Wegener's granulomatose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

De ziekte van Wegener (syn.: gangreen granuloom, centrofaciaal granuloom) is een ernstige, spontaan optredende auto-immuun granulomateuze ziekte, die berust op necrotische vasculitis met beschadigingen aan de kleine bloedvaten van de bovenste luchtwegen, met name het slijmvlies van de neusholte en de nieren.

Epidemiologie van de ziekte van Wegener

De ziekte van Wegener is vrij zeldzaam en komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen (gemiddelde leeftijd 25-45 jaar). De incidentie is 0,05-3 per 100.000 personen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken van de ziekte van Wegener

De oorzaak van de ziekte van Wegener is nog steeds onbekend.

De ziekte van Wegener is gerelateerd aan ANCA-geassocieerde vasculitis. De detectie van ANCA in het bloedserum, die als pathogene factoren van de ziekte fungeren, kan daarom worden beschouwd als een specifieke marker voor deze ziekte. De ziekte verstoort de regulatieprocessen van de cytokineproductie (TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12).

Pathomorfologische veranderingen worden gekenmerkt door fibrinoïde necrose van de vaatwand met de ontwikkeling van perivasculaire leukocyteninfiltratie rond necrotische haarden en de daaropvolgende vorming van granulomen die macrofagen, lymfocyten en gigantische meerkernige cellen bevatten.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathomorfologie van de ziekte van Wegener

Er worden twee soorten veranderingen aangetroffen: necrotisch granuloom en necrotische vasculitis. Granuloom is een necrotische focus van variërende grootte, omgeven door een polymorfonucleair infiltraat met neutrofiele granulocyten, lymfocyten en plasmacellen, soms eosinofiele granulocyten. Epithelioïde cellen zijn schaars of afwezig. Meerkernige reuzencellen van het type vreemd lichaam worden aangetroffen. Necrotische vasculitis treft kleine slagaders en aders aan, waarin zich achtereenvolgens alteratieve, exsudatieve en proliferatieve veranderingen ontwikkelen. Fibrinoïde necrose van de vaatwanden is kenmerkend, die voornamelijk geïnfiltreerd worden door neutrofiele granulocyten met nucleaire desintegratie ("nucleair stof"). Vernietiging van de wanden kan gepaard gaan met trombose van het bloedvat met de vorming van acute, soms rupturerende aneurysma's, wat leidt tot bloedingen. Bij de ziekte van Wegener komt microcirculatoire vasculitis, voornamelijk van productieve aard, vooral voor in de nieren, longen en de onderhuidse vetlaag. Necrotische vasculitis met trombose en centrale ulceratie, waaronder purpura-haarden, wordt in de huid vastgesteld. In het gebied van ulceratieve laesies, huid en onderhuidse lymfeklieren worden meestal necrotische granulomen en necrotische vasculitis aangetroffen. Proliferatie van de binnenwand van bloedvaten kan leiden tot obliteratie van hun lumina.

De ziekte wordt gedifferentieerd van nodulaire periarteriitis, waarbij ook slagaders en aders worden aangetast, voornamelijk van gemiddelde grootte, en necrotische granulomateuze veranderingen worden waargenomen. Bij de ziekte van Wegener zijn echter kleine slagaders en aders meer aangetast dan bij periarteriitis, en granulomen zijn altijd onderhevig aan necrose. In de beginfase is het zeer moeilijk om deze twee ziekten te differentiëren; later, bij de ziekte van Wegener, worden meestal granulomen met eosinofiele granulocyten aangetroffen, evenals epithelioïde en reuzencellen die zich radiaal rond de necrosezone bevinden.

Histogenese van de ziekte van Wegener

De meeste auteurs associëren de pathogenese van de ziekte van Wegener met immuunstoornissen die leiden tot een hyperergische vasculaire reactie. Dit wordt aangetoond door de detectie van gefixeerde immuuncomplexen (IgG) en complementcomponenten (C3) in de laesies, met name in de nieren, met behulp van de immunofluorescentiemethode. Granulaire afzettingen werden gevonden langs de basale membranen, dit zijn immuuncomplexen. Antigeen-antilichaamcomplexen werden subepidermaal gevonden met behulp van elektronenmicroscopie. SV Gryaznov et al. (1987) zijn van mening dat de antibacteriële afweer bij deze ziekte is gewijzigd, mogelijk als gevolg van een neutrofieldefect, wat bijdraagt aan de ontwikkeling van de infectie. Cytofiele auto-antilichamen tegen de cytoplasmatische structuren van neutrofiele granulocyten (ANCA) en, in mindere mate, monocyten zijn gedetecteerd, die voorheen als specifiek voor deze ziekte werden beschouwd; Hun specificiteit wordt momenteel echter in twijfel getrokken, aangezien deze antilichamen bij andere vasculitiden zijn aangetroffen (Takayasu-arteriitis, Kawasaki-arteriitis, enz.).

Symptomen van de ziekte van Wegener

Het ontwikkelt zich vaker bij volwassenen, maar kan ook bij kinderen worden waargenomen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen gegeneraliseerde, borderline en gelokaliseerde (maligne granuloom van het gezicht) vormen. Sommige auteurs beschouwen de gelokaliseerde vorm als een op zichzelf staande ziekte. Bij de gegeneraliseerde vorm zijn er, naast necrotische laesies van de slijmvliezen van de neus, de sinussen en de bovenste luchtwegen, die leiden tot uitgebreide vernietiging, veranderingen in de inwendige organen (longen, nieren, darmen) veroorzaakt door schade aan kleine slagaders en aders. Verkalkte haarden worden gevonden in de longen en focale of diffuse glomerulonefritis in de nieren. Bij de borderline vorm worden ernstige pulmonale en extrapulmonale (inclusief huid) veranderingen waargenomen, maar zonder uitgesproken nierschade. Bij de gelokaliseerde vorm overheersen huidveranderingen met uitgesproken vernietiging van gezichtsweefsels.

De belangrijkste klinische verschijnselen van de ziekte van Wegener zijn ulceratieve-necrotische veranderingen in de bovenste luchtwegen (ulceratieve-necrotische rhinitis, laryngitis, sinusitis), luchtpijp en bronchiën, en schade aan de longen en nieren.

Lange tijd werd aangenomen dat pathologische veranderingen in het hart vrij zeldzaam zijn bij de ziekte van Wegener en de prognose niet beïnvloeden. Dit komt door het lage of asymptomatische beloop van de hartschade. Een asymptomatisch beloop van coronaire arteryitis is dan ook kenmerkend voor de ziekte van Wegener; er zijn gevallen beschreven van het ontstaan van een pijnloos myocardinfarct. Er is echter aangetoond dat bij 50% van de patiënten (volgens een reeks autopsieën) coronaire arteryitisschade optreedt. Een meer typisch gevolg van coronaire arteryitis kan gedilateerde cardiomyopathie (DCM) zijn. Granulomateuze myocarditis, klepdefecten en pericarditis worden incidenteel opgemerkt, wat kan worden verklaard door de betrokkenheid van kleine areolen van het klepapparaat en het pericard. Arteriële hypertensie wordt opgemerkt bij patiënten met een gegeneraliseerde variant van de ziekte waarbij de nieren betrokken zijn bij het pathologische proces.

De huid is bij ongeveer 50% van de patiënten secundair betrokken bij het proces. Er zijn uitgebreide ulceratieve-necrotische laesies in het centrale deel van het gezicht als gevolg van de verspreiding van het proces vanuit de neusholte; ulceratieve laesies van het mondslijmvlies; vooral in de late stadia van het proces kunnen er polymorfe huiduitslagen optreden: petechiën, bloeduitstortingen, erythematodes-papulaire, nodulaire-necrotische elementen, ulceratieve-necrotische laesies zoals gangreenpyodermie op de romp en distale delen van de extremiteiten. De prognose is ongunstig. De ontwikkeling van een gegeneraliseerd tumorproces in de vorm van maligne histiocytose tegen de achtergrond van immunosuppressieve therapie van de ziekte is beschreven.

Soortgelijke huidafwijkingen, maar meestal zonder hemorragische component, kunnen worden waargenomen bij het zogenaamde granulomateuze lymfoom. Dit lymfoom onderscheidt zich van de ziekte van Wegener door de overheersende aantasting van de longen zonder veranderingen in de bovenste luchtwegen en eventueel de nieren, een verhoogd risico op het ontstaan van lymfomen en de aanwezigheid van atypische lymfocyten in polymorfe infiltraten.

Classificatie van Wegener's granulomatose

Afhankelijk van het klinische beeld worden gelokaliseerde (geïsoleerde schade aan de KNO-organen, ogen), beperkte (systemische manifestaties zonder glomerulonefritis) en gegeneraliseerde vormen onderscheiden. In 1976 werd de ELK-classificatie (De Remee R. et al.) voorgesteld, volgens welke "incomplete" (geïsoleerde schade aan de KNO-organen of longen) en "complete" (schade aan twee of drie organen: E - KNO-organen, L - longen, K - nieren) varianten worden onderscheiden.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnose van de ziekte van Wegener

Uit laboratoriumgegevens zijn geen afwijkingen naar voren gekomen die specifiek zijn voor de ziekte van Wegener.

• Klinisch bloedonderzoek (lichte normochrome anemie, neutrofiele leukocytose, trombocytose, verhoogde BSE).
• Bloedbiochemie (verhoogde niveaus van C-reactief proteïne, wat correleert met de mate van ziekteactiviteit).
• Immunologisch onderzoek (detectie van ANCA in bloedserum).

Voor de morfologische bevestiging van de diagnose van de ziekte van Wegener wordt bij de patiënt een biopsie van het slijmvlies van de bovenste luchtwegen, longweefsel (open of transbronchiaal), periorbitaal weefsel en in zeldzamere gevallen een nierbiopsie afgenomen.

Om de ziekte van Wegener te diagnosticeren, worden de volgende classificatiecriteria voorgesteld door R. Leavitt et al. (1990) gebruikt:

• ontsteking van de neus en de mond (aften, etterige of bloederige afscheiding uit de neus);
• detectie van knobbeltjes, infiltraten of holtes op een thoraxfoto;
• microhematurie (>5 rode bloedcellen in het gezichtsveld) of ophoping van rode bloedcellen in het urinesediment;
• biopsie - granulomateuze ontsteking in de slagaderwand of in de perivasculaire en extravasculaire ruimte.

Als er sprake is van twee of meer criteria, kunnen we de diagnose Wegener-granulomatose stellen (sensitiviteit - 88%, specificiteit - 92%).

[ 15 ]

Behandeling van de ziekte van Wegener

Monotherapie met glucocorticoïden wordt niet gebruikt bij de ziekte van Wegener. Gecombineerde toediening van glucocorticoïden en oraal cyclofosfamide wordt aanbevolen. De behandeling met cyclofosfamide dient ten minste 1 jaar na het bereiken van remissie te worden voortgezet vanwege de noodzaak om bijwerkingen (pulmonale infectieuze complicaties en blaaskanker) te monitoren. Methotrexaat en mycofenolaatmofetil kunnen worden gebruikt bij patiënten zonder snel progressieve nefritis en ernstige longschade [met intolerantie voor cyclofosfamide] om remissie te behouden. In ernstige gevallen worden pulstherapie met cyclofosfamide en glucocorticoïden en plasmaferese voorgeschreven.

Om de ziekte van Wegener in beperkte vormen en in een vroeg stadium van de ziekte onder controle te houden en om infectieuze complicaties te voorkomen, wordt co-trimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim) voorgeschreven.

Prognose van de ziekte van Wegener

Zonder therapie is de gemiddelde overleving van patiënten 5 maanden. Behandeling met alleen glucocorticoïden verhoogt de levensverwachting tot 12 maanden. Bij het voorschrijven van combinaties van glucocorticoïden en cyclofosfamide, evenals bij plasmaferese, bedraagt de frequentie van exacerbaties niet meer dan 39%, de mortaliteit 21% en de vijfjaarsoverleving 70%.

Geschiedenis van de kwestie

De ziekte werd begin jaren dertig door F. Wegener als een onafhankelijke nosologische vorm geïdentificeerd. In 1954 stelden G. Godman en W. Churg een diagnostische triade voor deze ziekte voor (pulmonale en systemische vasculitis, nefritis, necrotiserende granulomatose van de luchtwegen).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]