Cyclosporine

Cyclosporine is een neutrale, lipofiele, cyclische endecapeptide die voor het eerst in 1970 werd geïsoleerd uit twee schimmelstammen: Tolypocladium inflatum en Cylindrocarpon lucidum, tijdens de ontwikkeling van nieuwe antischimmelmiddelen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indicaties Cyclosporine

Aanbevolen voor gebruik wanneer andere DMARD's niet effectief zijn.

Nadelen van het medicijn:

• hoge frequentie van bijwerkingen;
• de noodzaak van frequente laboratoriumcontroles tijdens de behandeling;
• hoge incidentie van ongunstige geneesmiddelinteracties.

[ 5 ]

Farmacodynamiek

Cyclosporine heeft, dankzij zijn lipofiele eigenschappen, het vermogen om via het celmembraan in het cytoplasma te diffunderen, waar het zich bindt aan specifieke 17 kD-eiwitten (peptidylpropylcistransisomerase), genaamd "cyclofilines". Deze familie van enzymen (ook bekend als rotamasen) speelt een belangrijke rol bij de implementatie van de functionele activiteit van vele cellen. De aanwezigheid van cyclofilines, niet alleen in lymfocyten, maar ook in verschillende cellen zonder immuunactiviteit, stelt ons in staat om enkele toxische effecten van het geneesmiddel te verklaren, maar niet de redenen voor het specifieke effect van cyclosporine op de cytokinesynthese. Daarnaast beïnvloedt cyclosporine de functionele activiteit van verschillende nucleaire eiwitten (NF-AT, AP-3, NF-kB), die betrokken zijn bij de regulatie van gentranscriptie en cytokines. Cyclosporine bindt zich aan de katalytische subeenheid van serine/threoninefosfatase (calcineurine), die functioneert als een complex dat afhankelijk is van calcium en calmoduline.

De belangrijkste doelcellen voor ciclosporine zijn CD4 T-(helper)lymfocyten, waarvan de activering de basis vormt voor de ontwikkeling van de immuunrespons. Tegelijkertijd worden de hoge efficiëntie en lage toxiciteit van ciclosporine bepaald door het vermogen om de vroege stadia van calciumafhankelijke T-celactivering, gemedieerd door het TCR-complex, selectief te blokkeren en daarmee het proces van activeringssignaaltransductie te onderbreken zonder de latere stadia van celdifferentiatie te beïnvloeden. Het is vastgesteld dat ciclosporine selectief de expressie remt van genen (c-myc, srs) die betrokken zijn bij de vroege activering van T-lymfocyten, en de transcriptie van mRNA van sommige cytokinen, waaronder IL-2, IL-3, IL-4 en IF-y. Een belangrijk toepassingsgebied van ciclosporine is de gedeeltelijke blokkering van de expressie van IL-2-membraanreceptoren op T-lymfocyten. Dit alles leidt tot een vertraging van de proliferatie van CD4 T-lymfocyten, gemedieerd door paracriene en autocriene effecten van deze cytokinen. Onderdrukking van cytokinesynthese door geactiveerde CD4 T-lymfocyten leidt op zijn beurt tot onderdrukking van cytokine-afhankelijke proliferatie van cytotoxische T-lymfocyten en heeft een indirect effect op de functionele activiteit van andere cellen van het immuunsysteem die betrokken zijn bij de implementatie van zijn functionele activiteit: B-lymfocyten, mononucleaire fagocytische cellen en andere antigeenpresenterende cellen (APC), mestcellen, eosinofielen en natural killer-cellen. Bovendien zijn er aanwijzingen voor het vermogen van ciclosporine om de activering van B-lymfocyten direct te onderdrukken, chemotaxis van mononucleaire fagocyten, de synthese van TNF-γ, in mindere mate IL-1, te remmen en de expressie van klasse II MHC-antigenen op APC-membranen te onderdrukken. Dit laatste hangt waarschijnlijk meer samen met het effect van ciclosporine op de synthese van IFN-γ, IL-4 en FIO dan met het directe effect van het geneesmiddel op celmembranen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmacokinetiek

Belangrijkste farmacokinetische parameters van ciclosporine bij mensen.

• De tijd die nodig is om de maximale concentratie te bereiken bedraagt 2-4 uur.
• De orale biologische beschikbaarheid bedraagt 10-57%.
• De plasma-eiwitbinding bedraagt meer dan 90%.
• De binding aan rode bloedcellen bedraagt ongeveer 80%.
• De stofwisseling bedraagt ongeveer 99%.
• De halfwaardetijd bedraagt 10-27 uur.
• De belangrijkste uitscheidingsroute is via gal.

Vanwege de variabiliteit in absorptie wordt aanbevolen de concentraties ciclosporine in het serum (of in het hele bloed) te controleren met behulp van een radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosering en toediening

Het medicijn ciclosporine mag niet worden voorgeschreven aan patiënten met een verminderde nierfunctie, ernstige arteriële hypertensie, infectieziekten en kwaadaardige gezwellen.

Voordat u met de behandeling begint, moet u een uitgebreid klinisch en laboratoriumonderzoek uitvoeren: bepaling van de leverenzymactiviteit, de concentratie van bilirubine, kalium en magnesium, urinezuur, het serumlipidenprofiel en een algemene urineanalyse.

Start de behandeling met een dosis van het geneesmiddel van maximaal 3 mg/kg per dag, verdeeld over twee doses.

Verhoog de dosis tot de optimale dosis met 0,5-1,0 mg/kg per dag, afhankelijk van de effectiviteit (geëvalueerd na 6-12 weken) en de verdraagbaarheid. De maximale dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg/kg per dag.

Controleer de bloeddruk en het serumcreatininegehalte (bepaal de uitgangswaarde aan de hand van ten minste twee bepalingen vóór de behandeling) elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, daarna elke 4 weken.

Indien het creatininegehalte met meer dan 30% stijgt, dient de dosis van het geneesmiddel gedurende 1 maand met 0,5-1,0 mg/kg per dag te worden verlaagd.

Als de creatininespiegel met 30% daalt, zet de behandeling met ciclosporine dan voort. Als de creatininespiegel met 30% blijft stijgen, stop dan met de behandeling. Als de creatininespiegel met 10% daalt ten opzichte van de uitgangswaarde, hervat dan de behandeling.

Vermijd combinatie met geneesmiddelen die de concentratie van ciclosporine in het bloed beïnvloeden.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gebruik Cyclosporine tijdens zwangerschap

Het gebruik van ciclosporine wordt afgeraden tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Contra

Ciclosporine is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid, kanker, infectieziekten, disfunctie van organen zoals de nieren en lever, hypertensie, verhoogde urinezuur- en kaliumwaarden in het bloed, zwangerschap en borstvoeding.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Bijwerkingen Cyclosporine

Vergeleken met andere immunosuppressiva veroorzaakt ciclosporine over het algemeen minder directe en late bijwerkingen, met name wat betreft de ontwikkeling van infectieuze complicaties en kwaadaardige neoplasmata. Tegelijkertijd worden tijdens de behandeling met ciclosporine enkele specifieke complicaties waargenomen, waarvan nierschade de meest ernstige is.

• Cardiovasculair: arteriële hypertensie.
• CZS: hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, depressie, migraine, angst, concentratieproblemen, etc.
• Dermatologisch: hirsutisme, hypertrichose, purpura, pigmentatiestoornissen, angio-oedeem, cellulitis, dermatitis, droge huid, eczeem, folliculitis, pruritus, urticaria, nagelvernietiging.
• Endocrien/metabool: hypertriglyceridemie, menstruatieonregelmatigheden, pijn in de borst, thyrotoxicose, opvliegers, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hypoglykemie, verhoogd/verlaagd libido.
• Maag-darmkanaal: misselijkheid, diarree, tandvleeshyperplasie, buikpijn, dyspepsie; constipatie, droge mond, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastritis, gastro-enteritis.
• Nierfunctiestoornis/nefropathie, creatininestijging van meer dan 50%.
• Longen: infecties van de bovenste luchtwegen, hoesten, kortademigheid, sinusitis, bronchospasme, hemoptysis.
• Genito-urinair: leukorroe, nycturie, polyurie.
• Hematologisch: bloedarmoede, leukopenie.
• Neuromusculair: paresthesie, tremor, krampen in de onderste ledematen, artralgie, botbreuken, myalgie, neuropathie, stijfheid, zwakte.
• Oog: slechtziendheid, staar, bindvliesontsteking, oogpijn.
• Infecties.

[ 22 ], [ 23 ]

Overdose

Symptomen van een overdosis ciclosporine vallen samen met de bijwerkingen.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]