Gebruik van melatonine in de oncologische praktijk

Melatonine, een hormoon van de pijnappelklier, heeft krachtige antioxiderende, immunomodulerende en ontgiftende effecten. Onderzoek in de afgelopen decennia heeft aangetoond dat melatonine talrijke oncostatische eigenschappen heeft. Melatonine is betrokken bij de modulatie van de celcyclus, de inductie van apoptose, de stimulatie van celdifferentiatie en de remming van metastasen. Het hormoon heeft een remmende werking op telomeraseactiviteit, linolzuurtransport, een voorloper van de mitogene metaboliet 1,3-hydroxyoctadecadieenzuur, en de productie van tumorgroeifactoren. Het remmende effect van melatonine op tumorangiogenese wordt gemedieerd door onderdrukking van de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor, de meest actieve angiogene factor. Men neemt aan dat de onderdrukking van MLT-initiatie en groei van hormoonafhankelijke tumoren wordt gemedieerd door een verminderde expressie van oestrogeenreceptoren en aromataseactiviteit. Verhoogde activiteit van natuurlijke killerstoffen, die de immunologische bewaking verbeteren, en stimulatie van de cytokineproductie (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) spelen kennelijk ook een rol bij het oncostatische effect van het hormoon. Klinische studies wijzen op een beperking van de bijwerkingen van antitumorbehandeling en een verbetering van de overleving bij gebruik van melatonine bij kankerpatiënten. Het doel van deze review was om de ervaring met het gebruik van melatonine te analyseren bij kankerpatiënten die bestraling, chemotherapie of palliatieve en ondersteunende behandeling kregen.

Melatonine en radiotherapie

Het is bekend dat de meeste menselijke tumoren slecht geoxygeneerd zijn als gevolg van beperkingen van perfusie en bloeddiffusie in de tumor, significante structurele en functionele afwijkingen van de intratumor microcirculatie, en de ontwikkeling van bloedarmoede bij kankerpatiënten. Bloedarmoede kan ontstaan als gevolg van het oncologische proces, maar ook onder invloed van chemo- en radiotherapie. Het belang van het voorkomen van bloedarmoede bij kankerpatiënten tijdens radiotherapie wordt benadrukt. Bloedarmoede, wat hypoxie met zich meebrengt, leidt tot een afname van de algehele en recidiefvrije overleving en een beperking van de locoregionale controle in verschillende tumoren, omdat het kan bijdragen aan een afname van de gevoeligheid van tumorcellen voor radio- en chemotherapie. Melatonine kan een gunstig effect hebben bij patiënten met bloedarmoede. Het normaliserende effect van lage doses melatonine op het aantal erytrocyten werd opgemerkt bij gezonde personen, met de meest uitgesproken toename van het aantal erytrocyten bij degenen die werden onderzocht met het laagste initiële gehalte. Bovendien heeft melatonine een antiserotonerge werking, wat zich uit in het beperken van de remming van de bloedstroom door serotonine. Dit kan leiden tot een toename van de bloedstroom en herstel van de verstoorde microcirculatie in de tumoromgeving. Verbeterde bloedstroom naar de tumor onder invloed van melatonine zou de radioresistentie moeten helpen overwinnen en de door straling geïnduceerde celdood van tumorcellen moeten verhogen.

De klinische ervaring met melatonine bij radiotherapie is zeer beperkt en de verkregen resultaten zijn dubbelzinnig. In onze studie voorkwam melatonine in een dosis van 9 mg per dag (3 mg om 14:00 uur en 6 mg 30 minuten voor het slapengaan) de door straling geïnduceerde daling van het aantal rode bloedcellen, de daling van het hemoglobinegehalte en de daling van het absolute aantal lymfocyten bij patiënten met stadium II-III endometriumkanker die een standaardkuur radiotherapie kregen. Bij patiënten met endeldarmkanker en baarmoederhalskanker die werden blootgesteld aan bekkenbestraling met een totale dosis van 50,4 Gy, beperkte het gebruik van melatonine alleen of melatonine in combinatie met een ander pijnappelklierhormoon, 5-methoxytryptamine, de ontwikkeling van lymfopenie niet significant.

Het effect van melatonine op de effectiviteit van radiotherapie is ook onderzocht. In een onderzoek van P. Lissoni et al., waaraan 30 patiënten met glioblastoma multiforme deelnamen, werden de beste resultaten behaald bij patiënten die radiotherapie (60 Gy) kregen in combinatie met melatonine (20 mg/dag) vergeleken met patiënten die alleen radiotherapie kregen. De overleving na één jaar met melatoninegebruik bereikte 6/14, terwijl dit in de controlegroep 1/16 was (p < 0,05). De studies van P. Lissoni stimuleerden de uitvoering van fase II klinische studies (RTOG), die tot doel hadden de resultaten te vergelijken van totale fractionele hersenbestraling met een totale dosis van 30 Gy (retrospectieve controle) en bestraling met gelijktijdige inname van melatonine bij patiënten met solide tumoren die uitzaaien naar de hersenen. Patiënten werden gerandomiseerd om 's ochtends of 's avonds melatonine (20 mg/dag) te krijgen. In geen van de groepen verschilden de overlevingspercentages significant van de retrospectieve controle. De gemiddelde overleving in de groepen die 's ochtends en 's avonds melatonine kregen, was respectievelijk 3,4 en 2,8 maanden, terwijl dit in de controlegroep 4,1 maanden was. De auteurs suggereerden dat de discrepantie tussen hun resultaten en de gegevens van P. Lissoni te wijten kan zijn aan verschillen in de biologische eigenschappen van de gebruikte melatonine, individuele verschillen in de absorptie van het geneesmiddel met een lage biologische beschikbaarheid, en de niet-optimale aard van de gekozen dosis. Dit rechtvaardigt de noodzaak om de dosis-effectrelatie bij orale toediening van melatonine te onderzoeken.

Melatonine en chemotherapie

Chemotherapie, die immunosuppressieve en cytotoxische effecten veroorzaakt, heeft een negatieve invloed op de fysiologische antitumorale afweermechanismen van patiënten, veroorzaakt schade aan bepaalde gezonde organen en weefsels en verslechtert de kwaliteit van leven van patiënten. Klinische studies hebben aangetoond dat melatonine de ontwikkeling van chemotherapie-geïnduceerde trombocytopenie, myelosuppressie, neuropathie, cachexie, cardiotoxiciteit, stomatitis en asthenie voorkomt of verzwakt.

Toediening van melatonine verbetert ook de tumorrespons en verlengt de overleving bij patiënten die chemotherapie krijgen. Een positief effect van gelijktijdige toediening van melatonine (20 mg/dag voor het slapengaan) en het cytostaticum irinotecan (CPT-11) werd waargenomen in een onderzoek onder 30 patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met ziekteprogressie na behandeling met 5-fluorouracil (5-FU). Geen van de patiënten bereikte een complete tumorrespons, terwijl gedeeltelijke responsen werden waargenomen bij 2/16 patiënten die alleen CPT-11 kregen en bij 5/14 patiënten die CPT-11 en melatonine kregen. Stabilisatie van de ziekte werd waargenomen bij 5/16 patiënten die alleen CPT-11 kregen en bij 7/14 patiënten die aanvullende melatonine kregen. De ziektecontrole bij patiënten met melatonine was dus significant hoger dan bij behandeling met alleen CPT-11 (12/14 versus 7/16, p < 0,05).

Een eerdere studie van P. Lissoni wees uit dat bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die melatonine (20 mg per dag 's avonds), cisplatine en etoposide gebruikten, de overlevingskans na één jaar significant hoger was dan bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. Een latere studie toonde aan dat 6% van de patiënten met deze ziekte die een vergelijkbare behandeling kregen, een overlevingskans van vijf jaar bereikte, terwijl de overlevingskans in de groep patiënten die alleen chemotherapie kregen, niet langer dan twee jaar bedroeg.

Een gerandomiseerde studie van P. Lissoni toonde het positieve effect aan van gelijktijdige toediening van melatonine (20 mg per dag) op de werkzaamheid van verschillende chemotherapeutische combinaties bij 250 patiënten met gevorderde solide tumoren met een slechte klinische status. De overlevingskans na één jaar en de objectieve tumorregressie waren significant hoger bij patiënten die chemotherapie en melatonine kregen in vergelijking met patiënten die alleen chemotherapie kregen.

Een recente studie onder 150 patiënten met gemetastaseerd NSCLC toonde aan dat de tumorrespons significant hoger was bij patiënten die behandeld werden met cisplatine en gemcitabine in combinatie met melatonine (20 mg/dag 's avonds) vergeleken met patiënten die alleen chemotherapie kregen (21/50 versus 24/100, p < 0,001). De auteurs merkten op dat patiënten met een spiritueel geloof een hogere objectieve tumorregressie hadden dan andere patiënten die chemotherapie en gelijktijdige melatoninebehandeling kregen (6/8 versus 15/42, p < 0,01).

Een gerandomiseerde studie onder 370 patiënten met gemetastaseerde NSCLC en gastro-intestinale tumoren evalueerde de effecten van melatonine (20 mg/dag oraal 's avonds) op de werkzaamheid en toxiciteit van verschillende chemotherapeutische combinaties. NSCLC-patiënten kregen cisplatine en etoposide of cisplatine en gemcitabine. Patiënten met colorectale kanker kregen oxaliplatine en 5-FU, of CPT-11, of 5-FU en folaat (FA). Patiënten met maagkanker kregen cisplatine, epirubicine, 5-FU en FA, of 5-FU en FA. De algehele tumorregressie en 2-jaarsoverleving waren significant hoger bij patiënten die gelijktijdig met melatonine werden behandeld dan bij patiënten die alleen de chemotherapeutische combinaties kregen.

Verbeterde behandelresultaten met melatonine werden waargenomen in een studie met 100 patiënten met niet-reseceerbaar gevorderd primair hepatocellulair carcinoom. Patiënten ondergingen transkatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE) alleen of in combinatie met melatonine. De overlevingspercentages na 0,5, 1 en 2 jaar in de TACE-groep waren respectievelijk 82, 54 en 26%, terwijl deze percentages in de TACE- en melatoninegroep toenamen tot respectievelijk 100, 68 en 40%. Melatonine ging gepaard met een verhoogde reseceerbaarheid van de tumor. Twee-fase resectie werd uitgevoerd bij 14% (7/50) van de patiënten na TACE in combinatie met melatonine en slechts bij 4% (2/50) na TACE. Bij patiënten die werden behandeld met TACE en melatonine werd een stijging van de IL-2-spiegels waargenomen, wat wijst op de bijdrage van de immunostimulerende functie van melatonine aan de verhoogde therapeutische respons in deze groep patiënten.

Een verhoogde tumorrespons werd ook waargenomen bij patiënten met gemetastaseerd melanoom met ziekteprogressie na toediening van dacarbazine en interferon-a. Melatonine werd gebruikt in combinatie met lage doses IL-2 en cisplatine. Objectieve tumorrespons werd waargenomen bij 31% (4/13) van de patiënten. Stabilisatie van de ziekte werd waargenomen bij 5 patiënten.

Het gebruik van melatonine helpt dus de toxiciteit te verminderen en de effectiviteit van chemotherapeutische regimes te verhogen bij patiënten met verschillende nosologische vormen van oncologische ziekten.

Melatonine in de palliatieve zorg

Patiënten met gevorderde kanker worden gekenmerkt door multisymptomen. De meest voorkomende symptomen zijn pijn, vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust, droge mond, constipatie en gewichtsverlies van meer dan 10%. Melatonine, met biologische eigenschappen zoals anticachectisch, anti-asthenisch en trombopoëtisch, kan nuttig zijn bij de palliatieve behandeling van kankerpatiënten.

Uit een onderzoek onder 1440 patiënten met gevorderde solide tumoren bleek dat de incidentie van cachexie, asthenie, trombocytopenie en lymfocytopenie significant lager was bij patiënten die melatonine (20 mg/dag oraal 's avonds) en ondersteunende zorg kregen dan bij degenen die alleen ondersteunende zorg kregen.

Men vermoedt dat het gunstige effect van melatonine bij cachexie mogelijk wordt veroorzaakt door het effect ervan op de niveaus van pro-inflammatoire cytokinen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van cachexie. Een onderzoek onder 100 patiënten met gevorderde solide tumoren toonde aan dat gewichtsverlies van meer dan 10% significant minder vaak voorkwam bij patiënten die onderhoudstherapie in combinatie met melatonine kregen in vergelijking met patiënten die alleen onderhoudstherapie kregen. Tegelijkertijd was de tumornecrosefactor (TNF) significant lager (p < 0,05) bij patiënten die melatonine kregen.

Melatonine zou, zelfs bij afwezigheid van antitumorwerking, een significant voordeel kunnen hebben bij het verbeteren van de slaap bij kankerpatiënten. Borstkankerpatiënten die gedurende 4 maanden na voltooiing van de antitumorbehandeling melatonine kregen, vertoonden verbeteringen in slaapkwaliteit en -duur vergeleken met patiënten die een placebo kregen.

Bij patiënten met gevorderde kanker die niet reageerden op eerdere standaard kankerbehandelingen of voor wie deze behandeling gecontra-indiceerd was, had behandeling met melatonine ook een gunstig effect op de tumorrespons en overleving, zoals bleek uit de resultaten van gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken.

In een onderzoek onder 63 patiënten met gemetastaseerd NSCLC dat was geprogresseerd na eerstelijns chemotherapie (cisplatine), resulteerde behandeling met melatonine (10 mg/dag oraal om 19.00 uur) in stabilisatie van de ziekte en een langere overleving na één jaar vergeleken met alleen onderhoudstherapie. Verbetering van de algehele gezondheid werd ook opgemerkt in de met melatonine behandelde groep.

Bij patiënten met niet-reseceerbare hersenmetastasen van solide tumoren verhoogde melatonine (20 mg/dag om 20:00 uur) de overleving na één jaar, de recidiefvrije overleving en de algehele overleving in vergelijking met patiënten die onderhoudstherapie kregen met steroïden en anti-epileptica.

Er zijn positieve resultaten behaald bij de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom met melatonine. In een kleinschalig onderzoek onder 30 melanoompatiënten die een operatie hadden ondergaan voor uitzaaiingen naar regionale lymfeklieren, resulteerde dagelijkse melatonine (20 mg/dag oraal 's avonds) in een langere recidiefvrije overleving vergeleken met de controlegroep.

Bij patiënten met refractaire gemetastaseerde tumoren, bij wie het gebruik van melatonine leidde tot ziektecontrole, was er sprake van een statistisch significante afname van het aantal immunosuppressieve T-regulerende cellen, normalisatie van het cortisolritme en een afname van de secretie van vasculaire endotheliale groeifactor.

Een toename van de effectiviteit van de behandeling bij patiënten met gevorderde kanker werd waargenomen bij gebruik van melatonine in combinatie met IL-2. Bij deze patiënten versterkte melatonine de immunostimulerende eigenschappen van IL-2, waardoor het aantal T-lymfocyten, NK-cellen, CD25+-cellen en eosinofielen toenam. Melatonine verhoogde de door IL-2 geïnduceerde lymfocytose significant bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren. Er is ook gerapporteerd dat melatonine het negatieve effect van morfine op de klinische effectiviteit van IL-2 kan tegengaan. Bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom die chronisch morfine kregen, verhoogde het gebruik van melatonine de antitumorwerking van IL-2-immunotherapie, waardoor de 3-jaarsoverleving van patiënten significant toenam. Er wordt ook informatie verstrekt over de beperking van de bijwerkingen van melatonine veroorzaakt door het gebruik van IL-2. Bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die drieëndertig vijfdaagse kuren met IL-2 kregen in een dosis van 3 miljoen IE/m² per dag en MLT (10 mg/dag oraal om 20:00 uur), daalde de frequentie van episodes van ernstige hypotensie en depressieve symptomen vergeleken met patiënten die alleen IL-2 kregen. Bij patiënten met gevorderde solide tumoren met aanhoudende trombocytopenie die IL-2 samen met melatonine kregen, werd in 70% van de gevallen een normalisatie van het aantal bloedplaatjes waargenomen. Met IL-2 alleen werd een daling van het aantal bloedplaatjes waargenomen, geassocieerd met destructie van perifere bloedplaatjes als gevolg van activering van het macrofaagsysteem door IL-2.

Bij patiënten met lokaal gevorderde of wijdverspreide solide tumoren (met uitzondering van melanoom en niercelcarcinoom) toonde een vergelijking van IL-2 (3 miljoen IE/dag om 20:00 uur, 6 dagen per week gedurende 4 weken) en IL-2 plus melatonine (40 mg per dag om 20:00 uur, startend 7 dagen vóór de IL-2-injecties) een hogere objectieve tumorregressie bij patiënten behandeld met IL-2 en melatonine dan bij patiënten die alleen IL-2 kregen (11/41 versus 1/39, p < 0,001). Deze groep patiënten had ook een hogere overlevingskans na één jaar (19/41 versus 6/39, p < 0,05).

Bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die was geprogresseerd na behandeling met 5-FU en FC (9/25 versus 3/25, p < 0,05) werd een toename van de overleving na één jaar waargenomen bij IL-2-therapie (3 miljoen IE/dag, 6 dagen/week gedurende 4 weken) en melatonine (40 mg/dag) in vergelijking met de overleving van patiënten die alleen onderhoudstherapie kregen.

Een vergelijking van de resultaten van therapie met IL-2 (3 miljoen IE/dag gedurende 4 weken) en melatonine (40 mg/dag) en onderhoudstherapie werd uitgevoerd bij 100 patiënten met solide tumoren voor wie standaard antitumortherapie gecontra-indiceerd was. Gedeeltelijke tumorregressie werd waargenomen bij 9/52 (17%) patiënten die immunotherapie kregen en bij geen van de patiënten die onderhoudstherapie kregen. Degenen die behandeld werden met IL-2 en melatonine hadden ook een hogere overleving na één jaar (21/52 versus 5/48, p < 0,005) en een verbeterde algehele conditie (22/52 versus 8/48, p < 0,01).

Verbeterde tumorrespons en een langere 3-jaarsoverleving werden aangetoond in een grootschalige studie met 846 patiënten met gemetastaseerde solide tumoren (NSCLC of gastro-intestinale tumoren) die gerandomiseerd werden naar alleen onderhoudstherapie, onderhoudstherapie en melatonine (20 mg/dag, oraal 's avonds), of melatonine en IL-2 (3 miljoen IE/dag subcutaan, 5 dagen/week gedurende 4 weken). De beste resultaten werden gezien in de groep die melatonine en IL-2 kreeg in combinatie met onderhoudstherapie.

Resultaten uit kleine, niet-gerandomiseerde onderzoeken hebben ook de werkzaamheid van melatonine in combinatie met IL-2 aangetoond bij patiënten met solide, hematologische en endocriene maligniteiten.

De gunstige effecten van melatonine bij kankerpatiënten die chemotherapie, radiotherapie, ondersteunende of palliatieve therapie kregen, worden bevestigd door de resultaten van meta-analyses.

Zo toonde een meta-analyse van 21 klinische onderzoeken naar de effectiviteit van melatoninebehandeling voor patiënten met solide tumoren een vermindering van het relatieve risico (RR) op mortaliteit binnen een jaar met gemiddeld 37%. Een verbetering van het effect werd opgemerkt met betrekking tot complete en partiële tumorresponsen, evenals ziektestabilisatie. De RR's waren respectievelijk 2,33 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) en 1,51 (1,08-2,12). Analyse van de resultaten van een behandeling waarbij het gebruik van melatonine werd gecombineerd met chemotherapie, toonde een afname van de mortaliteit binnen een jaar (RR = 0,60; 95% BI = 0,54-0,67) en een toename van het aantal complete en partiële responsen en ziektestabilisatie. De gepoolde OR's waren respectievelijk 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) en 1,15 (1,00–1,33).

Samenvattend de gepresenteerde positieve resultaten van het gebruik van melatonine alleen en in combinatie met IL-2 in de praktijk van de behandeling van kankerpatiënten, is het noodzakelijk om het belang te benadrukken van verdere studies naar neuro-endocriene en immuunstoornissen die betrokken zijn bij de controle van neoplastische groei, voor de ontwikkeling van nieuwe combinatiestrategieën met behulp van een polyfunctionele verbinding als melatonine, evenals andere pijnappelklierhormonen, waarvan de biologische activiteit veel minder is bestudeerd.

PhD in de Geneeskunde PP Sorochan, IS Gromakova, PhD in de Geneeskunde NE Prokhach, PhD in de Biologie IA Gromakova, MO Ivanenko. Gebruik van melatonine in de oncologische praktijk // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012