Exomesin

Exomesine is een enzymremmer en behoort tot de categorie hormoonantagonisten, evenals vergelijkbare geneesmiddelen.

Indicaties Exomesin

Het is geïndiceerd als aanvullende therapie in de vroege stadia van de ontwikkeling van borstkanker (met niet-gespecificeerde of positieve oestrogeenreceptortest) bij postmenopauzale patiënten - om het risico op contralaterale, locoregionale en uitzaaiingen op afstand te verminderen.

Als eerstelijnsmedicijn bij de behandeling van gevorderde borstkanker (met een positieve hormoonreceptortest) bij vrouwen in de geïnduceerde of natuurlijke postmenopauze.

Als tweedelijnsmedicijn bij de behandeling van wijdverspreide borstkanker bij vrouwen tijdens geïnduceerde of natuurlijke postmenopauze, bij wie ook progressie van de pathologie is waargenomen na gebruik van monotherapie met anti-oestrogenen.

Als derdelijnsbehandeling voor gevorderde borstkanker bij vrouwen na de menopauze bij wie de ziekte ook is verergerd na polyhormonale behandeling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vrijgaveformulier

Het wordt geproduceerd in tabletvorm. Eén blister bevat 10 tabletten, één verpakking bevat 3 blisterstrips.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmacodynamiek

Exemestaan is een aromataseremmer van het steroïde-type (irreversibele vorm), qua structuur vergelijkbaar met de natuurlijke component androstenedione. Tijdens de postmenopauze worden oestrogenen in het vrouwelijk lichaam voornamelijk geproduceerd door omzetting van androgenen in oestrogenen – onder invloed van het aromatase-enzym in perifere weefsels.

Oestrogeenblokkade door middel van aromataseremming is een effectieve, selectieve hormonale aanpak voor de behandeling van postmenopauzale borstkanker.

Orale toediening van het geneesmiddel in de postmenopauzale fase verlaagt de serumoestrogeenspiegels significant, al bij een dosering van 5 mg. Het geneesmiddel bereikte een maximale onderdrukking (> 90%) bij doseringen van 10-25 mg. Door een dagelijkse dosering van 25 mg van het geneesmiddel bij patiënten met borstkanker werd de totale activiteit van de aromatase met 98% verminderd.

Exemestaan heeft geen oestrogene of progestagene werking. De zwakke androgene werking is waarschijnlijk te wijten aan het 17-hydroderivaat en wordt vooral waargenomen bij gebruik van het geneesmiddel in hoge doseringen.

Uit onderzoek naar het effect van het geneesmiddel op het lichaam tijdens langdurig gebruik bleek dat de bijnieren geen significant effect hadden op de biosynthese van aldosteron of cortisol. Hun waarden werden gemeten vóór of na afname van een ACTH-monster - dit toont de selectiviteit van het geneesmiddel aan ten opzichte van andere enzymen die betrokken zijn bij het steroïdogene metabolisme. Dit stelt ons in staat om hormoonvervangingstherapie (HRT) met mineralocorticoïden en GCS achterwege te laten.

Een lichte stijging van de FSH- en LH-spiegel in het serum werd waargenomen, zelfs bij inname van lage doses. Dit effect is echter te verwachten voor deze farmacologische categorie en is waarschijnlijk een gevolg van feedback op hypofyseniveau. Het wordt veroorzaakt door een verlaging van de oestrogeenspiegel, waardoor de afgifte van gonadotropinen door de hypofyse wordt gestimuleerd (ook tijdens de postmenopauze).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmacokinetiek

Na inwendig gebruik wordt het geneesmiddel snel opgenomen. Het grootste deel van de dosis wordt opgenomen vanuit het maag-darmkanaal. De biologische beschikbaarheid bij mensen is onbekend, maar er zijn aanwijzingen dat deze wordt beperkt door een significant first-pass-effect in de lever. Bij dieren bedraagt deze index 5%.

Bij inname van een enkele dosis van het geneesmiddel wordt de piekplasmaconcentratie (18 ng/ml) na 2 uur bereikt. Inname met voedsel versnelt de absorptie en de plasma-indicator stijgt met 40% ten opzichte van dezelfde waarde na inname op een lege maag.

Het distributievolume van het geneesmiddel (zonder correctie voor de orale biologische beschikbaarheidsindex) is 20.000 l. De farmacokinetiek is lineair en de terminale halfwaardetijd is 24 uur. De synthese met plasma-eiwitten bedraagt 90%, ongeacht de geneesmiddelconcentratie. Het actieve bestanddeel wordt samen met afbraakproducten gesynthetiseerd met erytrocyten.

Herhaaldelijk gebruik van exemestaan leidt niet tot onverwachte ophoping van de stof in het lichaam.

De werkzame stof wordt gemetaboliseerd door oxidatie van het methylradicaal op positie 6 met behulp van het CYP 3A4-iso-enzym, of door reductie van de 17-ketogroep door aldo-keto-reductase met daaropvolgende conjugatie. De klaringssnelheid van exemestaan bedraagt ongeveer 500 l/u (zonder mogelijke aanpassingen voor orale biologische beschikbaarheid).

Wat aromataseremming betreft, zijn de afbraakproducten van exemestaan ofwel volledig inactief ofwel minder actief dan de oorspronkelijke stof. Toediening van een enkele dosis van een 14C-gelabelde stof toonde aan dat de eliminatie van het geneesmiddel en de afbraakproducten ervan over het algemeen gedurende ongeveer 1 week plaatsvond. De dosering werd in gelijke delen (40% elk) uitgescheiden via de feces en urine. Ongeveer 0,1-1% van de radioactieve dosering werd onveranderd (radioactief gelabelde stof) in de urine uitgescheiden.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering en toediening

De aanbevolen dagelijkse dosering is 25 mg (1 tablet). Eenmaal daags innemen, bij voorkeur na de maaltijd.

Bij borstkanker in een vroeg stadium moet de behandeling duren tot het einde van de 5 jaar van opeenvolgende hormonale combinatietherapie (tamoxifen en later exemestaan) of korter als er uitzaaiingen op afstand of lokaal zijn of als er een contralaterale tumor optreedt.

Patiënten met gevorderde borstkanker moeten het medicijn blijven gebruiken totdat de kanker merkbaar is verergerd.

Bij patiënten met lever- of nierfalen is geen dosisaanpassing nodig.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gebruik Exomesin tijdens zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van Exomesin bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben aangetoond dat het geneesmiddel reproductietoxisch is, daarom is het gebruik ervan tijdens de zwangerschap verboden.

Contra

Contra-indicaties zijn onder meer: intolerantie voor het actieve bestanddeel of de hulpstoffen van het geneesmiddel, en ook de premenopauzale periode.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Bijwerkingen Exomesin

Over het algemeen werd het medicijn goed verdragen tijdens klinische onderzoeken (gebruikt in de aanbevolen dagelijkse dosis van 25 mg) en waren de bijwerkingen over het algemeen matig tot mild:

• stofwisselingsprocessen: anorexia ontwikkelt zich vaak;
• psychische stoornissen: voornamelijk slapeloosheid, ook vrij vaak de ontwikkeling van depressie;
• organen van het zenuwstelsel: vaak – hoofdpijn, vrij vaak ook – het optreden van duizeligheid of carpaal tunnelsyndroom, zelden – een gevoel van slaperigheid;
• cardiovasculair systeem: opvliegers (zeer vaak);
• spijsverteringsorganen: misselijkheid wordt het vaakst waargenomen, maar buikpijn, dyspeptische symptomen, diarree, constipatie en braken kunnen zich vaak ontwikkelen;
• onderhuids bindweefsel en huid: zeer vaak neemt het zweten toe, ook worden vrij vaak alopecia en huiduitslag waargenomen;
• skelet en botstelsel: zeer vaak is er pijn in de skeletspieren, evenals in de gewrichten (ontwikkeling van artralgie en, minder vaak, artrose, artritis, pijn in de spieren, ledematen of rug, en daarnaast een stijf gevoel in de gewrichten), vaak komen fracturen of osteoporose voor;
• systemische aandoeningen: voornamelijk de ontwikkeling van vermoeidheid, minder vaak treedt er perifere zwelling of pijn op, vrij zelden ontwikkelt zich asthenie.

[ 24 ], [ 25 ]

Overdose

Klinische studies hebben aangetoond dat het geneesmiddel goed wordt verdragen na inname van een enkele dosis tot 800 mg door gezonde vrijwilligers, en na inname van een dosis tot 600 mg door patiënten met uitgebreide borstkanker (tijdens de menopauze). De grootte van een enkele dosis van het geneesmiddel die kan leiden tot de ontwikkeling van symptomen die gevaarlijk zijn voor de gezondheid en het leven, is onbekend. Bij dieren trad de dood op na toediening van een enkele dosis die respectievelijk 2000 en 4000 keer hoger was dan de aanbevolen dosis voor mensen (in termen van dosis per mg/m² ⁾.

Er is geen specifiek tegengif voor het medicijn; symptomatische behandeling is vereist in geval van overdosering. Ondersteunende maatregelen zijn ook vereist: constante bewaking van de patiënt en zorgvuldige controle van alle vitale functies.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

In-vitrotests hebben aangetoond dat het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd door hemoproteïne 450 (CYP) 3A4 en aldo-keto-reductase. Het geneesmiddel blokkeert geen van de belangrijkste CYP-iso-enzymen. Specifieke remming van het CYP 3A4-element door de stof ketoconazol heeft geen merkbaar effect op de farmacokinetische eigenschappen van Exomesin.

Bij onderzoek naar de interactie met de stof rifampicine (een sterke remmer van het CYP 450-element) werd vastgesteld dat de combinatie (in een dagelijkse dosering van 600 mg) met een enkele dosis Exomesin de AUC-waarde van laatstgenoemde met 54% en de piekconcentratie-indicator met 41% verlaagt. Aangenomen wordt dat combinatie met anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine of fenytoïne), rifampicine, evenals kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid bevatten (het induceert het CYP3A4-element), de werkzaamheid van het geneesmiddel kan verminderen.

Exemestaan dient met voorzichtigheid te worden gecombineerd met geneesmiddelen met een kleine werkingssfeer die ook het CYP3A4-element metaboliseren. Er zijn gegevens over klinische ervaring met gecombineerd gebruik van exomesine en andere antitumormiddelen.

Het is verboden om dit geneesmiddel te combineren met geneesmiddelen die oestrogenen bevatten, aangezien de combinatie van deze geneesmiddelen een negatief farmacologisch effect heeft.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Opslag condities

Bewaren onder standaard medicijncondities, buiten bereik van kleine kinderen. Temperatuur: maximaal 25°C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Houdbaarheid

Exomesin is geschikt voor gebruik gedurende 3 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel.

[ 42 ]