Hepatitis D - Oorzaken en pathogenese

In 1977 ontdekte een groep Italiaanse onderzoekers een tot dan toe onbekend antigeen in de hepatocyten van patiënten met virale hepatitis B. Men nam aan dat dit het vierde antigeen van het B-virus was (naar analogie van de reeds bekende antigenen HBs, HBc en HBe), en in dit opzicht werd het vernoemd naar de vierde letter van het Griekse alfabet: delta. Vervolgens bewees een experimentele infectie van chimpansees met bloedserum dat het delta-antigeen bevatte, dat dit een nieuw virus was. Op voorstel van de WHO werd de verwekker van virale hepatitis D hepatitis-deltavirus - HDV - genoemd. De meeste onderzoekers plaatsen het niet in een van de bekende taxonomische categorieën, omdat ze het beschouwen als de enige vertegenwoordiger van een nieuw geslacht: deltavirus. De eigenaardigheden van HDV hangen samen met het feit dat het genoom van het delta-deeltje geen delen bevat die coderen voor de envelopproteïnen van het virus. Dit kenmerk van HDV, samen met het onvermogen om een infectie te veroorzaken zonder infectie met een ander virus (HBV), is onlogisch. maakte het mogelijk om het in de beginjaren van het onderzoek naar deze infectieuze agens te classificeren als viroïde of virusoid.

HDV (hepatitis D-virus) is een bolvormig deeltje met een diameter van ongeveer 36 nm (28 tot 39 nm), het kleinste bekende dierlijke virus. Het bestaat uit een nucleocapside (18 nm) opgebouwd uit ongeveer 70 subeenheden van delta-antigeen (HDAg) en HDV-RNA. De buitenste schil wordt gevormd door het HBV-oppervlakte-antigeen. De buitenste schil van HDV wordt gevormd door HBsAg.

Er zijn twee soorten HDAg met een molecuulgewicht van 24 kDa (HDAg-S) en 27 kDa (HDAg-L) met uitgesproken functionele verschillen in de vitale activiteit van het virus. Momenteel wordt aangenomen dat de kleine vorm - HDAg-S - noodzakelijk is voor HDV-replicatie en de snelheid van HDV-RNA-replicatie verhoogt (transactivator van virale replicatie), en dat de grote vorm (HDAg-L) betrokken is bij de assemblage van het virale deeltje en de snelheid van HDV-replicatie verlaagt. Bovendien is HDAg-L betrokken bij de intracellulaire verplaatsing van virale eiwitten. Delta-antigeen is gelokaliseerd in de kernen van geïnfecteerde hepatocyten, in de nucleoli en/of nucleoplasma. HDAg heeft een uitgesproken RNA-bindende activiteit. De specificiteit van deze binding bepaalt de afwezigheid van interactie met ander viraal en cellulair RNA. Het HDV-genoom wordt weergegeven door een enkelstrengs cyclisch RNA-molecuul met negatieve polariteit met een lengte van ongeveer 1700 nucleotiden.

De interactie tussen HBV en HDV bepaalt niet alleen de vorming van de buitenste schil van HDV met behulp van HB-Ag, maar mogelijk ook andere mechanismen die nog niet volledig begrepen worden. Momenteel bestaat er geen twijfel over het vermogen van HDV om HBV-replicatie te remmen, wat leidt tot een afname van de expressie van HBeAg en HBsAg en onderdrukking van de DNA-polymeraseactiviteit tijdens acute infectie (co-infectie).

Er zijn drie genotypes en verschillende subtypes van HDV. Genotype I komt wereldwijd veel voor en circuleert voornamelijk in Europa, Rusland, Noord-Amerika, de Stille Zuidzee en het Midden-Oosten. Genotype II komt veel voor in Taiwan en de Japanse eilanden. Genotype III komt voornamelijk voor in Zuid-Amerika en de Centraal-Afrikaanse Republiek. Alle HDV-genotypes behoren tot één serotype.

HDV is bestand tegen hoge temperaturen en wordt niet aangetast door zuren en uv-straling. Het virus kan worden geïnactiveerd door alkaliën en proteasen. Herhaaldelijk invriezen en ontdooien heeft geen invloed op de activiteit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenese van hepatitis D

Eenmaal in het lichaam van een HBV-drager vindt het deltavirus gunstige omstandigheden voor zijn replicatie, omdat het zich direct omhult met een omhulsel van HBs-antigeen en vervolgens hepatocyten binnendringt dankzij de aanwezigheid van gepolymeriseerd albumine op hun oppervlak, dat affiniteit heeft met HBsAg, dat de buitenste schil van HDV vormt. Extrahepatische reproductie van HDV is niet vastgesteld.

Het deltavirus heeft zowel een directe cytopathische werking als een immuungemedieerde werking, vergelijkbaar met HBV. Een van de bewijzen voor cytopathische werking is een significante overheersing van necrotische veranderingen ten opzichte van inflammatoire veranderingen, zoals bleek uit morfologisch onderzoek van leverweefsel van patiënten met virale hepatitis D. Tegelijkertijd zijn er gegevens verkregen over de afwezigheid van cytopathische werking van HDV bij ernstige immuunstoornissen, wat wijst op de aanwezigheid van een immunologisch gemedieerd mechanisme van hepatocytbeschadiging.

Bij een infectie met het deltavirus zijn er twee soorten delta-infectie mogelijk: co-infectie en superinfectie. De eerste treedt op wanneer HDV gelijktijdig met HBV het lichaam van een gezond persoon binnendringt. Superinfectie ontwikkelt zich bij mensen die eerder met het B-virus zijn geïnfecteerd (patiënten die drager zijn van virale hepatitis B of HBsAg) wanneer ze ook met het deltavirus worden geïnfecteerd.

Hepatitis die optreedt als gevolg van een co-infectie wordt gewoonlijk acute hepatitis met gemengde etiologie genoemd: HBV, HDV of acute hepatitis B met delta-virus. Dit benadrukt de betrokkenheid van beide virussen bij de pathogenese van de ziekte. HDV-productie vindt gelijktijdig plaats met HBV, maar de actieve replicatie van het delta-virus volgt waarschijnlijk op de ontwikkeling van structurele componenten van HBV (HBsAg), en de duur ervan wordt beperkt door de duur van de HBs-antigenemie. Hepatitis met gemengde etiologie eindigt nadat beide virussen uit het lichaam zijn verwijderd. In geval van superinfectie ontwikkelt zich acute virale hepatitis delta, wat gewoonlijk acute delta (super)infectie van een drager van virale hepatitis B wordt genoemd.

In dit geval is de betrokkenheid van HBV bij de ontwikkeling van leverschade minimaal en worden alle resulterende pathologische veranderingen en klinische manifestaties veroorzaakt door de werking van het deltavirus. In tegenstelling tot co-infectie, die gewoonlijk een acuut, zelflimiterend beloop heeft, wordt superinfectie gekenmerkt door een ernstig progressief beloop tot het optreden van massale levernecrose of snel voortschrijdende cirrose. Dit komt doordat bij chronische HBV-infectie (bij HBsAg-dragers, patiënten met virale hepatitis B) HBsAg constant in grote hoeveelheden in de lever wordt gevormd, en HDV zeer gunstige omstandigheden vindt voor replicatie en implementatie van zijn schadelijke effect. De meeste onderzoekers vinden geen specifieke pathomorfologische tekenen die inherent zijn aan hepatitis delta. Bij co-infectie treden er veranderingen op die vergelijkbaar zijn met die bij "zuivere" acute hepatitis B, maar het necrotische proces in hepatocyten is meestal meer uitgesproken. Chronische virale hepatitis D wordt gekenmerkt door aanzienlijke ontstekings- en necrotische veranderingen in de lobben met uitgesproken periportale hepatitis, hoge activiteit van het proces in de lever (chronische actieve hepatitis met matige en ernstige activiteit overheerst), snelle verstoring van de leverarchitectuur en de mogelijkheid van het optreden van morfologische tekenen van levercirrose in de vroege stadia van de ziekte (van 2 tot 5 jaar).