Hemochromatose

Hemochromatose (pigmentcirrose van de lever, bronchiale diabetes) is een erfelijke ziekte die gekenmerkt wordt door een verhoogde opname van ijzer in de darm en afzetting van ijzerhoudende pigmenten in organen en weefsels (voornamelijk in de vorm van hemosiderine) met de ontwikkeling van fibrose. Naast erfelijke (idiopathische, primaire) hemochromatose bestaat er ook secundaire hemochromatose, die zich ontwikkelt tegen de achtergrond van bepaalde ziekten.

Deze ziekte werd voor het eerst beschreven in 1886 als bronstige diabetes. Erfelijke hemochromatose is een autosomaal recessieve stofwisselingsziekte waarbij er gedurende vele jaren sprake is van een verhoogde ijzeropname in de darmen. Overmatige hoeveelheden ijzer hopen zich op in de weefsels, die kunnen oplopen tot 20-60 g. Als dagelijks 5 mg ijzer via de voeding in de weefsels wordt opgenomen, duurt het ongeveer 28 jaar om 50 g ijzer op te slaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken hemochromatose

De rol van genetische factoren bij de ontwikkeling van idiopathische hemochromatose is momenteel bewezen. De prevalentie van het erfelijke hemochromatosegen (gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom VI en nauw verbonden met de regio van de antigenen van het HLA-histocompatibiliteitssysteem) bedraagt 0,03-0,07% met een heterozygotiefrequentie van ongeveer 10% in de Europese bevolking. Hemochromatose ontwikkelt zich bij 3-5 gevallen per 1000 dragers van het erfelijke hemochromatosegen en wordt autosomaal recessief overgedragen. Er is een verband vastgesteld tussen erfelijke hemochromatose - een aangeboren enzymdefect dat leidt tot ijzerstapeling in de inwendige organen - en de antigenen van het HLA-histocompatibiliteitssysteem - A3, B7, B14, A11.

Moleculair genetische mechanismen van hemochromatose

Sheldon beschreef idiopathische hemochromatose in zijn klassieke monografie als een aangeboren stofwisselingsziekte. De ontdekking van een genetisch verband tussen hemochromatose en HLA-antigenen maakte het mogelijk vast te stellen dat overerving autosomaal recessief verloopt en dat het gen zich op chromosoom 6 bevindt. Onder de blanke bevolking is de frequentie van homozygotie (ziekte) 0,3% en die van heterozygoot dragerschap 8-10%.

De genetische link met HLA-A is stabiel, de recombinatiefrequentie is 0,01 (1%). Daarom werd in eerste instantie gezocht naar het defectieve gen dat de ijzerabsorptie reguleert in de regio van het HLA-A-gen, maar het werd daar niet gevonden. Moleculair genetische methoden maakten het mogelijk om DNA-regio's te verkrijgen die dichter bij het telomeer liggen en om nieuwe polymorfe markers te identificeren. Een studie van koppelingsonevenwicht met behulp van deze markers toonde een associatie van hemochromatose met D ₆ S ₁₀₅ en D ₆ S ₁₂₆₀. Verdere studies in deze richting en haplotypeanalyse stellen ons in staat om te overwegen dat het gen zich bevindt tussen D ₆ S ₂₂₃₈ en D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabases van HLA-A in de richting van het telomeer. Een grondige zoektocht in een 250-kilobase-lange regio gelegen tussen deze markers onthulde een nieuw gen, aangeduid als HLA-H. De mutatie van dit gen (Cis282Tyr) wordt in 85% van de gevallen in de chromosomen van patiënten met hemochromatose aangetroffen, terwijl de frequentie ervan 3% bedroeg in de controlechromosomen. 83% van de patiënten met hemochromatose was homozygoot voor deze mutatie.

Het veronderstelde hemochromatosegen is homoloog aan HLA, en de mutatie lijkt een functioneel belangrijke regio te beïnvloeden. Het eiwit dat door dit gen wordt gecodeerd, de rol ervan in het ijzermetabolisme en daarmee de bevestiging dat dit gen het hemochromatosegen is, moeten echter nog worden opgehelderd. Eerder werd de associatie tussen HLA-antigenen en ijzermetabolisme alleen aangetoond bij muizen met bèta- _2- microglobuline-deficiëntie, waarbij ijzer zich via een onbekend mechanisme ophoopte in parenchymateuze organen.

Studies hebben aangetoond dat in ongeveer 50% van de gevallen chromosomen met het defecte gen dat hemochromatose veroorzaakt, tussen HLA-A en D6S1260 dezelfde _{setmarkerallelen} bevatten, wat zelden wordt gevonden bij mensen zonder hemochromatose. Dit wordt het voorouderlijke haplotype genoemd. Men denkt dat dit het haplotype is van de eerste persoon die hemochromatose ontwikkelt en het recent beschreven gemuteerde gen bevat. Correlatie van het haplotype met de mate van ijzerstapeling heeft aangetoond dat het voorouderlijke haplotype geassocieerd is met een ernstigere overmatige ijzerafzetting. Bovendien suggereren de resultaten van de bepaling van het ijzergehalte dat heterozygoten mogelijk beschermd zijn tegen ijzertekort. Dit kan leiden tot een langere overleving en helpen verklaren waarom hemochromatose een van de meest voorkomende ziekten is die verband houdt met een enkele genmutatie.

Omdat hemochromatose nauw verbonden is met HLA-antigenen, is serotypering ervan belangrijk voor vroege (vóór ijzerstapeling) detectie van hemochromatose bij de broers en zussen van de patiënt. In de toekomst zal hemochromatose-genmutatieanalyse deze test echter vervangen.

• Heterozygoten

Een kwart van de heterozygoten heeft een licht verhoogd serumijzergehalte, maar geen overmatige ijzerstapeling of weefselschade. Dit kan echter wel voorkomen als heterozygoten ook andere aandoeningen hebben die verband houden met het ijzermetabolisme, zoals hemolytische anemie.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenese

Tot op heden zijn er geen afwijkingen in de structuur van ferritine of transferrine vastgesteld bij erfelijke hemochromatose. Wel is een stoornis vastgesteld in het proces van blokkering van transferrinereceptoren in de twaalfvingerige darm (maar niet in de lever). Het defecte gen bevindt zich op chromosoom 6, waardoor we een primair defect kunnen uitsluiten in de ferritinesubeenheden die tot expressie worden gebracht door genen op chromosoom 11 (subeenheid H) en 19 (subeenheid L), transferrine en de receptor ervan die tot expressie worden gebracht door genen op chromosoom 3, en het regulerende eiwit, waarvan het gen zich op chromosoom 9 bevindt. Als bewezen wordt dat het gen op chromosoom 6 verantwoordelijk is voor het ontstaan van hemochromatose, zal de beschrijving van het eiwit waarvoor het codeert ons in staat stellen om de regulatie van het ijzermetabolisme opnieuw te bekijken.

Bij idiopathische hemochromatose is het primaire functionele defect een verstoring van de regulatie van de ijzeropname door de cellen van het maag-darmslijmvlies, wat leidt tot onbeperkte ijzeropname met daaropvolgende overmatige afzetting van het ijzerhoudende pigment hemosiderine in de lever, pancreas, hart, testikels en andere organen (afwezigheid van "absorptiebeperking"). Dit leidt tot de dood van functioneel actieve elementen en de ontwikkeling van een sclerotisch proces. Klinische symptomen van levercirrose, diabetes mellitus en metabole cardiomyopathie treden op.

Het lichaam van een gezond persoon bevat 3-4 gram ijzer, terwijl dit bij hemochromatose 20-60 gram is. Dit komt doordat bij hemochromatose ongeveer 10 mg ijzer per dag wordt opgenomen, terwijl dit bij een gezonde volwassene ongeveer 1,5 mg is (maximaal 2 mg). Per jaar hoopt zich dus ongeveer 3 gram overtollig ijzer op in het lichaam van een patiënt met hemochromatose. Daarom manifesteren de belangrijkste klinische symptomen van hemochromatose zich ongeveer 7-10 jaar na het begin van de ziekte.

Secundaire hemochromatose ontwikkelt zich meestal bij levercirrose, alcoholmisbruik en onvoldoende eiwitvoeding.

Bij levercirrose is de synthese van transferrine, dat ijzer in het bloed bindt en transporteert naar het beenmerg (voor erytropoëse), naar de weefsels (voor de activiteit van enzymen die de weefselademhaling regelen) en naar het ijzerdepot, verminderd. Bij een tekort aan transferrine hoopt ijzer zich op dat niet voor de stofwisseling wordt gebruikt. Bovendien is bij levercirrose de synthese van ferritine, een vorm van ijzerdepot, verstoord.

Alcoholmisbruik leidt tot een verhoogde opname van ijzer in de darmen, wat bijdraagt aan een snellere aanvang van symptomen van erfelijke hemochromatose of leverschade en het ontwikkelen van een secundaire vorm van de ziekte.

De aanwezigheid van anastomosen in het poortadersysteem bevordert de ijzerafzetting in de lever.

Bij ijzerongevoelige (sideroachrose) bloedarmoede en thalassemie major wordt het opgenomen ijzer niet gebruikt, is er een overmaat aan ijzer en hoopt het zich op in de lever, de hartspier en andere organen en weefsels.

Pathomorfologie van hemochromatose

Overal waar ijzer wordt afgezet, veroorzaakt het een weefselreactie in de vorm van fibrose.

In de vroege stadia van de lever kan alleen fibrose van de portaalzones worden waargenomen, met ijzerafzetting in periportale hepatocyten en, in mindere mate, in Kupffer-cellen. Vervolgens omringen fibreuze septa groepen lobben en onregelmatig gevormde knopen (een plaatje dat lijkt op een hulstblad). De architectuur van de lever blijft gedeeltelijk behouden, hoewel er uiteindelijk grote nodulaire cirrose ontstaat. Vetveranderingen komen zelden voor en het glycogeengehalte in hepatocyten is normaal.

Patiënten met levercirrose waarbij de leverdelen ijzervrij zijn, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom.

In de pancreas worden fibrose en degeneratie van het parenchym vastgesteld met ijzerafzettingen in acinaire cellen, macrofagen, eilandjes van Langerhans en in bindweefsel.

Er ontstaan duidelijke veranderingen in de hartspier, waar zich in de vezels ophopingen van ijzerhoudend pigment voordoen. Degeneratie van de vezels is ongebruikelijk en vaak wordt sclerose van de kransslagaders waargenomen.

IJzerafzettingen zijn niet te detecteren in de milt, het beenmerg en het duodenumepitheel. In de hersenen en het zenuwweefsel zijn ze meestal afwezig.

Epidermale atrofie kan leiden tot aanzienlijke verdunning van de huid. Haarzakjes en talgklieren komen niet tot uiting. Een verhoogd melaninegehalte in de basale huidlaag is kenmerkend. IJzer is meestal afwezig in de epidermis, maar wordt wel aangetroffen in de diepere huidlagen, met name in de basale huidlaag.

IJzerafzetting en fibrose komen voor in de endocriene klieren, waaronder de bijnierschors, de hypofyse en de schildklier.

De testikels zijn klein en zacht. Ze vertonen atrofie van het kiemepitheel zonder ijzerafzetting, interstitiële fibrose en ijzer wordt aangetroffen in de capillaire wanden.

• Link naar alcoholisme

Alcoholisme komt vaak voor bij patiënten met klinische manifestaties van hemochromatose, maar is zeldzaam bij familieleden met asymptomatische ziekte. Alcoholmisbruik kan de ijzerstapeling versnellen bij personen met een genetische aanleg voor hemochromatose. Bij patiënten met hemochromatose verergert alcoholgebruik de leverschade. In een experiment met alcoholische leverschade leidde de toevoeging van ijzer aan voedsel tot cirrose.

Symptomen hemochromatose

Hemochromatose treft voornamelijk mannen (de verhouding mannen/vrouwen is 20:1), met volledige symptomen die zich openbaren op de leeftijd van 40-60 jaar. De lagere incidentie van de ziekte bij vrouwen wordt verklaard door het feit dat vrouwen ijzer verliezen met menstruatiebloed in de loop van 25-35 jaar. Overtollig ijzer bij vrouwen wordt verwijderd tijdens de menstruatie en zwangerschap. Vrouwen met hemochromatose hebben meestal (maar niet altijd) geen of weinig menstruatie, of hebben een voorgeschiedenis van hysterectomie of verlengde (over vele jaren) postmenopauze. Er zijn gevallen van familiale hemochromatose beschreven, waarbij de menstruatie behouden bleef bij twee vrouwen uit verschillende generaties. Ook familiale juveniele hemochromatose is beschreven. Bij mannen treden de symptomen van hemochromatose op jongere leeftijd op dan bij vrouwen.

Hemochromatose wordt zelden vastgesteld bij patiënten jonger dan 20 jaar, meestal tussen de 40 en 60 jaar. Bij kinderen is hemochromatose acuter en manifesteert het zich in pigmentatie van de huid, endocriene stoornissen en hartschade.

Klassieke symptomen van hemochromatose zijn: lethargie, apathie, huidpigmentatie, vergrote lever, verminderde seksuele activiteit, haaruitval op de plekken met secundaire haargroei en vaak diabetes mellitus.

De mogelijkheid van hemochromatose moet in alle gevallen van asymptomatische hepatomegalie bij een man met praktisch normale biochemische leverfunctie-indices in overweging worden genomen. Gezien de hoge frequentie van heterozygoten in de bevolking, zijn wij van mening dat de ziekte zich vaker ontwikkelt dan wordt gediagnosticeerd. Gemiddeld verstrijken er 5-8 jaar tussen het optreden van de eerste symptomen en het stellen van de diagnose.

De belangrijkste symptomen van hemochromatose:

1. Huidpigmentatie (melasma) wordt waargenomen bij 52-94% van de patiënten. Het wordt veroorzaakt door de afzetting van niet-ijzerpigmenten (melanine, lipofuscine) en hemosiderine in de opperhuid. De ernst van de pigmentatie hangt af van de duur van de ziekte. De huid heeft een rokerige, bronskleurige, grijsachtige kleur, die het meest zichtbaar is op blootgestelde lichaamsdelen (gezicht, handen), in eerder gepigmenteerde gebieden, onder de oksels en in de genitale zone.
2. Leververgroting wordt waargenomen bij 97% van de patiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte; de lever is dicht en vaak pijnlijk.

In 37% van de gevallen wordt buikpijn waargenomen, meestal dof, gepaard gaand met leverpijn. De pijn is echter soms zo intens dat het een acute buik simuleert en kan gepaard gaan met collaps en plotselinge dood. Het mechanisme van deze klinische verschijnselen is onduidelijk. Een zekere rol wordt toegeschreven aan de afgifte van ferritine uit de lever, dat vasoactieve eigenschappen heeft.

Tekenen van hepatocellulaire insufficiëntie zijn meestal afwezig, ascites is zeldzaam. De milt kan worden gepalpeerd, maar bereikt zelden significante afmetingen. Bloedingen uit slokdarmvarices zijn zeldzaam.

Primaire leverkanker ontwikkelt zich bij 15-30% van de patiënten met cirrose. De diagnose kan worden gesteld bij de eerste klinische manifestaties van de ziekte, vooral bij oudere patiënten. Het is te vermoeden wanneer de toestand van de patiënt verslechtert, gepaard gaand met snelle leververgroting, buikpijn en ascites. Een stijging van de serum-alfafoetoproteïnespiegels is mogelijk.

4. Endocriene aandoeningen.

Ongeveer twee derde van de patiënten ontwikkelt klinische verschijnselen van diabetes, die gecompliceerd kunnen worden door nefropathie, neuropathie, perifeer vaatlijden en proliferatieve retinopathie. Bij sommige patiënten is diabetes gemakkelijk te behandelen, terwijl bij anderen zelfs hoge doses insuline niet effectief zijn. Het ontstaan van diabetes kan worden bevorderd door erfelijke aanleg, levercirrose (wat leidt tot een verminderde glucosetolerantie) en directe schade aan de alvleesklier door ijzerafzettingen.

Ongeveer twee derde van de patiënten heeft in verschillende mate last van hypofysedisfunctie. Dit kan te wijten zijn aan ijzerafzetting in de hypofysevoorkwab en is onafhankelijk van de ernst van de leverschade of de mate van stoornis in de ijzerstofwisseling. Cellen die gonadotrope hormonen produceren, worden selectief beïnvloed, wat zich manifesteert in een daling van de basale serumspiegels van prolactine en luteïniserend hormoon en een verminderde reactie op de toediening van thyro- en gonadotropine-releasing hormoon en de inname van clomifeen. Insufficiëntie van de gonadotrope functie van de hypofyse leidt tot testiculaire atrofie, impotentie, libidoverlies, huidatrofie en haaruitval in gebieden met secundaire haargroei. De testosteronspiegel stijgt bij toediening van gonadotropinen, wat erop wijst dat de testikels gevoelig blijven voor deze hormonen.

Minder vaak komt panhypopituïtarisme voor met hypothyreoïdie en bijnierschorsinsufficiëntie.

5. Hartfalen.

Cardiomyopathie gaat gepaard met een vergroot hart, ritmestoornissen en geleidelijke ontwikkeling van hartfalen dat resistent is tegen behandeling met hartglycosiden. Congestief hartfalen is de doodsoorzaak van 35% van de patiënten met hemochromatose.

ECG-veranderingen bij diagnose worden waargenomen bij 88% van de patiënten met erfelijke hemochromatose. Soms, vooral bij jonge patiënten, manifesteert de ziekte zich eerst met tekenen van hartfalen. Hartziekten worden gekenmerkt door progressief falen van de rechterhartspier, ritmestoornissen en leiden soms tot plotseling overlijden. Het kan lijken op constrictieve pericarditis of cardiomyopathie. Het hart is vaak bolvormig. Een "ijzeren hart" is een zwak hart.

Een verminderde hartfunctie hangt vooral samen met ijzerafzetting in de hartspier en het geleidingssysteem.

6. Het metabool malabsorptiesyndroom wordt veroorzaakt door een slechte werking van de dunne darm en de alvleesklier als gevolg van de afzetting van ijzerhoudend pigment in deze organen.
7. Arthropathie

Ongeveer tweederde van de patiënten ontwikkelt een karakteristieke artropathie die de metacarpofalangeale gewrichten aantast. Ook de heup- en polsgewrichten kunnen worden aangetast. Artropathie kan de eerste manifestatie van hemochromatose zijn en wordt veroorzaakt door acute synovitis veroorzaakt door de afzetting van calciumpyrofosfaatkristallen. Röntgenonderzoek toont hypertrofische artrose, chondrocalcinose van de meniscus en het gewrichtskraakbeen.

Symptomen van hemochromatose kunnen langdurig aanhouden (15 jaar of langer). Bij de ontwikkeling van levercirrose is de levensverwachting niet langer dan 10 jaar. Bij secundaire hemochromatose is de levensverwachting korter.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vormen

1. Erfelijke (idiopathische, primaire) hemochromatose.
2. Secundaire hemochromatose, vormen:
   1. Na de transfusie (bij chronische bloedarmoede, bij de behandeling waarvan gedurende lange tijd bloedtransfusies worden toegepast).
   2. Alimentair (hemochromatose bij de Afrikaanse Bantoe-stam als gevolg van overmatige inname van ijzer met voedsel en water; alcoholische levercirrose; waarschijnlijk de ziekte van Kashin-Beck, enz.).
   3. Metabool (stoornis van de ijzerstofwisseling bij intermedia B-thalassemie, bij patiënten met levercirrose tijdens het aanleggen of aanleggen van een portocava-anastomose, bij obstructie van de ductus pancreaticus, cutane porfyrie, enz.).
   4. Gemengde oorsprong (thalassemie major, sommige vormen van dyserytropoëtische anemie - ijzerrefractair, sideracorestisch, sideroblastisch).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostics hemochromatose

• Laboratoriumgegevens bij hemochromatose

1. Volledig bloedbeeld: tekenen van bloedarmoede (niet bij alle patiënten), verhoogde BSE.
2. Algemeen urineonderzoek: matige proteïnurie, urobilinurie en glucosurie zijn mogelijk; de ijzeruitscheiding in de urine stijgt tot 10-20 mg per dag (normaal tot 2 mg/dag).
3. Biochemische bloedtest: serumijzergehalte boven 37 μmol/l, serumferritine boven 200 μmol/l, transferrineverzadigingspercentage boven 50%, verhoogde ALT, gammaglobulinen, thymoltest, gestoorde glucosetolerantie of hyperglykemie.
4. Verlaagde bloedspiegels van 11-OCS, 17-OCS, natrium, chloriden, hydrocortison, verminderde dagelijkse uitscheiding van 17-OCS en 17-KS via de urine, verlaagde bloed- en urinespiegels van geslachtshormonen.
5. Sternale punctie: de punctievloeistof bevat een hoog ijzergehalte.
6. In huidbiopsieën - overmatige melanineafzetting, in leverbiopsieën - hemosiderine- en lipofuscineafzetting, beeld van micronodulaire levercirrose. Volgens onderzoeksgegevens stijgt het ijzergehalte in de lever bij primaire hemochromatose bijna 40 keer ten opzichte van de norm, en bij secundaire hemochromatose zelfs 3-5 keer.
7. Desferaltest - gebaseerd op het vermogen van desferal om ijzer, ferritine en hemosiderine te binden en uit het lichaam te verwijderen. De test wordt als positief beschouwd als na intramusculaire toediening van 0,5-1 g desferal meer dan 2 mg ijzer per dag in de urine wordt uitgescheiden.
8. Serumferritine

Ferritine is het belangrijkste cellulaire eiwit dat ijzer ophoopt. Normaal gesproken bevat ferritine, dat in het bloedserum wordt aangetroffen, een kleine hoeveelheid ijzer en is de functie ervan onbekend. De concentratie is evenredig met de ijzerreserves in het lichaam. Het heeft echter alleen diagnostische waarde bij een ongecompliceerde ijzerovermaat en maakt geen betrouwbare diagnose van het precirrhotische stadium van hemochromatose mogelijk. Normaalwaarden sluiten overmatige ijzerstapeling niet uit. Deze indicator kan worden gebruikt om de effectiviteit van de behandeling te controleren.

Bij ernstige hepatocytennecrose stijgen de serumferritinespiegels door de afgifte ervan uit levercellen. Bovendien worden hoge serumferritinespiegels waargenomen bij sommige kwaadaardige tumoren.

9. Leverbiopsie

Een leverbiopsie is de beste methode om de diagnose te bevestigen en kan ook de mate van leverfibrose of -cirrose en de mate van ijzerstapeling bepalen. De hoeveelheid ijzer in de biopsie correleert met de totale ijzervoorraad in het lichaam. Bij dichte fibrotische levers kan een leverbiopsie lastig zijn, maar als een biopsie wordt verkregen, kan deze de karakteristieke gepigmenteerde cirrose aan het licht brengen.

Levercoupes worden gekleurd met Perls-reagens. De mate van ijzeraccumulatie wordt visueel beoordeeld (van 0 tot 4+) afhankelijk van het percentage gekleurde parenchymateuze cellen (0-100%). De hoeveelheid ijzer wordt ook chemisch bepaald. Indien geen vers preparaat beschikbaar is, kan weefsel ingebed in een paraffineblok worden onderzocht. Met het ijzergehalte (in microgram of micromol per 1 g drooggewicht) wordt de leverijzerindex berekend (het ijzergehalte in micromol per 1 g drooggewicht gedeeld door de leeftijd in jaren). Bij patiënten met hemochromatose is het ijzergehalte in de lever leeftijdsafhankelijk. Het is aangetoond dat de leverijzerindex het mogelijk maakt om homozygoten (index boven 1,9) te onderscheiden van heterozygoten (index onder 1,5) en patiënten met alcoholische leverziekte. Zowel heterozygoten als patiënten met alcoholische leverziekte kunnen een verhoogd ferritinegehalte en/of verzadigingspercentage hebben.

Bij afwezigheid van andere pathologieën (bijv. ijzerstapeling door bloedtransfusies, alcoholisme, virale hepatitis C, bloedziekten) duidt matige en ernstige siderose (3+ tot 4+) op erfelijke hemochromatose. Om de diagnose te bevestigen, wordt de hoeveelheid ijzer chemisch bepaald en de leverijzerindex gebruikt. Bij milde siderose (1+ tot 2+) of de aanwezigheid van een bijkomende ziekte (alcoholisme, virale hepatitis C) moet de leverijzerindex worden bepaald om erfelijke hemochromatose uit te sluiten.

Bij patiënten met ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies heeft deze index echter geen diagnostische waarde.

Om de daling van het ijzergehalte tijdens de behandeling te monitoren, is een leverbiopsie niet nodig. Het is voldoende om de serumijzermetabolisme-indices te bepalen.

• Instrumentele gegevens

1. Echografie en radio-isotopenonderzoek: vergroting van de lever, pancreas, diffuse veranderingen daarin, splenomegalie.
2. FEGDS: bij de ontwikkeling van levercirrose worden spataderen in de slokdarm en de maag vastgesteld.
3. Echocardiografie: vergroot hart, verminderde myocardiale contractiliteit.
4. ECG: diffuse veranderingen in de hartspier (verminderde T-golf, ST-interval), verlenging van het QT-interval, hartritmestoornissen.
5. Bij enkelvoudige-fotonemissie-computertomografie (CT) correleert de mate van leververzwakking met de serumferritinespiegels, maar deze onderzoeksmethode maakt het niet mogelijk om ijzerstapeling in de lever vast te stellen in gevallen waarin het gehalte minder dan 5 keer hoger is dan normaal (40% van de patiënten).

De detectienauwkeurigheid wordt aanzienlijk vergroot als CT twee energieniveaus gebruikt.

IJzer, een natuurlijk paramagnetisch contrastmiddel, kan worden gedetecteerd met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). IJzerstapeling verkort de relaxatietijd bij T2-beeldvorming aanzienlijk.

Met CT- en MRI-scans kunnen we weliswaar een aanzienlijke ijzerstapeling detecteren, maar de ijzerconcentratie in de lever kunnen we er niet nauwkeurig mee bepalen.

Differentiële diagnose

Bij cirrose die niet geassocieerd is met erfelijke hemochromatose (bijv. alcoholische leverziekte en virale hepatitis C) kunnen de serumijzer- en ferritinespiegels, evenals de transferrineverzadiging met ijzer, soms verhoogd zijn. Het klinische beeld laat ook niet altijd een diagnose toe, aangezien de combinatie van diabetes mellitus en levercirrose niet ongewoon is, en patiënten met cirrose impotentie, verminderde beharing en huidpigmentatie kunnen ervaren. Bij hemochromatose zijn de manifestaties van hepatocellulaire insufficiëntie echter meestal minimaal. Eventuele twijfels worden weggenomen door een leverbiopsie. Hoewel siderose van de lever vaak voorkomt (57%) bij patiënten met alcoholisme, is deze zelden significant (7%). Bepaling van de leverijzerindex maakt differentiatie mogelijk tussen erfelijke hemochromatose (waarbij de index boven 1,9 is) en andere oorzaken van overmatige ijzerstapeling in de lever.

Behandeling hemochromatose

IJzer kan worden verwijderd door aderlating; tot 130 mg per dag wordt uit de weefselreserves verwijderd. De bloedregeneratie vindt extreem snel plaats, de hemoglobinesynthese versnelt 6-7 keer in vergelijking met de norm. Grote hoeveelheden bloed moeten worden verwijderd, aangezien slechts 250 mg ijzer wordt uitgescheiden uit 500 ml bloed, terwijl weefsels 200 keer meer bevatten. Afhankelijk van de initiële reserves moet 7 tot 45 g ijzer worden verwijderd. Aderlating van 500 ml wordt eenmaal per week uitgevoerd, en met toestemming van de patiënt - tweemaal per week totdat de niveaus van ijzer en ferritine in het serum, evenals de mate van verzadiging van transferrine met ijzer, dalen tot de ondergrens van de norm. De gemiddelde levensverwachting van patiënten die werden behandeld met aderlating was significant hoger dan die van patiënten die geen aderlating ondergingen en bedroeg respectievelijk 8,2 en 4,9 jaar, en het sterftecijfer over 5 jaar was respectievelijk 11 en 67%. Aderlating verbetert het welzijn en verhoogt het lichaamsgewicht. Pigmentatie en hepatosplenomegalie nemen af. Biochemische indicatoren van de leverfunctie verbeteren. Bij sommige patiënten wordt diabetesbehandeling vergemakkelijkt. Het beloop van artropathie verandert niet. De ernst van hartfalen kan afnemen. Als de ziekte wordt vastgesteld bij mannen jonger dan 40 jaar, kan aderlating leiden tot een verzwakking van de manifestaties van hypogonadisme. Twee observaties zijn beschreven, waarbij bij patiënten met hemochromatose herhaalde biopsieën tijdens de behandeling een omgekeerde ontwikkeling van cirrose aan het licht brachten. Dit wordt blijkbaar verklaard door het type fibrose bij hemochromatose, waarbij de leverarchitectonische structuur behouden blijft.

De snelheid van ijzerstapeling varieert van 1,4 tot 4,8 mg/dag. Na normalisatie van het ijzergehalte is aderlating met afname van 500 ml bloed om de drie maanden noodzakelijk om ijzerstapeling te voorkomen. Het is onmogelijk om een dieet te kiezen met een laag ijzergehalte.

Gonadale atrofie kan worden behandeld met intramusculaire substitutie van langwerkende testosteronpreparaten. Injecties met humaan choriongonadotrofine kunnen het testikelvolume en het aantal zaadcellen verhogen.

Naast dieetadvies wordt indien nodig insuline voorgeschreven om diabetes te behandelen. Bij sommige patiënten kan diabetes niet worden verholpen.

Hartcomplicaties zijn moeilijk te behandelen met de conventionele behandeling, maar kunnen worden teruggedraaid door aderlating.

• Levertransplantatie

De overleving na levertransplantatie bij erfelijke hemochromatose is lager dan bij andere ziekten (53% versus 81% na 25 maanden). Een lagere overleving wordt geassocieerd met hartcomplicaties en sepsis, wat het belang van vroege diagnose en behandeling benadrukt.

In onderzoeken onder patiënten met hemochromatose die een gezonde levertransplantatie ondergingen en onder patiënten met andere pathologieën die een lever ontvingen van een donor met niet-gediagnosticeerde hemochromatose, was het niet mogelijk om vast te stellen of er in de lever sprake is van een metabolisch defect.

• Screening van familieleden voor vroege detectie van hemochromatose

Voor een vroege behandeling (vóórdat weefselschade ontstaat) is het belangrijk om de directe familie van de patiënt te screenen, met name broers en zussen. Normale serumijzer- en ferritinewaarden, evenals de mate van transferrineverzadiging, komen overeen met normale ijzervoorraden. Een screeningstest voor hemochromatose, gebaseerd op een combinatie van verhoogde transferrineverzadiging (meer dan 50%) en serumferritinewaarden (meer dan 200 μg/l bij mannen en 150 μg/l bij vrouwen) bij jonge homozygoten, heeft een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 86%. Indien verhoogde waarden van ten minste één van deze parameters langdurig aanhouden, is een leverbiopsie met bepaling van het ijzergehalte en de leverindex geïndiceerd. Indien de diagnose hemochromatose (homozygotie) bij een familielid wordt bevestigd, dient deze behandeld te worden met aderlating, zelfs bij afwezigheid van symptomen.

De ziekte kan ook worden opgespoord door het HLA-A-serotype van familieleden en de patiënt te vergelijken. Broers en zussen van de patiënt met hetzelfde serotype hebben een verhoogd risico op hemochromatose. In de nabije toekomst kan mutatieanalyse mogelijk worden gebruikt in plaats van HLA-typering. Heterozygoten ontwikkelen geen progressieve ijzerstapeling.

Het risico op het ontwikkelen van hemochromatose bij de nakomelingen van een getroffen persoon is laag, aangezien de kans dat een tweede ouder heterozygoot (drager) is ongeveer 1 op 10 bedraagt. De serumijzer- en ferritinespiegels, evenals de transferrinesaturatie, dienen echter bij alle adolescenten te worden gemeten om ijzerstapeling vroegtijdig op te sporen. Zodra het defecte gen dat verantwoordelijk is voor hemochromatose nauwkeurig is geïdentificeerd, kan de ziekte worden gediagnosticeerd door middel van mutatieanalyse.

• Massale screening

Massale bepaling van de transferrineverzadigingsgraad met ijzer bij vertegenwoordigers van het blanke ras om patiënten met erfelijke hemochromatose te identificeren, bleek kosteneffectief. Selectief onderzoek van de populatie is eveneens gerechtvaardigd. Van de patiënten die werden opgenomen op de reumatologiekliniek werd bij 1,5% erfelijke hemochromatose vastgesteld. Een ander positief aspect van de studie was de vaststelling van ijzertekort bij 15% van de patiënten.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognose

De prognose van hemochromatose wordt grotendeels bepaald door de mate en duur van ijzerstapeling. Vroege diagnose en behandeling zijn daarom belangrijk.

De ziekte heeft geen invloed op de levensverwachting als de behandeling wordt gestart in het pre-rrotische stadium, vóórdat diabetes zich ontwikkelt, en als de ijzerspiegels normaal blijven door middel van aderlatingen. Dit is belangrijk om te overwegen bij het verzekeren van de levens van dergelijke patiënten.

Hartfalen verslechtert de prognose, en patiënten met deze complicatie die niet behandeld worden, overleven zelden langer dan een jaar. Het terminale symptoom bij dergelijke patiënten is zelden leverfalen of bloedingen uit slokdarmvarices.

De prognose voor patiënten met hemochromatose is beter dan voor patiënten met alcoholische cirrose die gestopt zijn met alcoholgebruik. De ernst van de ziekte bij patiënten met hemochromatose is echter aanzienlijk verergerd bij alcoholmisbruik.

Het risico op het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom bij patiënten met hemochromatose in aanwezigheid van levercirrose neemt ongeveer 200 keer toe en neemt niet af bij het verwijderen van ijzer uit het lichaam. Bij een klein deel van de patiënten met hemochromatose (ongeveer 15%) ontwikkelt zich hepatocellulair carcinoom zonder cirrose, d.w.z. met een frequentie die vergelijkbaar is met de frequentie van hepatocellulair carcinoom door andere oorzaken.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]