Werkingsmechanisme van hypofyse- en hypothalamushormonen

Hormonale regulatie begint met de synthese en secretie van hormonen in de endocriene klieren. Deze zijn functioneel met elkaar verbonden en vormen één geheel. Het proces van hormoonbiosynthese, uitgevoerd in gespecialiseerde cellen, vindt spontaan plaats en is genetisch vastgelegd. Genetische controle van de biosynthese van de meeste eiwit-peptidehormonen, met name adenohypofysotrope hormonen, vindt meestal direct plaats in de polysomen van precursorhormonen of op het niveau van de mRNA-vorming van het hormoon zelf, terwijl de biosynthese van hypothalamische hormonen plaatsvindt door de vorming van mRNA van eiwitenzymen die verschillende stadia van de hormoonvorming reguleren; er vindt dus extraribosomale synthese plaats. De vorming van de primaire structuur van eiwit-peptidehormonen is het resultaat van directe translatie van nucleotidesequenties van het corresponderende mRNA, gesynthetiseerd in de actieve plaatsen van het genoom van hormoonproducerende cellen. De structuur van de meeste eiwithormonen of hun precursors wordt gevormd in polysomen volgens het algemene schema van eiwitbiosynthese. Opgemerkt moet worden dat het vermogen om mRNA van dit hormoon of zijn voorlopers te synthetiseren en te vertalen specifiek is voor het nucleaire apparaat en de polysomen van een bepaald celtype. Zo wordt STH gesynthetiseerd in kleine eosinofielen van de adenohypofyse, prolactine in grote eosinofiele cellen en gonadotropinen in speciale basofiele cellen. De biosynthese van TRH en LH-RH in hypothalamische cellen verloopt enigszins anders. Deze peptiden worden niet gevormd in polysomen op de mRNA-matrix, maar in het oplosbare deel van het cytoplasma onder invloed van de corresponderende synthetasesystemen.

Directe translatie van genetisch materiaal bij de secretie van de meeste polypeptidehormonen leidt vaak tot de vorming van laagactieve voorlopers – polypeptidepreprohormonen (prehormonen). De biosynthese van een polypeptidehormoon bestaat uit twee verschillende fasen: ribosomale synthese van een inactieve voorloper op de mRNA-matrix en posttranslationele vorming van een actief hormoon. De eerste fase vindt noodzakelijkerwijs plaats in de cellen van de adenohypofyse, terwijl de tweede ook daarbuiten kan plaatsvinden.

Posttranslationele activering van hormonale voorlopers is op twee manieren mogelijk: door meerstaps enzymatische afbraak van moleculen van getranslateerde grootmoleculaire voorlopers met een afname van de grootte van het molecuul van het geactiveerde hormoon en door niet-enzymatische associatie van prohormonale subeenheden met een toename van de grootte van het molecuul van het geactiveerde hormoon.

In het eerste geval is de posttranslationele activering kenmerkend voor AKTU, bèta-lipotropine, en in het tweede voor glycoproteïnehormonen, met name gonadotropinen en TSH.

De opeenvolgende activering van proteïne-peptidehormonen heeft een directe biologische betekenis. Ten eerste beperkt het de hormonale effecten op de plaats van vorming; ten tweede creëert het optimale omstandigheden voor de manifestatie van polyfunctionele regulerende effecten met minimaal gebruik van genetisch en bouwmateriaal, en vergemakkelijkt het tevens het cellulaire transport van hormonen.

De secretie van hormonen vindt in de regel spontaan plaats, niet continu en uniform, maar impulsief, in afzonderlijke, discrete delen. Dit is kennelijk te wijten aan het cyclische karakter van de processen biosynthese, intracellulaire afzetting en transport van hormonen. Onder fysiologische normomstandigheden moet het secretieproces een bepaald basaal hormoonniveau in de circulerende vloeistoffen leveren. Dit proces, net als biosynthese, staat onder controle van specifieke factoren. De secretie van hypofysehormonen wordt primair bepaald door de corresponderende vrijgevende hormonen van de hypothalamus en het hormoonniveau in het bloed. De vorming van hypothalamische vrijgevende hormonen zelf hangt af van de invloed van neurotransmitters van adrenerge of cholinerge aard, evenals van de hormoonconcentratie van de doelklieren in het bloed.

Biosynthese en secretie zijn nauw met elkaar verbonden. De chemische aard van het hormoon en de kenmerken van de secretiemechanismen bepalen de mate van conjugatie van deze processen. Deze indicator is dus maximaal bij de secretie van steroïde hormonen, die relatief vrij door celmembranen diffunderen. De mate van conjugatie van biosynthese en secretie van proteïne-peptidehormonen en catecholamines is minimaal. Deze hormonen worden afgegeven vanuit cellulaire secretiegranula. Een tussenpositie in deze indicator wordt ingenomen door schildklierhormonen, die worden afgescheiden door ze los te laten uit een eiwitgebonden vorm.

Daarom moet benadrukt worden dat de synthese en secretie van hormonen door de hypofyse en de hypothalamus in zekere mate gescheiden plaatsvinden.

Het belangrijkste structurele en functionele element van het secretieproces van proteïne-peptidehormonen zijn secretiegranula of -vesikels. Dit zijn speciale morfologische formaties met een ovale vorm en verschillende groottes (100-600 nm), omgeven door een dun lipoproteïnemembraan. Secretiegranula van hormoonproducerende cellen ontstaan vanuit het Golgi-complex. De elementen omringen het prohormoon of hormoon en vormen geleidelijk granula die een aantal onderling samenhangende functies vervullen in het processysteem dat hormoonsecretie veroorzaakt. Ze kunnen de plaats zijn waar peptideprohormonen worden geactiveerd. De tweede functie van granula is de opslag van hormonen in de cel tot het moment van inwerking van een specifieke secretiestimulus. Het membraan van de granula beperkt de afgifte van hormonen in het cytoplasma en beschermt hormonen tegen de werking van cytoplasmatische enzymen die ze kunnen inactiveren. Speciale stoffen en ionen in de granula spelen een bepaalde rol in de afzettingsmechanismen. Deze omvatten eiwitten, nucleotiden en ionen, waarvan het hoofddoel is om niet-covalente complexen met hormonen te vormen en hun penetratie door het membraan te voorkomen. Secretiegranula hebben nog een andere zeer belangrijke eigenschap: het vermogen om zich naar de periferie van de cel te verplaatsen en de daarin afgezette hormonen naar de plasmamembranen te transporteren. De verplaatsing van granula vindt binnen de cellen plaats met de deelname van celorganellen: microfilamenten (hun diameter is 5 nm), opgebouwd uit actine-eiwit, en holle microtubes (diameter 25 nm), bestaande uit een complex van contractiele eiwitten tubuline en dyneïne. Indien het nodig is om secretieprocessen te blokkeren, worden meestal geneesmiddelen gebruikt die microfilamenten vernietigen of microtubes dissociëren (cytochalasine B, colchicine, vinblastine). Intracellulair transport van granula vereist energie en de aanwezigheid van calciumionen. De membranen van de granula en plasmamembranen komen, met medewerking van calcium, met elkaar in contact, waarna het geheim via de in het celmembraan gevormde "poriën" in de extracellulaire ruimte vrijkomt. Dit proces wordt exocytose genoemd. De geleegde granula kunnen zich in sommige gevallen reconstrueren en terugkeren naar het cytoplasma.

Het triggerpunt in het proces van secretie van proteïne-peptidehormonen is de verhoogde vorming van AMP (cAMP) en de toename van de intracellulaire concentratie calciumionen, die het plasmamembraan penetreren en de overgang van hormonale granula naar het celmembraan stimuleren. De hierboven beschreven processen worden zowel intracellulair als extracellulair gereguleerd. Als de intracellulaire regulatie en zelfregulatie van de hormoonproducerende functie van de hypofyse- en hypothalamuscellen aanzienlijk beperkt zijn, dan zorgen de systemische controlemechanismen voor de functionele activiteit van de hypofyse en hypothalamus in overeenstemming met de fysiologische toestand van het lichaam. Verstoring van de regulatieprocessen kan leiden tot ernstige pathologie van de functies van de klieren en daarmee van het hele lichaam.

Regulerende invloeden kunnen worden onderverdeeld in stimulerende en remmende invloeden. Alle regulerende processen zijn gebaseerd op het principe van feedback. De belangrijkste rol in de regulering van de hormonale functies van de hypofyse ligt bij de structuren van het centrale zenuwstelsel, en primair bij de hypothalamus. De fysiologische mechanismen die de hypofyse reguleren, kunnen dus worden onderverdeeld in neurale en hormonale.

Bij het bestuderen van de regulatieprocessen van de synthese en secretie van hypofysehormonen, is het allereerst noodzakelijk om de hypothalamus te benoemen met zijn vermogen om neurohormonen – afgevende hormonen – te synthetiseren en af te scheiden. Zoals aangegeven, vindt de regulatie van de adenohypofysaire hormonen plaats met behulp van afgevende hormonen die in bepaalde kernen van de hypothalamus worden gesynthetiseerd. Kleincellige elementen van deze hypothalamische structuren hebben geleidende paden die in contact komen met de vaten van het primaire capillaire netwerk, waardoor de afgevende hormonen de adenohypofysaire cellen bereiken.

Gezien de hypothalamus als neuro-endocrien centrum wordt beschouwd, d.w.z. als een plaats waar een zenuwimpuls wordt omgezet in een specifiek hormonaal signaal, waarvan de dragers vrijgevende hormonen zijn, bestuderen wetenschappers de mogelijkheid van de directe invloed van verschillende mediatorsystemen op de processen van synthese en secretie van adenohypofysehormonen. Met behulp van verbeterde methodologische technieken hebben onderzoekers bijvoorbeeld de rol van dopamine geïdentificeerd bij de regulering van de secretie van een aantal tropische hormonen van de adenohypofyse. In dit geval fungeert dopamine niet alleen als een neurotransmitter die de functie van de hypothalamus reguleert, maar ook als een vrijgevend hormoon dat deelneemt aan de regulering van de functie van de adenohypofyse. Soortgelijke gegevens zijn verkregen met betrekking tot noradrenaline, dat deelneemt aan de regulering van de ACTH-secretie. Het feit van een dubbele regulering van de synthese en secretie van adenohypofysiotrope hormonen is nu vastgesteld. Het belangrijkste toepassingsgebied van verschillende neurotransmitters in het regulatiesysteem van hypothalamische hormonen zijn de structuren in de hypothalamus waar ze worden gesynthetiseerd. Momenteel is het spectrum aan fysiologisch actieve stoffen die betrokken zijn bij de regulatie van hypothalamische neurohormonen vrijgemaakt, vrij breed. Dit zijn klassieke neurotransmitters van adrenerge en cholinerge aard, een aantal aminozuren en stoffen met een morfine-achtig effect - endorfines en enkefalines. Deze stoffen vormen de belangrijkste schakel tussen het centrale zenuwstelsel en het endocriene systeem, wat uiteindelijk zorgt voor hun eenheid in het lichaam. De functionele activiteit van hypothalamische neuro-endocriene cellen kan rechtstreeks worden aangestuurd door verschillende hersendelen met behulp van zenuwimpulsen die via verschillende afferente paden binnenkomen.

Recentelijk is er een ander probleem ontstaan in de neuro-endocrinologie: de studie van de functionele rol van vrijkomende hormonen die gelokaliseerd zijn in andere structuren van het centrale zenuwstelsel, buiten de hypothalamus, en die niet direct verband houden met de hormonale regulatie van de adenohypofysefuncties. Experimenteel is bevestigd dat ze zowel als neurotransmitters als neuromodulatoren van een aantal systemische processen kunnen worden beschouwd.

In de hypothalamus zijn de vrijkomende hormonen gelokaliseerd in bepaalde gebieden of kernen. Zo is LH-RH gelokaliseerd in de voorste en mediobasale hypothalamus, TRH in de middelste hypothalamus en CRH voornamelijk in de achterste delen. Dit sluit de diffuse distributie van neurohormonen in de klier niet uit.

De belangrijkste functie van de adenohypofysehormonen is het activeren van een aantal perifere endocriene klieren (bijnierschors, schildklier, geslachtsklieren). De hypofysehormonen - ACTH, TSH, LH en FSH, STH - veroorzaken specifieke reacties. Zo veroorzaakt de eerste proliferatie (hypertrofie en hyperplasie) van de fasciculaire zone van de bijnierschors en een verhoogde synthese van glucocorticoïden in de cellen ervan; de tweede is de belangrijkste regulator van de morfogenese van het folliculaire apparaat van de schildklier, verschillende stadia van synthese en secretie van schildklierhormonen; LH is de belangrijkste stimulator van de ovulatie en de vorming van het corpus luteum in de eierstokken, de groei van interstitiële cellen in de testikels, de synthese van oestrogenen, progestagenen en gonadale androgenen; FSH versnelt de groei van ovariële follikels, maakt ze gevoeliger voor de werking van LH en activeert ook de spermatogenese; STH stimuleert de secretie van somatomedinen door de lever en bepaalt de lineaire groei van het lichaam en anabole processen; LTH bevordert de werking van gonadotropinen.

Ook moet worden opgemerkt dat de hypofysehormonen, die de functies van de perifere endocriene klieren reguleren, vaak een direct effect kunnen uitoefenen. Zo heeft ACTH, als belangrijkste regulator van de glucocorticoïdsynthese, een aantal extra-adrenale effecten, met name lipolytische en melanocytstimulerende effecten.

Hormonen van hypothalamus-hypofyse-oorsprong, d.w.z. proteïne-peptidehormonen, verdwijnen zeer snel uit het bloed. Hun halfwaardetijd is niet langer dan 20 minuten en duurt in de meeste gevallen 1-3 minuten. Proteïne-peptidehormonen hopen zich snel op in de lever, waar ze intensieve afbraak en inactivering ondergaan onder invloed van specifieke peptidasen. Dit proces is ook waarneembaar in andere weefsels, naast het bloed. Metabolieten van proteïne-peptidehormonen worden blijkbaar voornamelijk uitgescheiden in de vorm van vrije aminozuren, hun zouten en kleine peptiden. Ze worden voornamelijk uitgescheiden met de urine en gal.

Hormonen hebben meestal een vrij uitgesproken tropisme van fysiologische werking. ACTH werkt bijvoorbeeld in op cellen van de bijnierschors, vetweefsel en zenuwweefsel; gonadotropinen op cellen van de geslachtsklieren, de hypothalamus en een aantal andere structuren, d.w.z. op organen, weefsels en doelcellen. Hormonen van de hypofyse en de hypothalamus hebben een breed scala aan fysiologische effecten op verschillende celtypen en op verschillende metabolische reacties in dezelfde cellen. De structuren van het lichaam worden, afhankelijk van de mate waarin hun functies afhankelijk zijn van de werking van bepaalde hormonen, onderverdeeld in hormoonafhankelijk en hormoongevoelig. Als de eerste volledig worden geconditioneerd door de aanwezigheid van hormonen tijdens hun volledige differentiatie en werking, dan vertonen hormoongevoelige cellen hun fenotypische kenmerken duidelijk, zelfs zonder het corresponderende hormoon, waarvan de mate van manifestatie door het hormoon in een ander bereik wordt gemoduleerd en wordt bepaald door de aanwezigheid van speciale receptoren in de cel.

De interactie van hormonen met de corresponderende receptor-eiwitten wordt gereduceerd tot een niet-covalente, reversibele binding van hormoon- en receptormoleculen, wat resulteert in de vorming van specifieke eiwit-ligandcomplexen die in staat zijn om meerdere hormonale effecten in de cel te bewerkstelligen. Indien het receptor-eiwit afwezig is, is het resistent tegen de werking van fysiologische concentraties van het hormoon. Receptoren zijn noodzakelijke perifere vertegenwoordigers van de corresponderende endocriene functie en bepalen de initiële fysiologische gevoeligheid van de reagerende cel voor het hormoon, d.w.z. de mogelijkheid en intensiteit van de ontvangst, geleiding en implementatie van hormoonsynthese in de cel.

De effectiviteit van de hormonale regulatie van het celmetabolisme wordt bepaald door de hoeveelheid actief hormoon die de doelcel binnenkomt en het aantal receptoren in de doelcel.