Exijad

Exjade is een chelatiemedicijn.

Indicaties Exijad

Het is geïndiceerd voor de eliminatie van overtollig ijzer (in de chronische fase) als gevolg van meervoudige bloedtransfusies (transfusiesiderose) – voor kinderen ouder dan 2 jaar, en ook voor volwassenen.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Verkrijgbaar in tabletvorm (volume 125, 250 of 500 mg). Eén blister bevat 7 tabletten. Eén verpakking bevat 4 of 12 blisters.

Farmacodynamiek

Deferasirox is een oraal drievoudig ligand met een complexerende werking. Het heeft een sterke affiniteit voor ijzer (III) en wordt ermee gesynthetiseerd in een verhouding van 2:1. Het geneesmiddel verhoogt de snelheid van ijzeruitscheiding (voornamelijk via de ontlasting). De stof heeft een zwakke affiniteit voor koper en zink, waardoor het de serumspiegel van deze metalen niet consistent kan verlagen.

Bij het testen van het ijzermetabolisme bij mensen met β-thalassemie en ijzerstapeling na inname van het medicijn in dagelijkse doses (10, 20 en 40 mg/kg), bedroeg de gemiddelde effectieve ijzeruitscheiding per dag respectievelijk 0,0119, 0,329 en 0,445 mg Fe/kg.

Het effect van Exjade op kinderen ouder dan 2 jaar en volwassenen (met ijzerstapeling na transfusies in chronische vorm) werd onderzocht. Constante transfusies zijn vereist bij de volgende aandoeningen: sikkelcelanemie, β-thalassemie, en daarnaast bij andere verworven en congenitale vormen van anemie (MDS, congenitaal Diamond-Blackfan-syndroom (hypoplastische vorm van anemie), verworven aplastische anemie en andere zeldzame vormen van anemie).

Dagelijkse inname van het geneesmiddel in doses van 20 en 30 mg/kg gedurende een jaar bij mensen met β-thalassemie, die gepaard gaat met bloedtransfusies, veroorzaakt een verlaging van de ijzerconcentratie in het lichaam. De intrahepatische indicator van deze stof daalde gemiddeld met respectievelijk bijna 0,4 en 0,9 mg Fe/g droog leverelement, en de ferritine-indicatoren in het bloedserum met bijna 36 en 926 mcg/l (in overeenstemming met de bovenstaande cijfers). Bij inname van het geneesmiddel in de bovengenoemde doses bedroeg de verhouding inname/uitscheiding van het Fe-element 1,02 (normaal niveau) en 1,67 (verhoogde ijzeruitscheiding). Deze indicatoren werden waargenomen bij patiënten met een overmaat aan ijzer bij andere vormen van bloedarmoede.

Door het medicijn gedurende 1 jaar in een dagelijkse dosis van 10 mg/kg te gebruiken, konden de intrahepatische ijzerwaarden optimaal worden gehandhaafd, en daarmee ook de concentratie van de stof ferritine in het bloedserum. Dit hielp bij het bereiken van een evenwichtsindicator tussen de waarden van de ijzeruitscheiding/-inname bij mensen die zelden bloedtransfusies kregen of wisseltransfusies ondergingen.

Aangezien de serumferritinewaarden (elke daaropvolgende maand gemeten) veranderingen in het ijzergehalte in de lever lieten zien, kan de dynamiek van de concentratie een criterium zijn voor het beoordelen van de therapeutische werkzaamheid van Exjade.

Farmacokinetiek

De absorptie van het actieve bestanddeel is vrij hoog; de gemiddelde snelheid waarmee de piekplasmaconcentratie wordt bereikt, bedraagt ongeveer 1,5-4 uur. De absolute biologische beschikbaarheid (AUC) van het actieve bestanddeel na orale toediening bedraagt ongeveer 70% (vergeleken met intraveneuze toediening).

De AUC-waarde nam ongeveer twee keer toe bij inname met voedsel met een hoog vetpercentage, en nam ook met bijna 50% toe bij inname met standaardvoedsel. De biologische beschikbaarheid van het actieve ingrediënt nam toe (met ongeveer 13-25%) bij inname een half uur vóór een maaltijd (zowel bij een matig als hoog vetpercentage in voedsel).

De totale blootstelling (AUC) van het geneesmiddel na toediening in de vorm van een suspensie met toevoeging van appel- of sinaasappelsap is ongeveer gelijk aan de blootstelling van het geneesmiddel wanneer het wordt toegediend in de vorm van een waterige suspensie (in dit geval zullen de overeenkomstige relatieve AUC-waarden gelijk zijn aan 103 en 90%).

Bij steady state nemen de piekconcentratie en AUC 0-24 uur van de stof vrijwel lineair toe met de dosering. Deferasirox accumuleert in het lichaam met een cumulatieve factor van 1,3-2,3.

Het actieve ingrediënt wordt goed gesynthetiseerd met plasma-eiwitten (99%, bijna volledig – met albumine). Het heeft een klein schijnbaar distributievolume – ongeveer 14 liter voor een volwassene.

De belangrijkste metabole route van de stof is glucuronidering met daaropvolgende uitscheiding met gal. Deconjugatie van glucuronaten in de darm met daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische recirculatie) is mogelijk. Glucuronidering van deferasirox wordt voornamelijk uitgevoerd door het element UGT1A1, en in mindere mate ook door het element UGT1A3. Het oxidatieve proces van het metabolisme, gemedieerd door het element CYP450, is zwak uitgedrukt - ongeveer 8%. Er is geen informatie die remming of inductie van enzymen aantoont bij inname van het geneesmiddel in medicinale doses. Vertraging van het metabolisme van het actieve bestanddeel door hydroxyureum trad niet op tijdens in-vitrotests.

Deferasirox en zijn afbraakproducten worden voornamelijk via de feces uitgescheiden (ongeveer 84% van de totale dosis). De uitscheiding via de nieren is zwak en bedraagt ongeveer 8% van de dosis. De gemiddelde halfwaardetijd varieert van 8 tot 16 uur.

Dosering en toediening

De tabletten moeten eenmaal daags op een lege maag worden ingenomen (ongeveer een half uur voor de maaltijd). Het wordt aanbevolen om het medicijn elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te nemen.

Het geneesmiddel moet worden gebruikt na transfusie van 20+ U rode bloedcellen (ongeveer 100+ ml/kg) of wanneer er klinische indicaties zijn die wijzen op het optreden van een chronisch ijzeroverschot (bijvoorbeeld als het serumferritinebestanddeel 1000 μg/L overschrijdt).

De benodigde doseringen (in mg/kg) moeten worden afgemeten en afgerond, zo dicht mogelijk bij de dosering van 1 hele tablet (125 of 250 of 500 mg).

De vereiste initiële dagelijkse dosering bedraagt 20 mg/kg.

Voor mensen die maandelijks 14 ml/kg of meer aan rode bloedcellen toegediend krijgen (ongeveer 4+ U/maand voor een volwassene), kan worden overwogen om de dagelijkse aanvangsdosis te verhogen tot 30 mg/kg om de waarden te verlagen.

Bij patiënten die minder dan 7 ml/kg rode bloedcelmassa per maand (minder dan 2 U/maand voor een volwassene) krijgen, wordt overwogen om 10 mg/kg voor te schrijven om optimale niveaus van de stof te behouden.

Bij gebruik van deferoxamine voor de behandeling van patiënten met een acceptabel therapeutisch effect, wordt de initiële dosering voorgeschreven met de helft van de eerder ingenomen dosis (bijvoorbeeld, een patiënt die 40 mg/kg van het geneesmiddel per dag innam (gedurende 5 dagen per week of ongeveer een gelijk aantal dagen) mag de behandeling beginnen met een dagelijkse dosering van 20 mg/kg).

Selectie van de optimale dosis. De serumferritinespiegels moeten maandelijks worden gecontroleerd en de dosering van het geneesmiddel moet elke 3-6 maanden worden aangepast (indien nodig – als er veranderingen in de ferritinespiegels worden waargenomen).

De correctie wordt stapsgewijs uitgevoerd – in porties van 5–10 mg/kg. De richting van de correctie wordt gekozen afhankelijk van het therapeutische effect op de patiënt en de behandeldoelen (verlaging of handhaving van het bestaande ijzergehalte).

Als het medicijn geen resultaat oplevert bij inname met 30 mg/kg (het serumferritinegehalte blijft ≥ 2500 mcg/l), is het noodzakelijk de dosering te verhogen tot 40 mg/kg. Het is verboden de dosering verder te verhogen, omdat er slechts beperkte informatie is over het gebruik van het medicijn in hogere doseringen.

Om het vereiste serumferritineniveau te bereiken (doorgaans ligt dit tussen de 500-1000 mcg/l) moet de dosering van het medicijn stapsgewijs (met 5-10 mg/kg) worden verlaagd. Zo blijft het niveau van de stof in het bloedserum binnen het hierboven genoemde bereik.

Als het ferritinegehalte aanzienlijk lager is dan 500 mcg/L, dient u uw arts te raadplegen over het stoppen van het gebruik van Exjade.

[ 3 ]

Gebruik Exijad tijdens zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen. Experimentele tests hebben aangetoond dat het geneesmiddel enige reproductietoxiciteit heeft bij doses die de aanbevolen norm overschrijden. Er is geen informatie over het risico op complicaties voor het menselijk lichaam.

Het gebruik van dit geneesmiddel wordt afgeraden bij zwangere vrouwen, behalve in situaties waarin de voordelen voor de vrouw opwegen tegen het risico op mogelijke bijwerkingen voor de foetus.

Tests hebben aangetoond dat de werkzame stof snel en in grote hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt. Er zijn geen effecten van het geneesmiddel op het kind waargenomen. Er is geen informatie over de uitscheiding van de stof in de moedermelk. Vrouwen die borstvoeding geven en met Exjade worden behandeld, wordt geadviseerd gedurende deze periode te stoppen met borstvoeding.

Contra

Contra-indicaties zijn onder meer: intolerantie voor het actieve bestanddeel en de hulpstoffen van het geneesmiddel. Ook kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet toegestaan, aangezien er geen informatie is over het gebruik van het geneesmiddel bij de bovengenoemde patiëntencategorie.

Bijwerkingen Exijad

De volgende bijwerkingen kunnen optreden bij het gebruik van Exjade:

• maag-darmkanaal: braken met misselijkheid, constipatie, diarree, winderigheid, buikpijn, gastritis en dyspeptische symptomen;
• psyche: slaapstoornissen en angst;
• zenuwstelsel organen: duizeligheid met hoofdpijn;
• visuele organen: het optreden van maculopathie en vroege ontwikkeling van cataract;
• evenwichtsorgaan en gehoororganen: tijdelijk gehoorverlies;
• ademhalingsorganen: pijn in het strottenhoofd en de keelholte;
• lever: ontwikkeling van hepatitis of galstenen, evenals verhoogde transaminasenspiegels;
• urinewegorganen: proteïnurie of verhoogde creatininespiegels;
• huid: jeuk of uitslag, pigmentatiestoornissen;
• overige: zwelling, koorts, vermoeidheidsgevoel.

[ 2 ]

Overdose

Als gevolg van de overdosis ontwikkelde zich een subklinische vorm van hepatitis. Nadat het gebruik van het medicijn was stopgezet, verdwenen de symptomen van hepatitis zonder verdere complicaties. Patiënten met ijzerstapeling en β-thalassemie ervoeren lichte diarree en misselijkheid na eenmalig gebruik van het medicijn in een dosering van maximaal 80 mg/kg. Gezonde vrijwilligers verdroegen eenmalig gebruik van het medicijn in een dosering van maximaal 40 mg/kg zonder complicaties.

Bij een acute overdosis kunnen de volgende verschijnselen optreden: hoofdpijn, braken met misselijkheid en daarnaast diarree.

Om deze symptomen te verlichten, moet u braken opwekken of een maagspoeling uitvoeren. Vervolgens wordt symptomatische behandeling voorgeschreven.

Interacties met andere geneesmiddelen

Het gecombineerde gebruik van het geneesmiddel met antacida die aluminium bevatten, is niet onderzocht. Hoewel Exjade een zwakkere affiniteit voor aluminium heeft dan ijzer, is het verboden om ze samen met aluminiumhoudende antacida te gebruiken.

Er is geen interactie tussen het geneesmiddel en digoxine waargenomen.

De interactie van het medicijn met vitamine C is niet onderzocht, maar bij gecombineerd gebruik van deze twee moet men vermijden de vitamine in een dagelijkse dosis van meer dan 200 mg in te nemen.

De biologische beschikbaarheid van het actieve bestanddeel van het geneesmiddel neemt in verschillende mate toe wanneer het met voedsel wordt ingenomen.

[ 4 ], [ 5 ]

Opslag condities

Bewaar het geneesmiddel op een droge en donkere plaats, buiten bereik van kleine kinderen. De temperatuur mag maximaal 30 °C zijn.

Houdbaarheid

Exjade kan 3 jaar lang worden gebruikt vanaf de datum van introductie.