwerkingen van gepegyleerd interferon zijn vergelijkbaar met die van standaard interferon, maar kunnen iets minder ernstig zijn. Bij sommige patiënten met ernstige bijwerkingen moet de behandeling worden gestaakt. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt en mag niet worden gebruikt bij patiënten met geneesmiddelafhankelijkheid of ernstige psychiatrische stoornissen. Ribavirine wordt over het algemeen goed verdragen, maar veroorzaakt vaak hemolytische anemie; de dosering moet worden verlaagd als de hemoglobinewaarde daalt tot minder dan 10 g/dl. Ribavirine is teratogeen bij zowel mannen als vrouwen; patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling. Patiënten die ribavirine niet verdragen, moeten gepegyleerd interferon krijgen, maar interferonmonotherapie is minder effectief dan combinatietherapie. Ribavirinemonotherapie heeft geen effect.

In de meeste transplantatiecentra is progressieve cirrose als gevolg van een HCV-infectie de meest voorkomende indicatie voor levertransplantatie bij volwassen patiënten. Hoewel de HCV-infectie terugkeert in het transplantaat, is het verloop van de infectie meestal langdurig en is de overleving op lange termijn relatief hoog.

Prognose van chronische hepatitis

De prognose is zeer variabel. Door geneesmiddelen geïnduceerde chronische hepatitis verdwijnt vaak volledig na stopzetting van de behandeling. Onbehandelde gevallen als gevolg van een HBV-infectie kunnen (zelden) genezen, snel evolueren of langzaam over een periode van tien jaar tot cirrose leiden. De genezing begint vaak met een voorbijgaande verergering van de ziekte en resulteert in seroconversie van HBeAg naar anti-HBe. Een gelijktijdige HDV-infectie resulteert in de ernstigste vorm van chronische hepatitis B; zonder behandeling ontwikkelt zich cirrose bij 70% van de patiënten. Onbehandelde chronische hepatitis C ontwikkelt zich bij 20-30% van de patiënten tot cirrose, hoewel dit proces tientallen jaren kan duren. Chronische auto-immuunhepatitis is meestal behandelbaar, maar leidt soms tot progressieve fibrose en vaak cirrose.

Bij chronische hepatitis B is er een groter risico op het ontstaan van hepatocellulair carcinoom. Bij chronische hepatitis C is dit risico ook groter, maar alleen als er levercirrose ontstaat.