Chronische obstructieve bronchitis - Oorzaken en pathogenese

Etiologische factoren van chronische obstructieve bronchitis. Dit zijn roken (actief en passief), luchtvervuiling (omgevingsinvloeden), industriële (professionele) risico's, ernstige aangeboren deficiëntie van α1-antitrypsine, virale luchtweginfecties en bronchiale hyperreactiviteit. Er zijn absolute en waarschijnlijke risicofactoren voor het ontwikkelen van chronische obstructieve bronchitis.

De belangrijkste etiologische factor is roken. Roken alleen is echter niet voldoende om COPD te ontwikkelen. Het is bekend dat COPD slechts bij 15% van de langdurige rokers voorkomt. Volgens de "Nederlandse hypothese" is een genetische aanleg voor schade aan de luchtwegen noodzakelijk voor het ontstaan van chronische obstructieve bronchitis bij roken.

Risicofactoren voor chronische obstructieve bronchitis

De belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD is in 80-90% van de gevallen roken. Onder "rokers" ontwikkelt chronisch obstructieve longziekte (COPD) zich 3-9 keer vaker dan onder niet-rokers. Tegelijkertijd wordt de mortaliteit door COPD bepaald door de leeftijd waarop men is begonnen met roken, het aantal gerookte sigaretten en de duur van het roken. Het probleem van roken is met name relevant voor Oekraïne, waar de prevalentie van deze slechte gewoonte 60-70% bedraagt bij mannen en 17-25% bij vrouwen.

In dit geval is de impact van tabaksrook op de longen niet alleen belangrijk als een van de belangrijkste factoren die de werking van het mucociliaire transportsysteem, de reinigende en beschermende functie van de bronchiën, verstoren, maar ook als factor bij het ontstaan van chronische ontsteking van het bronchiale slijmvlies. De langdurige irriterende werking van tabaksrook op het alveolaire weefsel en het surfactantsysteem draagt bij aan de verstoring van de elasticiteit van het longweefsel en het ontstaan van longemfyseem.

De tweede risicofactor voor de ontwikkeling van COPD zijn beroepsrisico's, met name werk in de productie waarbij men te maken krijgt met het inademen van stof dat cadmium, silicium en enkele andere stoffen bevat.

Beroepsgroepen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronisch obstructieve longziekte zijn onder meer:

• mijnwerkers;
• bouwers;
• werknemers van metallurgische bedrijven;
• spoorwegarbeiders;
• arbeiders die zich bezighielden met de verwerking van graan, de productie van katoen en papier, en dergelijke.

De derde risicofactor zijn herhaalde acute respiratoire virale infecties (ARVI), die ook bijdragen aan de verstoring van de reinigende en beschermende functie van de bronchiën. Dit leidt tot verrijking van het bronchiale slijmvlies met pathogene en opportunistische micro-organismen die een chronisch ontstekingsproces in de bronchiën in gang zetten. Bij patiënten met reeds ontwikkelde COPD versnelt herhaalde ARVI het optreden van pulmonale ventilatiestoornissen en de vorming van een bronchoobstructief syndroom en ademhalingsfalen.

Erfelijke aanleg voor chronische obstructieve longziekte (COPD) speelt ook een belangrijke rol. Momenteel is de enige bewezen en goed bestudeerde genetische pathologie die leidt tot de ontwikkeling van COPD een deficiëntie van a1-antitrypsinen, wat leidt tot de ontwikkeling van longemfyseem en chronisch obstructief syndroom. Deze genetische deficiëntie bij patiënten met chronische obstructieve bronchitis en COPD komt echter in minder dan 1% van de gevallen voor. Hoogstwaarschijnlijk zijn er andere, nog niet onderzochte, genetische defecten die bijdragen aan het ontstaan van een bronchoobstructief syndroom, longemfyseem en de ontwikkeling van respiratoire insufficiëntie. Dit wordt met name aangetoond door het feit dat niet alle rokers of mensen met beroepsrisico's COPD ontwikkelen.

Naast de genoemde factoren lijkt een zekere betekenis te worden toegekend aan het mannelijk geslacht, de leeftijd van 40-50 jaar, stoornissen van het lokale en algemene immuunsysteem, hyperreactiviteit van de bronchiën op diverse irriterende en schadelijke factoren en enkele andere factoren, hoewel de rol van veel van deze factoren bij het ontstaan van COPD nog niet is bewezen.

Een lijst met enkele risicofactoren voor de ontwikkeling van COPD, zoals opgenomen in de normen van de European Respiratory Society (ERS, GOLD, 2000).

Risicofactoren voor COPD (volgens ERS, GOLD, 2000)

Waarschijnlijkheid van de waarde van factoren	Externe factoren	Interne factoren
Geïnstalleerd	Roken. Beroepsrisico's (cadmium, silicium)	α1-antitrypsinedeficiëntie
Lang	Verontreiniging van de omgevingslucht (met name SO2, NJ2, O3). Andere beroepsrisico's, armoede, lage sociaaleconomische status. Passief roken in de kindertijd.	Prematuriteit. Hoog IgE-niveau. Bronchiale hyperreactiviteit. Familiaire aard van de ziekte.
Mogelijk	Adenovirale infectie. Vitamine C-tekort.	Genetische aanleg [bloedgroep A (II), geen IgA]

De belangrijkste pathogene factoren van chronische obstructieve bronchitis zijn disfunctie van het lokale bronchopulmonale afweersysteem, structurele reorganisatie van het bronchiale slijmvlies (hypertrofie van de slijm- en sereuze klieren, vervanging van het trilhaarepitheel door bekercellen), ontwikkeling van de klassieke pathogenetische triade (hypercrinie, dyscrinie, mucostase) en de afgifte van ontstekingsmediatoren en cytokinen.

Daarnaast worden ook de mechanismen van bronchiale obstructie besproken. Deze worden onderverdeeld in twee groepen: reversibel en irreversibel.

Groep I - reversibele mechanismen van bronchiale obstructie:

• bronchospasme; het wordt veroorzaakt door excitatie van m-cholinerge receptoren en receptoren van het niet-adrenerge, niet-cholinerge zenuwstelsel;
• ontstekingsoedeem, infiltratie van de slijmvliezen en submucosale membranen van de bronchiën;
• Verstopping van de luchtwegen met slijm door een verminderde slijmproductie. Naarmate de ziekte vordert, wordt dit mechanisme steeds duidelijker, doordat het trilhaarepitheel van de bronchiën wordt omgezet in slijmvormende cellen (d.w.z. slijmbekercellen). Het aantal slijmbekercellen neemt gedurende 5-10 jaar van de ziekte vertienvoudigd toe. Geleidelijk aan overtreft de snelheid waarmee dagelijks slijm zich in de bronchiën ophoopt de snelheid waarmee het wordt afgevoerd.

Groep II - onomkeerbare mechanismen van bronchiale obstructie (deze mechanismen zijn gebaseerd op morfologische stoornissen):

• stenose, vervorming en obliteratie van het bronchiale lumen;
• fibroplastische veranderingen in de bronchiaalwand;
• expiratoire collaps van de kleine bronchiën als gevolg van afnemende productie van surfactant en geleidelijk ontwikkelend longemfyseem;
• expiratoire prolaps van het membraanachtige deel van de luchtpijp en de grote bronchiën in hun lumen.

Het verraderlijke van obstructieve longziekten is dat, indien er geen systematische behandeling plaatsvindt, de omkeerbare mechanismen worden vervangen door onomkeerbare mechanismen, die noch de patiënt, noch de arts opmerken. Hierdoor raakt de ziekte na 12 tot 15 jaar uit de hand.

Pathomorfologie van chronische obstructieve bronchitis

In de grote bronchiën worden karakteristieke veranderingen waargenomen:

• vergroting van de submucosale klieren;
• hyperplasie van de slijmbekercellen;
• overheersing van mononucleaire cellen en neutrofielen in het slijmvlies;
• atrofische veranderingen in het kraakbeen naarmate de ziekte vordert.

Ook de kleine bronchiën en bronchiolen ondergaan karakteristieke morfologische veranderingen:

• het verschijnen en de toename van het aantal bekercellen;
• verhoogde hoeveelheid slijm in het lumen van de bronchiën;
• ontsteking, toename van de massa van het spiermembraan, fibrose, obliteratie, vernauwing van het lumen.

Vorming van COPD

In het beginstadium van de ziekte leidt de impact van de beschreven factoren, waarvan sommige kunnen worden toegeschreven aan etiologische factoren (roken, industrieel en huishoudelijk stof, infecties, enz.), op het bronchiale slijmvlies, het interstitieel weefsel en de alveoli tot de vorming van een chronisch ontstekingsproces dat alle genoemde structuren aantast. In dit geval worden alle cellulaire elementen van neutrofielen, macrofagen, mestcellen, bloedplaatjes, enz. geactiveerd.

De hoofdrol in de ontwikkeling van ontstekingen wordt gespeeld door neutrofielen, waarvan de concentratie in het gebied van chronische irritatie van het bronchiale slijmvlies meerdere malen toeneemt. Vervolgens dringen neutrofielen de intercellulaire ruimte binnen en scheiden cytokinen, prostaglandinen, leukotriënen en andere pro-inflammatoire stoffen af die bijdragen aan de vorming van chronische ontsteking van het bronchiale slijmvlies, hyperplasie van slijmbekercellen, ook op plaatsen die niet typisch zijn voor hun lokalisatie, namelijk in de distale (kleine) bronchiën. Met andere woorden, de beschreven processen leiden tot de vorming van een universele reactie van het lichaam - ontsteking - op chronische irritatie van het bronchiale slijmvlies.

In de beginfase van de ziekteontwikkeling lijken de pathogene mechanismen ervan op de mechanismen die leiden tot het ontstaan van chronische niet-obstructieve bronchitis. De fundamentele verschillen met COPD zijn:

1. de ontsteking treft bronchiën van verschillende groottes, inclusief de kleinste bronchiolen, en
2. De ontstekingsactiviteit is aanzienlijk hoger dan bij chronische niet-obstructieve bronchitis.

Vorming van longemfyseem

Het ontstaan van longemfyseem is een sleutelmoment in de ontwikkeling van COPD en de progressie van respiratoire insufficiëntie die kenmerkend is voor deze ziekte. Zoals bekend is de vernietiging van elastische vezels in het longweefsel, die voornamelijk ontstaat door de pathogene werking van neutrofielen, die zich in grote hoeveelheden ophopen in de intercellulaire ruimte, van doorslaggevend belang in dit proces.

Tegen de achtergrond van de langdurige irriterende werking van tabaksrook en andere vluchtige verontreinigende stoffen, en de infestatie van het slijmvlies met virussen en/of microben, neemt het neutrofielengehalte in de distale delen van de luchtwegen tienvoudig toe. Tegelijkertijd neemt de afgifte van proteasen (elastase) en vrije zuurstofradicalen door neutrofielen sterk toe, wat een sterk schadelijk (destructief) effect heeft op alle moleculaire componenten van weefsels en een cytopathogeen effect heeft. Tegelijkertijd wordt het lokale antiprotease- en antioxidantpotentieel snel uitgeput, wat leidt tot de vernietiging van structurele elementen van de alveoli en de vorming van longemfyseem. Bovendien inactiveren verschillende componenten van tabaksrook de alfa1-antiproteaseremmer, waardoor het antiproteasepotentieel van weefsels verder afneemt.

De belangrijkste reden voor de vernietiging van het elastische raamwerk van het longweefsel is een uitgesproken onevenwicht in de protease-antiprotease- en oxidant-antioxidantsystemen, veroorzaakt door de pathogene werking van neutrofielen die zich in grote hoeveelheden ophopen in de distale delen van de longen.

Daarnaast is een verschuiving in de verhouding tussen schade- en herstelprocessen belangrijk, die, zoals bekend, gereguleerd worden door een groot aantal pro-inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren. Verstoring van de balans van deze processen draagt ook bij aan de vernietiging van het elastische raamwerk van het longweefsel.

Ten slotte creëren verminderde mucociliaire klaring, hypercrinie en dyscrinie van slijm de omstandigheden voor kolonisatie door microflora, wat vervolgens neutrofielen, macrofagen en lymfocyten activeert, wat ook het destructieve potentieel van cellulaire elementen van ontsteking vergroot.

Alle beschreven elementen van chronische ontsteking leiden tot vernietiging van de alveolaire wanden en de interalveolaire septa, een toename van de luchtigheid van het longweefsel en de vorming van longemfyseem.

Omdat bij COPD de ontsteking voornamelijk de terminale en respiratoire bronchioli aantast, zijn de vernietiging van de alveoli en de toegenomen luchtigheid van het longweefsel vaak focaal, voornamelijk gelokaliseerd in de centrale delen van de acinus, omgeven door macroscopisch licht veranderd longparenchym. Deze centroacinaire vorm van emfyseem is typisch voor patiënten met het bronchitis-type van chronische obstructieve bronchitis. In andere gevallen ontstaat een panacinaire vorm van emfyseem, kenmerkend voor patiënten met het emfysemateuze type van chronische obstructieve bronchitis.

Broncho-obstructief syndroom

Het broncho-obstructief syndroom, een kenmerkend en verplicht symptoom van chronische obstructieve bronchitis en COPD, wordt, zoals bekend, gevormd door reversibele en irreversibele componenten van bronchiale obstructie. In de beginfase van de ziekte overheerst de reversibele component van bronchiale obstructie, die wordt veroorzaakt door drie hoofdmechanismen:

• ontstekingszwelling van het bronchiale slijmvlies;
• hypersecretie van slijm;
• spasme van de gladde spieren van de kleine bronchiën.

Bij patiënten met COPD, met name in de acute fase van de ziekte, is er sprake van een sterke vernauwing van het lumen van de kleine bronchiën en bronchioli met een diameter van minder dan 2 mm, tot en met afsluiting van afzonderlijke perifere luchtwegen met slijmpropjes. Er is ook sprake van hypertrofie van de gladde spieren van de kleine bronchiën en hun neiging tot spastische contractie, wat het totale lumen van de luchtwegen verder verkleint en bijdraagt aan een toename van de algehele bronchiale weerstand.

De oorzaken en mechanismen van bronchospasme bij chronische obstructieve bronchitis, bronchiale astma of andere luchtwegaandoeningen zijn verschillend. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat de bacteriële en viraal-bacteriële infectie zelf en het chronische ontstekingsproces in de bronchiën meestal gepaard gaan met een afname van de gevoeligheid en het verlies van bèta2-adrenerge receptoren, waarvan bekend is dat stimulatie daarvan gepaard gaat met een bronchusverwijdend effect.

Daarnaast hebben patiënten met COPD een verhoogde tonus van de zwervende peper. Een neiging tot bronchospasme is kenmerkender voor patiënten met bronchiale astma. Bij patiënten met chronische obstructieve bronchitis speelt hyperreactiviteit van de kleine bronchiën echter ook een zekere rol in de pathogenese van het broncho-obstructief syndroom, hoewel de term "astmoïde" bronchitis of bronchitis met een "astmoïde component", die vroeger veel werd gebruikt, momenteel niet meer wordt aanbevolen.

Naarmate de ziekte verder vordert, neemt de overhand van de irreversibele component van de bronchiale obstructie toe, die wordt bepaald door het ontstaan van longemfyseem en structurele veranderingen in de luchtwegen, voornamelijk peribronchiale fibrose.

De belangrijkste oorzaak van irreversibele bronchiale obstructie bij patiënten met chronische obstructieve bronchitis en longemfyseem is vroegtijdige expiratoire sluiting van de bronchiën, of expiratoire collaps van de kleine bronchiën. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door een afname van de ondersteunende functie van het longparenchym, dat zijn elasticiteit heeft verloren, voor de kleine luchtwegen - bronchioli. Deze laatste zijn als het ware ondergedompeld in het longweefsel en de alveoli sluiten strak aan op hun wanden, waarvan de elastische terugvering deze luchtwegen normaal gesproken open houdt tijdens het in- en uitademen. Daarom leidt een afname van de elasticiteit van het longweefsel bij patiënten met longemfyseem tot een collaps van de kleine bronchiën in het midden of zelfs aan het begin van de uitademing, wanneer het volume van de longen afneemt en de elastische terugvering van het longweefsel snel afneemt.

Daarnaast is de insufficiëntie van bronchoalveolaire surfactant van belang, waarvan de synthese aanzienlijk verminderd is bij COPD-patiënten die misbruik maken van rokers. Het tekort aan surfactant leidt, zoals bekend, tot een toename van de oppervlaktespanning van het alveolaire weefsel en een nog grotere "instabiliteit" van de kleine luchtwegen.

Tenslotte spelen peribronchiale fibrose, dat zich bij patiënten met COPD ontwikkelt als gevolg van chronische ontsteking, en andere structurele veranderingen in de luchtwegen (verdikking van de wanden en vervorming van de bronchiën) ook een grote rol bij het ontstaan en de progressie van het broncho-obstructief syndroom. Deze spelen echter een kleinere rol bij het ontstaan van de irreversibele component van de obstructie dan longemfyseem.

In het algemeen geldt dat een aanzienlijke overheersing van de irreversibele component van bronchiale obstructie bij patiënten met COPD in de regel het begin van het laatste stadium van de ziekte betekent, gekenmerkt door een snelle progressie van respiratoir en pulmonaal-cardiaal falen.

Ademhalingsfalen

Langzame progressie van respiratoir falen is het derde onmiskenbare teken van COPD. Chronisch obstructief respiratoir falen leidt uiteindelijk tot ernstige gaswisselingsstoornissen en is de belangrijkste oorzaak van verminderde inspanningstolerantie, prestatie en overlijden bij patiënten met COPD.

Laten we bedenken dat er vanuit een praktisch oogpunt twee hoofdvormen van ademhalingsfalen bestaan:

Parenchymatisch (hypoxemisch), dat zich voornamelijk ontwikkelt als gevolg van een sterke ventilatie-perfusierelatie in de longen en een toename van de intrapulmonale rechts-links shunting van bloed van het hart, wat leidt tot arteriële hypoxemie (PaO2 < 80 mm Hg).

Ventilerende (hypercapnische) vorm van ademhalingsfalen, die optreedt als gevolg van een primaire verstoring van de effectieve longventilatie (alveolaire hypoventilatie), die gepaard gaat met zowel een afname van de verwijdering van CO2 uit het lichaam (hypercapnie) als een verstoring van de zuurstofvoorziening van het bloed (hypoxemie).

Bij patiënten met COPD in een bepaald stadium van de ziekte is de meest kenmerkende combinatie van arteriële hypoxemie en hypercapnie, d.w.z. een gemengde vorm van respiratoire insufficiëntie, het meest kenmerkend. Er zijn verschillende hoofdmechanismen die de gaswisseling en ventilatiestoornissen bij patiënten met COPD bepalen:

1. Bronchiale obstructie als gevolg van bronchiaal mucosaal oedeem, bronchospasme, mucushypersecretie en expiratoire collaps van de kleine bronchiën bij patiënten met gelijktijdig longemfyseem. Luchtwegobstructie leidt tot de ontwikkeling van hypoventilatie of volledig niet-geventileerde zones, waardoor het bloed dat erdoorheen stroomt onvoldoende zuurstofrijk is, wat resulteert in een daling van de PaO2, d.w.z. arteriële hypoxemie. Het bronchoobstructiesyndroom zelf compliceert de alveolaire ventilatie aanzienlijk, wat verder wordt verergerd door de ontwikkeling van microatelectase in gebieden met kritieke bronchiale vernauwing.
2. Een afname van het totale oppervlak van het functionerende alveolair-capillaire membraan bij patiënten met ernstig longemfyseem. Door de vernietiging van de interalveolaire septa neemt het volume van de alveoli toe en neemt hun totale oppervlak aanzienlijk af.
3. Verminderde ventilatie als gevolg van een afname van het reservevolume van de inspiratie, kenmerkend voor patiënten met longemfyseem, die optreedt vanwege een verandering in de configuratie, een toename van het volume van de borstkas en een toename van de stijfheid ervan.
4. Ernstige vermoeidheid van de ademhalingsspieren, voornamelijk het middenrif, ontstaan als gevolg van een sterke toename van de belasting van de ademhalingsspieren bij patiënten met een broncho-obstructief syndroom en longemfyseem.
5. Verminderde functie van het middenrif als gevolg van de afplatting ervan, wat typisch is voor patiënten met longemfyseem,
6. Verminderde diffusie van gassen ter hoogte van het alveolair-capillair membraan als gevolg van verdikking hiervan, verminderde microcirculatie en desolatie van perifere vaten.

Door de implementatie van sommige van deze mechanismen worden de ventilatie-perfusieverhoudingen in de longen verstoord, waardoor onvoldoende zuurstofrijk bloed uit de longen stroomt, wat gepaard gaat met een daling van de PaO2. De vernietiging van de luchtwegen leidt immers tot het ontstaan van hypoventilatie of volledig niet-geventileerde zones, waardoor het bloed dat erdoorheen stroomt onvoldoende zuurstofrijk is. Hierdoor daalt de PaO2 en ontstaat arteriële hypoxemie.

Verdergaande structurele en functionele veranderingen in de longen leiden tot een afname van de efficiëntie van de longventilatie (bijvoorbeeld als gevolg van een verminderde werking van de ademhalingsspieren), wat gepaard gaat met een toename van de ventilatievorm van respiratoir falen met de ontwikkeling van hypercapnie (een toename van de PaCO2 groter dan 45 mm Hg).

De gemengde vorm van ademhalingsfalen komt vooral tot uiting in perioden van verergering van de ziekte, wanneer enerzijds de doorgankelijkheid van de bronchiën sterk verminderd is en anderzijds de zwakte (vermoeidheid) van de ademhalingsspieren (het middenrif) toeneemt, tegen de achtergrond van een sterke toename van de belasting ervan.

We herinneren eraan dat de ernst van ademhalingsfalen doorgaans wordt beoordeeld op basis van de zuurstofspanning (PaO2) en koolstofdioxide (PaCO2) in het arteriële bloed.

Beoordeling van de ernst van het ademhalingsfalen (arteriële bloedgasdruk uitgedrukt in mm Hg)

Graad van DN	Parenchymateuze DN	Ventilatie DN
Gematigd	Ra02 > 70	RaCO 2 < 50
Matige ernst	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Zwaar	Ra0 2 < 50	RaCO 2 > 70 Hypercapnische coma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]