Donorselectie en levertransplantatiechirurgie

Het selectieproces van donoren voor levertransplantatie is gestandaardiseerd. De criteria voor een 'goede' of 'slechte' lever verschillen echter per kliniek. De groeiende vraag naar levertransplantaties heeft geleid tot het gebruik van donororganen die voorheen mogelijk ongeschikt werden geacht. Er is echter geen significante toename van het aantal mislukte donoren als gevolg van een slechte werking van het transplantaat.

Geïnformeerde toestemming wordt gegeven door de familieleden van de donor. De donor kan tussen de 2 maanden en 55 jaar oud zijn. Een leverdonor is iemand die een traumatisch hersenletsel heeft opgelopen, wat tot hersendood heeft geleid.

Zorg voor een adequate cardiovasculaire functie en beadem de longen kunstmatig om de ademhalingsfunctie te behouden. Transplantatie van de lever en andere vitale organen van donoren met een samentrekkend hart minimaliseert ischemie, die optreedt bij een normale lichaamstemperatuur en de uitkomst van de transplantatie aanzienlijk beïnvloedt.

De donor mag geen andere ziekten hebben, waaronder diabetes en obesitas. Histologisch onderzoek moet vervetting van de lever uitsluiten. De donor mag geen langdurige arteriële hypotensie, hypoxie of hartstilstand hebben.

Levertransplantatie zonder rekening te houden met de ABO-bloedgroep kan leiden tot een ernstige afstotingsreactie. Een dergelijke lever kan in noodsituaties in uiterste noodzaak worden gebruikt.

Moeilijker is de selectie van een donor op basis van het HLA-systeem. Het is bewezen dat incompatibiliteit van individuele HLA-klasse II-antigenen voordelen biedt, met name bij het voorkomen van het ontstaan van het vanishing bile duct-syndroom.

De donor wordt getest op markers van virale hepatitis B en C, antilichamen tegen CMV en HIV.

De details van de donor- en ontvangeroperatie worden in vele artikelen besproken. Nadat de lever is geïsoleerd, wordt deze gekoeld door Ringeroplossing via de miltader en daarnaast 1000 ml oplossing van de University of Wisconsin via de aorta en de poortader te injecteren. Een canule die in het distale uiteinde van de vena cava inferior wordt ingebracht, zorgt voor veneuze afstroming. Na excisie wordt de afgekoelde lever via de leverslagader en de poortader bovendien gespoeld met 1000 ml oplossing van de University of Wisconsin en in deze oplossing bewaard in een plastic zak op ijs in een draagbare koelkast. Deze standaardprocedure heeft de bewaartijd van de donorlever verlengd tot 11-20 uur, waardoor de operatie voor de ontvanger "semi-gepland" en op een geschikter moment uitvoerbaar is geworden. Dezelfde chirurg kan de operaties bij zowel de donor als de ontvanger uitvoeren. Verdere verbeteringen in orgaanconservering omvatten het gebruik van een automatisch perfusie-apparaat nadat de lever is afgeleverd in het transplantatiecentrum. De levensvatbaarheid van het transplantaat kan worden beoordeeld met behulp van kernmagnetische resonantie (NMR).

Bij de selectie van een donorlever is het noodzakelijk dat deze qua grootte en vorm overeenkomt met de anatomische kenmerken van de ontvanger, indien mogelijk. De donorlever mag niet groter en, indien mogelijk, ook niet kleiner zijn dan die van de ontvanger. Soms wordt een kleine lever geïmplanteerd in een grote ontvanger. De donorlever neemt in volume toe met een snelheid van ongeveer 70 ml per dag totdat deze een grootte bereikt die past bij het lichaamsgewicht, de leeftijd en het geslacht van de ontvanger.

Chirurgie bij de ontvanger

De gemiddelde duur van een levertransplantatie is 7,6 uur (4-15 uur). Gemiddeld worden er 17 (2-220) eenheden rode bloedcellen getransfundeerd. Het apparaat dat gebruikt wordt om rode bloedcellen terug te sturen, maakt het mogelijk om ongeveer een derde van het bloedvolume dat naar de buikholte stroomt te behouden. Het bloed wordt afgezogen en de rode bloedcellen worden na herhaaldelijk wassen en resuspenderen in de patiënt geïnjecteerd.

De anatomische structuren van de leverpoorten, de vena cava boven en onder de lever, worden geïsoleerd. De geïsoleerde vaten worden afgeklemd, gekruist en vervolgens wordt de lever verwijderd.

Tijdens de implantatie van de donorlever moet de bloedstroom in de milt en vena cava worden onderbroken. In de niet-invasieve periode voorkomt venoveneuze shunting met een pomp bloedafzetting in de onderste lichaamshelft en oedeem in de buikorganen. Canules worden ingebracht in de vena cava inferior (via de vena femoralis) en de vena porta, waarna het bloed uitstroomt in de vena subclavia.

Venoveneuze bypass vermindert bloedingen, verhoogt de toegestane operatietijd en maakt de uitvoering eenvoudiger.

Alle vaatanastomosen worden voltooid voordat de bloedstroom in de geïmplanteerde lever is hersteld. Trombose van de poortader moet worden uitgesloten. Afwijkingen van de leverslagader komen vaak voor en donorvasculaire transplantaten dienen voor de reconstructie te worden gebruikt.

Anastomoses worden meestal in de volgende volgorde uitgevoerd: vena cava suprahepatica, vena cava infrahepatica, vena porta, arteria hepatica, galwegen. Galreconstructie wordt meestal uitgevoerd door middel van een choledochocholedochoastomose op een T-vormige drain. Als de ontvanger een zieke of afwezige galweg heeft, wordt een end-to-side choledochojejunostomie uitgevoerd met de Roux-en-Y-lus van het jejunum. Voordat de buikholte wordt gehecht, wacht de chirurg meestal ongeveer 1 uur om eventuele resterende bloedingsbronnen te identificeren en te elimineren.

Levertransplantatie (verkleinde of gedeelde lever)

Vanwege de moeilijkheid om kleine donororganen te verkrijgen, wordt voor pediatrische transplantaties een gedeeltelijke volwassen donorlever gebruikt. Deze methode produceert twee levensvatbare transplantaten van één donororgaan, hoewel meestal alleen de linkerkwab of het linker laterale segment wordt gebruikt. De gewichtsverhouding tussen de ontvanger en de donor moet ongeveer 3:4 zijn. Bij 75% van de pediatrische levertransplantaties wordt een gereduceerd volwassen donororgaan gebruikt.

De resultaten zijn niet zo bevredigend als bij een volledige orgaantransplantatie (de overlevingskansen na één jaar zijn respectievelijk 75% en 85%). Er zijn een groot aantal complicaties, waaronder verhoogd bloedverlies tijdens de operatie en onvoldoende bloedtoevoer naar het transplantaat als gevolg van hypoplasie van de poortader. Verlies van het transplantaat en galwegcomplicaties komen vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen.

Levertransplantatie van een levende verwante donor

In bijzondere omstandigheden, meestal bij kinderen, kan het linker laterale leversegment van een levende verwante donor worden gebruikt als transplantatie. Levende donoren zijn bloedverwanten van de patiënt die vrijwillig en geïnformeerd toestemming moeten geven voor de operatie. Dit maakt het mogelijk om een transplantatie te verkrijgen zonder dat er een orgaan van een overledene beschikbaar is. Deze operatie wordt uitgevoerd bij ontvangers met een terminale leverziekte of in landen waar orgaantransplantatie van een overledene verboden is. Met een hoog niveau van chirurgische techniek en anesthesie, evenals intensieve zorg, is het risico voor de donor minder dan 1%. De ziekenhuisopname duurt gemiddeld 11 dagen en het bloedverlies bedraagt slechts 200-300 ml. In zeldzame gevallen kan de donor complicaties ontwikkelen tijdens en na de operatie, zoals schade aan de galwegen en de milt of abcesvorming.

Deze operatie wordt voornamelijk bij kinderen uitgevoerd. Ze werd gebruikt bij primaire biliaire cirrose, evenals bij FPN, wanneer er geen mogelijkheid was om met spoed een lever van een lijk te verkrijgen. Een ander nadeel van de operatie is het gebrek aan tijd voor preoperatieve voorbereiding van de donor, inclusief psychologische voorbereiding, en de afname van autoloog bloed.

Heterotope accessoire levertransplantatie

Bij heterotope transplantatie wordt gezond weefsel van een donorlever getransplanteerd naar de ontvanger, waarbij zijn eigen lever overblijft. Deze operatie kan worden uitgevoerd bij FPN, wanneer er hoop is op regeneratie van de eigen lever van de ontvanger, en ook voor de behandeling van bepaalde metabole defecten.

Meestal wordt een gereduceerd transplantaat gebruikt. De linkerkwab van de donorlever wordt verwijderd en de bloedvaten van de rechterkwab worden verbonden met de poortader en aorta van de ontvanger. De donorlever hypertrofieert en de eigen lever van de ontvanger ondergaat atrofie.

Zodra de leverfunctie van de patiënt is hersteld, wordt de immunosuppressieve therapie stopgezet. Tegen die tijd is de extra lever geatrofieerd en kan deze worden verwijderd.

Xenotransplantatie

Een levertransplantatie bij een baviaan werd uitgevoerd bij een HBV- en hiv-positieve patiënt met terminale cirrose. De eerste resultaten waren goed, maar de patiënt overleed 70 dagen later aan een combinatie van bacteriële, virale en schimmelinfecties. Soortgelijke operaties zijn in de toekomst niet meer uitgevoerd vanwege een aantal onopgeloste kwesties, waaronder die met betrekking tot de ethische kant van het probleem en de bescherming van dierenrechten.

Levertransplantatie in de pediatrische praktijk

De gemiddelde leeftijd van de getroffen kinderen is ongeveer 3 jaar; transplantatie is succesvol uitgevoerd bij een kind jonger dan 1 jaar. De grootste moeilijkheid ligt in de selectie van een donor voor kinderen, waarvoor transplantatiefragmenten nodig zijn die verkregen zijn door het verkleinen of delen van een volwassen donorlever.

De groei en kwaliteit van leven van kinderen worden niet beïnvloed na een levertransplantatie.

De geringe omvang van de vaten en galwegen veroorzaakt technische problemen. Vóór de operatie is het noodzakelijk om de anatomische kenmerken van de patiënt te onderzoeken met behulp van CT of, bij voorkeur, MRI. Trombose van de leverarterie treedt in ten minste 17% van de gevallen op. Retransplantaties zijn vaak noodzakelijk. De incidentie van galwegcomplicaties is eveneens hoog.

Bij kinderen jonger dan 3 jaar bedraagt de overlevingskans na één jaar 75,5%. De nierfunctie kan na een transplantatie verslechteren, wat niet alleen te wijten is aan het gebruik van ciclosporine. Er ontstaan vaak infectieuze complicaties, met name waterpokken, maar ook ziekten veroorzaakt door het EBV-virus, mycobacteriën, Candida- schimmels en CMV.

Immunosuppressie

Meestal wordt multicomponenttherapie gebruikt, waarbij de keuze van het protocol wordt bepaald door het specifieke transplantatiecentrum. De meeste klinieken gebruiken een combinatie van ciclosporine en corticosteroïden.

Ciclosporine kan oraal worden voorgeschreven in de preoperatieve periode. Indien orale toediening onmogelijk is, wordt het intraveneus toegediend. De toediening van ciclosporine wordt gecombineerd met intraveneuze toediening van methylprednisolon.

Na transplantatie wordt ciclosporine intraveneus toegediend in verdeelde doses indien orale toediening onvoldoende is. Methylprednisolon wordt tegelijkertijd intraveneus toegediend en afgebouwd tot 0,3 mg/kg/dag tegen het einde van de eerste week. Indien mogelijk wordt de behandeling oraal voortgezet. Andere transplantatiecentra gebruiken geen ciclosporine vóór transplantatie, maar azathioprine in combinatie met methylprednisolon; ciclosporine wordt gestart nadat de nierfunctie voldoende is. Langdurige onderhoudstherapie bestaat meestal uit ciclosporine in een dosis van 5-10 mg/kg/dag.

Bijwerkingen van ciclosporine zijn onder andere nefrotoxiciteit, maar de glomerulaire filtratie stabiliseert zich meestal na enkele maanden. Nefrotoxiciteit wordt versterkt door geneesmiddelen zoals aminoglycosiden. Elektrolytstoornissen omvatten hyperkaliëmie, hyperurikemie en verlaagde serummagnesiumspiegels. Hypertensie, gewichtsverlies, hirsutisme, tandvleeshypertrofie en diabetes mellitus kunnen ook voorkomen. Lymfomaproliferatieve aandoeningen kunnen op de lange termijn optreden. Cholestase kan zich ontwikkelen. Neurotoxiciteit omvat psychische stoornissen, epileptische aanvallen, tremoren en hoofdpijn.

De concentratie van ciclosporine en tacrolimus in het bloed kan veranderen als ze gelijktijdig met andere geneesmiddelen worden ingenomen.

Ciclosporine is een duur geneesmiddel; het smalle therapeutische bereik vereist zorgvuldige monitoring van de behandeling. De werkelijke bloedconcentratie moet worden bepaald, eerst frequent en vervolgens met regelmatige tussenpozen. De dosering wordt gekozen op basis van de nefrotoxiciteit van het geneesmiddel. Bijwerkingen kunnen een dosisverlaging vereisen, zelfs tot vervanging van ciclosporine door azathioprine.

Tacrolimus (FK506) is een macrolide antibioticum met een enigszins vergelijkbare structuur als erytromycine. Dit geneesmiddel onderdrukt de synthese van interleukine-2 (IL-2) en de expressie van IL-2-receptoren sterker dan ciclosporine. Het geneesmiddel werd gebruikt om patiënten te redden met herhaalde afstotingscrises van de getransplanteerde lever. Wat betreft het effect op de overleving van ontvangers en de levensvatbaarheid van transplantaten is het vergelijkbaar met ciclosporine. Tacrolimus veroorzaakt minder vaak episodes van acute en refractaire afstoting en de noodzaak van corticosteroïdtherapie. Het aantal bijwerkingen dat stopzetting van de behandeling vereist, is echter groter dan bij ciclosporine. Deze omvatten nefrotoxiciteit, diabetes mellitus, diarree, misselijkheid en braken. Neurologische complicaties (tremor en hoofdpijn) komen vaker voor bij behandeling met tacrolimus dan bij ciclosporine. Refractaire afstoting blijft de belangrijkste indicatie voor het voorschrijven van tacrolimus.

Interacties tussen ciclosporine (en tacrolimus) en andere geneesmiddelen

Verhoogt de concentratie van ciclosporine

• Erytromycine
• Ketoconazol
• Corticosteroïden
• Metoclopramide
• Verapamil
• Diltiazem
• Tacrolimus

Vermindert de concentratie van ciclosporine

• Octreotide
• Fenobarbital
• Fenytoïne
• Rifampicine
• Septrine (bactriem)
• Omeprazol

Bijwerkingen van azathioprine zijn onder meer beenmergsuppressie, cholestase, peliosis, perisinusoïdale fibrose en veno-occlusieve ziekte.

Celmigratie en chimerisme

Donorcellen zijn geïdentificeerd bij ontvangers van donorlevers. Dit chimerisme kan het immuunsysteem van de gastheer aantasten, waardoor er tolerantie voor donorweefsel ontstaat. Na 5 jaar kan de immunosuppressieve therapie worden stopgezet zonder angst voor afstoting van het transplantaat. Helaas is volledige stopzetting slechts in ongeveer 20% van de gevallen mogelijk en is een significante verlaging van de dosering van het medicijn mogelijk bij 55% van de ontvangers. Bij patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan vanwege auto-immuunhepatitis, kan een recidief van de ziekte optreden wanneer de dosering van het immunosuppressivum wordt verlaagd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]