Ziekte van Addison

De ziekte van Addison (primaire of chronische bijnierschorsinsufficiëntie) is een geleidelijk ontwikkelende, meestal progressieve, bijnierschorsinsufficiëntie. De ziekte wordt gekenmerkt door diverse symptomen, waaronder hypotensie en hyperpigmentatie, en kan leiden tot een bijniercrisis met cardiovasculaire collaps. De diagnose is gebaseerd op de detectie van een verhoogd ACTH-gehalte in het plasma en een laag cortisolgehalte in het plasma. De behandeling is afhankelijk van de oorzaak, maar omvat over het algemeen de toediening van hydrocortison en soms andere hormonen.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

De ziekte van Addison treft jaarlijks 4 op de 100.000 mensen. De ziekte komt in alle leeftijdsgroepen voor, even vaak bij mannen als bij vrouwen, en manifesteert zich klinisch meestal in metabole stress of trauma. Het begin van ernstige symptomen (bijniercrisis) kan worden voorafgegaan door een acute infectie (een veelvoorkomende oorzaak, vooral bij bloedvergiftiging). Andere oorzaken zijn trauma, een operatie en natriumverlies door overmatig zweten.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Oorzaken Ziekte van Addison

Ongeveer 70% van de gevallen in de Verenigde Staten is te wijten aan idiopathische bijnieratrofie, waarschijnlijk veroorzaakt door auto-immuunprocessen. De overige gevallen zijn het gevolg van vernietiging van de bijnier door granulomen (bijv. tuberculose), tumoren, amyloïdose, bloedingen of ontstekingsnecrose. Hypoadrenocorticisme kan ook worden veroorzaakt door toediening van geneesmiddelen die de glucocorticoïdsynthese blokkeren (bijv. ketoconazol, het anestheticum etomidaat). De ziekte van Addison kan gepaard gaan met diabetes mellitus of hypothyreoïdie bij polyglandulaire deficiëntiesyndroom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenese

Er wordt een tekort aan mineralocorticoïden en glucocorticoïden waargenomen.

Een tekort aan mineralocorticoïden leidt tot een verhoogde uitscheiding van Na en een verminderde uitscheiding van K, voornamelijk via de urine, maar ook via zweet, speeksel en het maag-darmkanaal. Het resultaat is een laag plasma-Na en een hoog plasma-K. Het onvermogen om urine te concentreren, in combinatie met een elektrolytenonevenwicht, leidt tot ernstige dehydratie, plasmahypertonie, acidose, een verminderd circulerend bloedvolume, hypotensie en uiteindelijk circulatoire collaps. Bij bijnierinsufficiëntie, veroorzaakt door een verminderde ACTH-productie, zijn de elektrolytspiegels echter vaak normaal of slechts matig veranderd.

Glucocorticoïddeficiëntie draagt bij aan hypotensie en veroorzaakt veranderingen in de insulinegevoeligheid en verstoringen in de koolhydraat-, vet- en eiwitstofwisseling. Bij afwezigheid van cortisol worden de benodigde koolhydraten gesynthetiseerd uit eiwitten; dit resulteert in hypoglykemie en een verminderde leverglycogeenvoorraad. Zwakte ontwikkelt zich, deels als gevolg van neuromusculair falen. Ook de weerstand tegen infecties, verwondingen en andere vormen van stress neemt af.

Zwakte van de hartspier en uitdroging verminderen het hartminuutvolume en circulatoir falen kan optreden. Een daling van de plasmacortisolspiegel leidt tot een verhoogde ACTH-productie en een stijging van de bèta-lipotropinespiegel in het bloed, die melanocytstimulerende activiteit heeft en, samen met ACTH, hyperpigmentatie van de huid en slijmvliezen veroorzaakt, kenmerkend voor de ziekte van Addison. Secundaire bijnierinsufficiëntie, die ontstaat als gevolg van hypofysehypofunctie, veroorzaakt dan ook geen hyperpigmentatie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomen Ziekte van Addison

Vroege symptomen en tekenen zijn onder andere zwakte, vermoeidheid en orthostatische hypotensie. Hyperpigmentatie wordt gekenmerkt door een diffuse verkleuring van blootgestelde en, in mindere mate, niet-blootgestelde lichaamsdelen, met name drukpunten (botuitsteeksels), huidplooien, littekens en strekoppervlakken. Zwarte pigmentvlekken komen vaak voor op het voorhoofd, gezicht, nek en schouders.

Er verschijnen gebieden met vitiligo, evenals een blauwzwarte verkleuring van de tepels, slijmvliezen van de lippen, mond, endeldarm en vagina. Anorexia, misselijkheid, braken en diarree komen vaak voor. Verminderde tolerantie voor kou en een vertraagde stofwisseling kunnen worden waargenomen. Duizeligheid en flauwvallen zijn mogelijk. Het geleidelijke begin en de aspecifieke aard van de vroege symptomen leiden vaak tot een onjuiste diagnose van neurose. Gewichtsverlies, uitdroging en hypotensie zijn kenmerkend voor latere stadia van de ziekte van Addison.

Bijniercrisis wordt gekenmerkt door ernstige asthenie, pijn in de buik, onderrug en benen, perifere vaatinsufficiëntie en uiteindelijk nierfalen en azotemie.

De lichaamstemperatuur kan laag zijn, hoewel hoge koorts vaak voorkomt, vooral als de crisis voorafgegaan is door een acute infectie. Bij een aanzienlijk aantal patiënten met gedeeltelijk verlies van de bijnierfunctie (beperkte bijnierschorsreserve) treedt een bijniercrisis op onder omstandigheden van fysiologische stress (bijv. een operatie, infectie, brandwonden, ernstige ziekte). Shock en koorts kunnen de enige tekenen zijn.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostics Ziekte van Addison

Bijnierinsufficiëntie kan worden vermoed op basis van klinische symptomen en tekenen. Soms wordt de diagnose pas vermoed wanneer er karakteristieke elektrolytafwijkingen worden gevonden, waaronder een laag Na-gehalte (< 135 mEq/l), een hoog K-gehalte (> 5 mEq/l), een laag HCO3-gehalte ₍ 15-20 mEq/l) en een hoog ureumgehalte in het bloed.

Testresultaten die wijzen op de ziekte van Addison

Biochemische bloedtest	Lage Na (< 135 mEq/l). Hoge K (> 5 mEq/l). Plasma Na:K-verhouding 30:1. Lage nuchtere glucose [< 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)] Lage HCO3 ( < 20 mEq/L) Hoge bloedureum [> 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)]
Volledig bloedbeeld	Hoge hematocriet. Leukopenie. Relatieve lymfocytose. Eosinofilie
Visualisatie	Symptomen: verkalkingen in de bijnieren, niertuberculose, longtuberculose

Onderzoek

Laboratoriumonderzoek, beginnend met plasmacortisol- en ACTH-metingen, bevestigt bijnierinsufficiëntie. Verhoogde ACTH-waarden (> 50 pg/ml) met een lage cortisolspiegel [< 5 mcg/dl (< 138 nmol/l)] zijn diagnostisch, vooral bij patiënten die onder ernstige stress of shock staan. Lage ACTH-waarden (< 5 pg/ml) en cortisol wijzen op secundaire bijnierinsufficiëntie; het is belangrijk om te weten dat normale ACTH-waarden mogelijk niet overeenkomen met zeer lage cortisolspiegels.

Als de ACTH- en cortisolspiegels grensnormaal zijn en klinische observaties wijzen op bijnierinsufficiëntie, met name bij patiënten die een operatie ondergaan, dient provocatietest te worden uitgevoerd. Indien tijd van essentieel belang is (bijv. bij een spoedoperatie), dient hydrocortison empirisch te worden toegediend (bijv. 100 mg intraveneus of intramusculair) en dient vervolgens provocatietest te worden uitgevoerd.

De ziekte van Addison wordt vastgesteld bij afwezigheid van een stijging van de cortisolspiegel als reactie op de toediening van exogeen ACTH. Secundaire bijnierinsufficiëntie wordt vastgesteld met behulp van een stimulatietest met verlengde ACTH-waarde, een insulinetolerantietest en een glucagontest.

De ACTH-stimulatietest omvat de toediening van een synthetisch ACTH-analoog in een dosis van 250 mcg intraveneus of intramusculair. (Volgens sommige auteurs dient het onderzoek, indien secundaire bijnierinsufficiëntie wordt vermoed, te worden uitgevoerd met een lage dosis van 1 mcg intraveneus in plaats van 250 mcg, aangezien bij dergelijke patiënten een normale respons ontstaat bij toediening van hogere doses.) Patiënten die glucocorticoïden of spironolacton gebruiken, dienen op de dag van het onderzoek een dosis over te slaan. De normale plasmacortisolspiegel vóór de injectie varieert van 5 tot 25 mcg/dl (138-690 mmol/l) en verdubbelt binnen 30-90 minuten tot ten minste 20 mcg/dl (552 mmol/l). Patiënten met de ziekte van Addison hebben lage of laagnormale waarden die niet binnen 30 minuten boven de 20 mcg/dl uitkomen. Een normale respons op de synthetische ACTH-analoog kan worden waargenomen bij secundaire bijnierinsufficiëntie. Omdat hypofyse-insufficiëntie echter bijnieratrofie kan veroorzaken, kan het nodig zijn om de patiënt gedurende 3 dagen vóór de test eenmaal daags 1 mg langwerkend ACTH intramusculair toe te dienen bij verdenking op een hypofyseaandoening.

De verlengde ACTH-stimulatietest wordt gebruikt om secundaire (of tertiaire - hypothalamische) bijnierinsufficiëntie te diagnosticeren. Een synthetisch analoog van ACTH wordt intramusculair toegediend in een dosis van 1 mg; de cortisolspiegel wordt gedurende 24 uur met tussenpozen bepaald. De resultaten gedurende het eerste uur zijn vergelijkbaar met de resultaten van de korte test (bepaling gedurende het eerste uur), maar bij de ziekte van Addison is er na 60 minuten geen verdere stijging. Bij secundaire en tertiaire bijnierinsufficiëntie blijven de cortisolspiegels 24 uur of langer stijgen. Alleen bij langdurige bijnieratrofie is toediening van langwerkend ACTH nodig om de bijnieren te stimuleren. Meestal wordt eerst een korte test uitgevoerd en bij een normale respons wordt verder onderzoek overwogen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose van de ziekte van Addison

Hyperpigmentatie kan worden waargenomen bij bronchogeen carcinoom, intoxicatie met zouten van zware metalen (bijv. ijzer, zilver), chronische dermatosen en hemochromatose. Het syndroom van Peutz-Jeghers wordt gekenmerkt door pigmentatie van de slijmvliezen van de wangen en het rectum. Een combinatie van hyperpigmentatie en vitiligo wordt vaak waargenomen, wat kan wijzen op de ziekte van Addison, hoewel het ook bij andere aandoeningen voorkomt.

Zwakte die ontstaat bij de ziekte van Addison wordt verlicht door rust, in tegenstelling tot neuropsychiatrische zwakte, die 's ochtends erger is dan bij fysieke inspanning. De meeste myopathieën kunnen worden gedifferentieerd door hun verspreiding, gebrek aan pigmentatie en karakteristieke laboratoriumwaarden.

Bij patiënten met bijnierinsufficiëntie ontwikkelt zich nuchtere hypoglykemie als gevolg van verminderde gluconeogenese. Patiënten met hypoglykemie veroorzaakt door insulinehypersecretie daarentegen kunnen op elk moment aanvallen krijgen, hebben vaak een verhoogde eetlust met gewichtstoename en een normale bijnierfunctie. Het is noodzakelijk om een onderscheid te maken tussen lage natriumspiegels bij patiënten met de ziekte van Addison en die bij patiënten met hart- en leveraandoeningen (met name patiënten die diuretica gebruiken), hyponatriëmie bij het syndroom van inadequate secretie van ADH en zoutverkwistende nefritis. Deze patiënten zijn niet vatbaar voor hyperpigmentatie of hyperkaliëmie met verhoogde ureumspiegels in het bloed.

[ 26 ], [ 27 ]

Behandeling Ziekte van Addison

Normaal gesproken vindt de maximale uitscheiding van cortisol vroeg in de ochtend plaats, de minimale 's nachts. Daarom wordt hydrocortison (een analoog van cortisol) voorgeschreven in een dosis van 10 mg 's ochtends, de helft van deze dosis tijdens de lunch en hetzelfde 's avonds. De dagelijkse dosis is meestal 15-30 mg. Inname 's nachts moet worden vermeden, omdat het slapeloosheid kan veroorzaken. Daarnaast wordt aanbevolen om eenmaal daags 0,1-0,2 mg fludrocortison in te nemen ter vervanging van aldosteron. De eenvoudigste manier om een juiste dosis te kiezen, is door een normale reninespiegel te bereiken.

Een normale hydratatie en de afwezigheid van orthostatische hypotensie wijzen op adequate substitutietherapie. Bij sommige patiënten veroorzaakt fludrocortison hypertensie, die kan worden gecorrigeerd door de dosis te verlagen of antihypertensieve niet-diuretica voor te schrijven. Sommige artsen schrijven een te lage dosis fludrocortison voor om het voorschrijven van antihypertensiva te vermijden.

Gelijktijdige ziekten (bijv. infecties) zijn potentieel gevaarlijk en moeten met grote zorgvuldigheid worden behandeld; tijdens ziekte moet de dosis hydrocortison worden verdubbeld. Als misselijkheid en braken optreden bij orale hydrocortison, is overstappen op parenterale toediening noodzakelijk. Patiënten moeten worden geïnstrueerd wanneer ze extra prednisolon moeten innemen en hoe ze parenteraal hydrocortison moeten toedienen in geval van nood. De patiënt moet een voorgevulde spuit met 100 mg hydrocortison bij zich hebben. Bij een bijniercrisis kan een armband of kaart met de diagnose en dosering van glucocorticoïden nuttig zijn. Bij ernstig zoutverlies, zoals in warme klimaten, kan het nodig zijn de dosis fludrocortison te verhogen.

Bij gelijktijdige aanwezigheid van diabetes mellitus mag de dosering hydrocortison niet hoger zijn dan 30 mg/dag, anders neemt de insulinebehoefte toe.

Spoedeisende hulp bij een bijniercrisis

Er moet dringend hulp worden geboden.

LET OP: Bij een bijniercrisis kan uitstel van de behandeling met glucocorticoïden, vooral als er sprake is van hypoglykemie en hypotensie, fataal zijn.

Als de patiënt acuut ziek is, moet de bevestiging met een ACTH-stimulatietest worden uitgesteld totdat de toestand van de patiënt verbetert.

Hydrocortison 100 mg wordt intraveneus toegediend via een jetstream gedurende 30 seconden, gevolgd door infusie van 1 liter 5% dextrose in 0,9% zoutoplossing met daarin 100 mg hydrocortison gedurende 2 uur. Daarnaast wordt 0,9% zoutoplossing intraveneus toegediend totdat hypotensie, dehydratie en hyponatriëmie zijn gecorrigeerd. Tijdens rehydratie kan de serum K-spiegel dalen, wat substitutietherapie vereist. Hydrocortison wordt continu toegediend met 10 mg/u gedurende 24 uur. Bij toediening van hoge doses hydrocortison zijn mineralocorticoïden niet nodig. Als de aandoening minder acuut is, kan hydrocortison intramusculair worden toegediend in doses van 50 of 100 mg. De bloeddruk zou binnen 1 uur na de eerste dosis hydrocortison moeten herstellen en de algemene toestand zou moeten verbeteren. Inotrope middelen kunnen nodig zijn totdat het effect van glucocorticoïden is bereikt.

Gedurende de tweede periode van 24 uur wordt gewoonlijk een totale dosis van 150 mg hydrocortison gegeven als de toestand van de patiënt significant is verbeterd, en 75 mg op de derde dag. Onderhoudsdoses oraal hydrocortison (15-30 mg) en fludrocortison (0,1 mg) worden daarna dagelijks gegeven, zoals hierboven beschreven. Herstel is afhankelijk van de behandeling van de onderliggende oorzaak (bijv. trauma, infectie, metabole stress) en adequate hormonale therapie.

Bij patiënten met een gedeeltelijke bijnierfunctie die een crisis ontwikkelen als er sprake is van een stressfactor, is dezelfde hormoontherapie nodig, maar de vochtbehoefte kan veel lager zijn.

[ 28 ]

Behandeling van complicaties van de ziekte van Addison

Soms gaat uitdroging gepaard met koorts boven de 40,6 °C. Koortsverlagende middelen (bijv. aspirine 650 mg) kunnen met voorzichtigheid oraal worden toegediend, vooral in gevallen met een bloeddrukdaling. Complicaties van glucocorticoïdtherapie kunnen psychotische reacties zijn. Als er na de eerste 12 uur van de behandeling psychotische reacties optreden, moet de dosis hydrocortison worden verlaagd tot het minimumniveau dat de bloeddruk en een goede cardiovasculaire functie handhaaft. Antipsychotica kunnen tijdelijk nodig zijn, maar het gebruik ervan mag niet langdurig zijn.

Met behandeling leidt de ziekte van Addison doorgaans niet tot een kortere levensverwachting.