Chronische hepatitis C: behandeling

De behandeling van chronische hepatitis C vereist een langdurige en complexe behandeling. Helaas kan de behandeling echter niet als bevredigend worden beschouwd. Normalisatie van de serumtransaminaseactiviteit tijdens de behandeling wordt bij 50% van de patiënten waargenomen; tegelijkertijd ervaart 50% van hen vervolgens exacerbaties, waardoor slechts bij 25% van de patiënten een stabiel effect kan worden bereikt. Als de HCV-RNA-spiegel in het serum als monitoring wordt gebruikt, zal de effectiviteit van de behandeling van chronische hepatitis C lager zijn.

De resultaten kunnen worden beoordeeld door de ALT-activiteit in de dynamiek te bepalen. Helaas geeft deze indicator het effect van de behandeling van chronische hepatitis C niet nauwkeurig weer. Bepaling van HCV-RNA in de dynamiek is van groot belang. Een leverbiopsie vóór de behandeling maakt het mogelijk de diagnose te verifiëren. Behandeling van chronische hepatitis C mag niet worden gestart bij patiënten bij wie een leverbiopsie minimale schade aantoont en HCV-RNA afwezig is in de PCR-studie. Bij patiënten met levercirrose is de kans op verbetering met behandeling extreem laag.

De selectie van patiënten voor behandeling van chronische hepatitis C is zeer complex en vereist rekening houden met vele factoren. Gunstige patiëntgerelateerde factoren zijn onder andere vrouwelijk geslacht, afwezigheid van obesitas en normale serum-GGT-activiteit, een korte infectieduur en afwezigheid van histologische tekenen van cirrose. Gunstige virusgerelateerde factoren zijn onder andere een lage viremie, genotype II of III en homogeniteit van de virale populatie.

Onbevredigende resultaten die samenhangen met genotype 1b worden toegeschreven aan mutaties in het N55A-gen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Medicamenteuze behandeling van chronische hepatitis C

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferon-a

Het geaccepteerde behandelingsregime voor chronische hepatitis C met interferon-a omvat injecties van 3 miljoen IE driemaal per week gedurende 6 maanden. Het is nog steeds onduidelijk of de resultaten kunnen worden verbeterd door het behandelingsregime te veranderen, bijvoorbeeld door de dosis of de duur van de behandeling te verhogen. In een gecontroleerde studie kregen patiënten met chronische non-A, non-B hepatitis een eerste kuur met interferon van 3 miljoen IE driemaal per week gedurende 6 maanden. Ze werden verdeeld in 3 groepen: in de eerste groep werd de therapie nog eens 6 maanden voortgezet, in de tweede werd het medicijn gedurende 12 maanden in een lagere dosis gebruikt en in de derde werd een placebo voorgeschreven. De observatie werd uitgevoerd gedurende 19-42 maanden. Een aanzienlijk deel van de patiënten die gedurende 12 maanden 3 miljoen IE driemaal per week kregen, vertoonde een normalisatie van de ALT-activiteit, werd het serum HCV-RNA-negatief en verbeterde het histologische beeld.

Factoren die verband houden met het gunstige effect van antivirale behandeling bij chronische hepatitis C

Patiëntgerelateerde factoren

• Leeftijd onder de 45 jaar
• Vrouwelijk geslacht
• Vijf jaar lang geen obesitas
• De infectie duurt nog geen jaar
• Geen HBV-co-infectie
• Afwezigheid van immunosuppressie
• Afwezigheid van alcoholisme
• Matige toename van ALT-activiteit
• Normale GGT-activiteit
• Leverbiopsie: lage activiteit van het proces
• Afwezigheid van cirrose

Factoren die verband houden met het virus

• Lage serum HCV-RNA-niveaus
• Genotype II of III
• Homogeniteit van de viruspopulatie
• Laag ijzergehalte in de lever

Drie regimes voor de behandeling van chronische hepatitis C met IFN-a (initiële dosis van 3 miljoen IE driemaal per week gedurende 6 maanden)

Behandelingstactieken	Normalisatie van ALT, %	Verbetering in histologisch onderzoek, %	Verdwijning van HCV-RNA, %
Aanvullende behandeling gedurende 6 maanden met de initiële dosis	22.3	69	65
1 miljoen IE 3 keer per week gedurende 12 maanden	9.9	47	27
Beëindiging van de behandeling	9.1	38	31

In een andere studie verhoogde verlenging van de behandeling van 28 naar 52 weken het percentage patiënten met aanhoudende verbetering van 33,3 naar 53,5%. 38% van de patiënten bleek echter resistent tegen langdurige behandeling van chronische hepatitis C met interferon. Verlenging van de behandeling tot 60 weken verhoogde eveneens het percentage patiënten met aanhoudend effect. Langdurige behandeling van chronische hepatitis C is geïndiceerd voor patiënten met een hoge mate van viremie in de periode voorafgaand aan de behandeling.

De resultaten van een gerandomiseerde studie uitgevoerd in Italië toonden aan dat een stabiel effect vaker wordt waargenomen bij patiënten die behandeld werden met IFN, toegediend in doses van 6 miljoen eenheden driemaal per week gedurende 6 maanden, met daaropvolgende dosisaanpassingen afhankelijk van de ALT-activiteit en voortzetting van de behandeling tot 12 maanden. Bijna de helft van de patiënten vertoonde een stabiele normalisatie van de ALT-activiteit, verdwijning van HCV-RNA uit het serum en verbetering van het histologische beeld van de lever. De patiënten werden echter gekenmerkt door een relatief jonge leeftijd, een korte duur van de HCV-infectie en een lage incidentie van cirrose. De verkregen goede resultaten weerspiegelen niet het algehele beeld.

De meest effectieve dosis interferon en de duur van de kuur zijn nog niet definitief vastgesteld. Een meta-analyse van 20 gerandomiseerde studies toonde aan dat de beste effectiviteit/risicoverhouding werd bereikt met een dosis van 3 miljoen IE driemaal per week en een kuur van ten minste 12 maanden; een stabiel behandeleffect bleef gedurende 1 jaar behouden. Indien er binnen 2 maanden geen verbetering optreedt, dient de behandeling te worden stopgezet. Licht verbeterde resultaten worden bereikt met toenemende doses.

Bij kinderen die gedurende 12 maanden 5 miljoen U/ ^{m2 kregen, kon in 43% van de gevallen een aanhoudende normalisatie van de ALT-activiteit en verdwijning van HCV-RNA worden bereikt.}

Naarmate de leverfunctie verbetert bij chronische hepatitis C en cirrose, neemt de incidentie van hepatocellulair carcinoom af.

De aanwezigheid van schildkliermicrosoomantistoffen vóór aanvang van de interferontherapie is een risicofactor voor het ontstaan van een schildklierfunctiestoornis. Bij afwezigheid van antischildklierantistoffen is het risico op het ontwikkelen van een schildklierfunctiestoornis significant lager.

Bij anti-LKM-positieve patiënten met chronische hepatitis C neemt het risico op leverbijwerkingen toe tijdens de behandeling van chronische hepatitis C met interferon. Dit risico is echter minimaal vergeleken met het verwachte effect. Zorgvuldige controle van de leverfunctie is bij deze patiënten echter noodzakelijk.

De behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten die een exacerbatie of geen effect hebben ondervonden na een interferonkuur, lijkt moeilijk te zijn. Bij sommige patiënten kan verbetering worden bereikt door de dosis interferon te verhogen tot 6 miljoen eenheden driemaal per week. Bij anderen dient combinatietherapie met interferon en ribavirine te worden overwogen. In veel gevallen zijn psychologische ondersteuning en regelmatige controle voldoende.

Combinatie van interferon met ribavirine

Ribavirine is een guanosine-analoog met een breed werkingsspectrum tegen RNA- en DNA-bevattende virussen, waaronder de flavivirusfamilie. Bij patiënten met een chronische HCV-infectie verlaagt het tijdelijk de ALT-activiteit, maar heeft het weinig effect op de HCV-RNA-spiegels, die kunnen stijgen.

Wijziging van het regime van verdere IFN-behandeling na 2 maanden vanaf het begin (3 miljoen IE 3 keer per week), afhankelijk van de activiteit van ALT

ALT-activiteit	Behandelingstactieken
Normaal	Voortgezet met een dosis van 3 miljoen IE
Gedeeltelijke reductie	Verhogen naar 6 miljoen eenheden
Het neemt niet af	Beëindiging van de behandeling

Het voordeel van ribavirine is dat het oraal wordt toegediend; de bijwerkingen zijn minimaal en omvatten lichte buikklachten, hemolyse (serumhemoglobine- en bilirubinewaarden dienen gecontroleerd te worden tijdens de behandeling van chronische hepatitis C) en hyperurikemie. Hemolyse kan leiden tot verhoogde ijzerafzetting in de lever.

Studies suggereren dat het gebruik van ribavirine in combinatie met interferon het antivirale effect versterkt, vooral bij patiënten bij wie interferon alleen geen stabiel effect opleverde. Ribavirine wordt voorgeschreven in een dosis van 1000-1200 mg/dag, verdeeld over 2 doses. De dosis interferon is 3 miljoen IE, driemaal per week. Beide geneesmiddelen worden gedurende 24 weken voorgeschreven. De behandeling van chronische hepatitis C gaat gepaard met een afname van de ALT-activiteit, aanhoudende verdwijning van HCV-RNA bij 40% van de patiënten en een afname van de activiteit van het ontstekings- en necrotische proces, volgens leverbiopsiegegevens. De combinatie van deze geneesmiddelen bleek ook effectief bij recidieven na een interferonbehandeling bij patiënten zonder cirrose. Vergelijking van de resultaten van behandeling met alleen interferon, alleen ribavirine en de combinatie ervan laat zien dat ribavirine een voorbijgaand effect heeft, terwijl bij het voorschrijven van een combinatie van geneesmiddelen vaker een volledig en langdurig effect kan worden bereikt dan met alleen interferon. In een andere studie leidde een zes maanden durende behandeling van chronische hepatitis C met interferon en ribavirine tot een normalisatie van de serumtransaminaseactiviteit bij 78% van de patiënten, die vijf maanden na de behandeling aanhield. Bij behandeling met alleen interferon werd bij 33% een normalisatie van de transaminaseactiviteit bereikt, terwijl de transaminaseactiviteit niet normaliseerde met ribavirine als monotherapie.

De genoemde studies zijn uitgevoerd bij een klein aantal patiënten. Er worden momenteel multicenterstudies georganiseerd om patiënten te betrekken die voor het eerst interferon kregen, patiënten bij wie interferon niet effectief was en patiënten die een exacerbatie ontwikkelden na een interferonkuur. Het is nog de vraag of de dure combinatie van interferon en ribavirine effectief is bij de behandeling van chronische hepatitis C en of deze beter is dan de momenteel beschikbare middelen.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoxycholzuur

Ursodeoxycholzuur kan de leverfunctie verbeteren bij patiënten met chronische hepatitis. De werking is vooral gunstig voor de galcomponent: er is sprake van een afname van de activiteit van serumtransaminasen en GGT, de mate van ductulaire metaplasie, galwegbeschadiging en cytoskeletveranderingen.

Toevoeging van ursodeoxycholzuur aan interferontherapie verlengt de periode waarin de ALT-activiteit binnen de normale grenzen blijft aanzienlijk. Het leidt echter niet tot het verdwijnen van HCV-RNA uit het bloed en verbetert het histologische beeld in de lever niet.

Verwijdering van ijzer uit de lever

Bij chronische hepatitis C, waarvan de behandeling effectief is gebleken met interferon, is de ijzerconcentratie in de lever lager dan bij patiënten die niet op deze behandeling hebben gereageerd. Een verhoogd ijzergehalte kan de oxidatieve processen beïnvloeden en de cel kwetsbaar maken. Aderlating om ijzer te verwijderen in combinatie met toediening van interferon kan de effectiviteit van de behandeling verhogen (zoals kan worden beoordeeld aan de hand van de activiteit van ALT en de concentratie HCV-RNA in het serum) en de kans op exacerbaties verkleinen.

Nieuwe antivirale middelen

De ontwikkeling van nieuwe antivirale middelen en vaccins wordt belemmerd door het ontbreken van geschikte celculturen voor HCV. Kennis van de moleculaire biologie van HCV heeft echter geleid tot de identificatie van specifieke functies die verband houden met bepaalde delen van het virus. Deze omvatten een vermoedelijke ribosomale toegangsplaats in de 5' niet-coderende regio, plaatsen van protease- en helicaseactiviteit in de NS3-regio, en een NS5-geassocieerd RNA-afhankelijk RNA-polymerase. Naarmate technieken voor het onderzoeken van deze functies beschikbaar komen, zal het mogelijk worden om de specifieke remmende activiteit van nieuwe verbindingen te onderzoeken.