Ziekte van Parkinson - Oorzaken en pathogenese

De ziekte van Parkinson is een progressieve neurologische aandoening die voornamelijk gekenmerkt wordt door motorische symptomen zoals stijfheid, hypokinesie en tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken van de ziekte van Parkinson

De ontwikkeling van parkinsonisme is multifactorieel en kan verband houden met de effecten van bepaalde toxines, zoals mangaan, koolmonoxide en MPTF.

Externe oorzaken

Mangaan. Parkinsonisme bij proefdieren en mijnwerkers kan optreden onder invloed van hoge concentraties mangaan. Langdurige en chronische beroepsmatige blootstelling aan Mn (> 1 mg/m3) is een risicofactor voor de ziekte van Parkinson. De pathomorfologische basis van mangaanparkinsonisme is het verlies van neuronen in de globus pallidus en substantia nigra, waarschijnlijk als gevolg van de directe toxische werking van het metaal. [ 4 ]

Koolmonoxide (CO). Parkinsonisme kan worden veroorzaakt door blootstelling aan hoge koolmonoxideniveaus. In een onderzoek onder 242 patiënten met koolmonoxidevergiftiging (CO) die tussen 1986 en 1996 werden onderzocht, werd bij 23 patiënten (9,5%) parkinsonisme vastgesteld. [ 5 ] Deze variant van toxisch parkinsonisme reageert meestal niet op levodopa-medicatie, wat helpt bij het onderscheiden van de ziekte van Parkinson. Het syndroom is gebaseerd op het afsterven van neuronen in het striatum en de globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxine 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine). Verschillende drugsverslaafden die intraveneus meperidine injecteerden, vermengd met MPTP, ontwikkelden een acuut parkinsonsyndroom. Dit werd vervolgens gereproduceerd bij proefdieren door alleen MPTP te injecteren. Men denkt dat MPTP door MAO type B wordt omgezet in een actieve metaboliet, MPP+, die zich ophoopt in dopaminerge terminalen via het dopamine-transportsysteem met hoge affiniteit. In dopaminerge neuronen wordt MPP+ opgeslagen gebonden aan neuromelanine. Door het langzaam af te geven, remt het complex I van de mitochondriale elektronentransportketen, wat de overmatige vorming van vrije radicalen bevordert die giftig zijn voor neuronen. Hoewel MPP+ complex I in andere cellen kan remmen, geven ze het sneller af dan dopaminerge neuronen. [ 7 ]

PET-scans van verschillende asymptomatische personen die MPTF kregen, lieten een afname zien van het aantal dopaminerge terminalen. Verschillende van deze personen ontwikkelden vervolgens parkinsonsymptomen, wat de theorie verder ondersteunt dat leeftijdsgebonden neuronaal verlies kan bijdragen aan de ziekte.

Uit veel onderzoeken is gebleken dat blootstelling aan pesticiden gepaard gaat met een verhoogd risico op de ziekte van Parkinson. [ 8 ] Andere genoemde risico's zijn het wonen op het platteland en bepaalde beroepen.

Roken, cafeïne en het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) lijken het risico op de ziekte van Parkinson te verminderen, terwijl een dieet met weinig lipiden en zuivel, een hoge calorie-inname en hoofdletsel het risico kunnen verhogen.[ 9 ]

Het verhoogde risico op de ziekte van Parkinson (PD) bij mannen in vergelijking met vrouwen is bekend; mannen hebben ongeveer twee keer zoveel kans om de ziekte te ontwikkelen als vrouwen. Experimentele gegevens ondersteunen een mogelijke neuroprotectieve rol van oestrogenen. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Een analyse van gezondheidsgegevens van meer dan 62 miljoen mensen in de Verenigde Staten heeft een verband aangetoond tussen het verwijderen van een blindedarm en een verhoogd risico op de ziekte van Parkinson. Uit het onderzoek bleek dat de kans op het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson na een appendectomie meer dan verdrievoudigde en dat leeftijd, geslacht of ras geen invloed hadden.

Genetische oorzaken

Er bestaan verschillende vormen van de ziekte van Parkinson, waarvan sommige (<5%) monogeen zijn, dat wil zeggen veroorzaakt worden door mutaties in individuele genen. Momenteel zijn er zes genen geïdentificeerd voor de klinisch klassieke vorm van parkinsonisme, waaronder drie autosomaal dominante (SNCA, LRRK2, VPS35) en drie autosomaal recessieve (Parkin, PINK1, DJ-1). Daarnaast zijn er veel genen die atypische vormen van parkinsonisme veroorzaken. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenese van de ziekte van Parkinson

De pathomorfologische basis van de ziekte van Parkinson is een afname van het aantal dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra en, in mindere mate, het ventrale tegmentum. Voordat deze neuronen afsterven, worden er eosinofiele cytoplasmatische insluitsels, Lewy-lichaampjes genaamd, in gevormd. Het verlies van meer dan 80% van de gepigmenteerde dopaminerge neuronen in de substantia nigra leidt tot een significante afname van het aantal presynaptische dopaminerge uiteinden en daarmee dopamineheropnamezones, een afname van de activiteit van tyrosinehydroxylase en een afname van het dopaminegehalte in het putamen. In mindere mate worden de nucleus caudatus, de nucleus accumbens en de frontale cortex, die voornamelijk vanuit het ventrale tegmentum worden geïnnerveerd, van dopaminerge innervatie beroofd. De niveaus van dopaminemetabolieten zoals homovanillinezuur of dihydroxyfenylacetaat dalen in mindere mate dan dopamine zelf, wat wijst op een verhoogde dopamine-omzet en verhoogde activiteit van de resterende dopaminerge terminalen. Postmortemonderzoek heeft aangetoond dat het aantal dopamine D1- en D2-receptoren verhoogd is bij onbehandelde patiënten met de ziekte van Parkinson. Dergelijke veranderingen worden echter niet gevonden bij behandelde patiënten, hetzij vanwege langdurige stimulatie van deze receptoren door geneesmiddelen, hetzij vanwege secundaire veranderingen in postsynaptische striatale neuronen. [ 16 ]

Door de verminderde dopamineafgifte wordt de B2-gemedieerde striatale remming verzwakt, wat leidt tot hyperactiviteit van de indirecte route. Tegelijkertijd wordt de D1-gemedieerde striatale stimulatie verzwakt, wat leidt tot een verminderde activiteit van de directe route. Volgens dit model hebben patiënten met de ziekte van Parkinson moeite met het uitvoeren van taken die verband houden met de uitvoering van opeenvolgende bewegingen – vanwege een verminderde functie van de directe route – en is er sprake van overmatige remming van gelijktijdige bewegingen, wat leidt tot oligokinesie en bradykinesie – vanwege de verhoogde activiteit van de indirecte route.

Bij de ziekte van Parkinson neemt het aantal noradrenerge neuronen in de locus coeruleus af, en vervolgens het aantal noradrenerge uiteinden in de voorste hersendelen. Bij dieren met experimenteel parkinsonisme werd een verhoogde acetylcholine-omzet in de hersenen gevonden, maar deze veranderingen werden niet bevestigd in studies bij patiënten met parkinsonisme. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson verminderen muscarine-cholinerge receptorantagonisten (anticholinergica) de ernst van de symptomen, met name tremor.

Bij onbehandelde proefdieren met experimenteel parkinsonisme werd het aantal GABA-receptoren in het externe segment van de globus pallidus en de toename ervan in het interne segment van de globus pallidus en de substantia nigra opgemerkt. Deze gegevens komen overeen met de aannames van hyperactiviteit van de indirecte route en hypoactiviteit van de directe route bij de ziekte van Parkinson. GABA-receptoragonisten kunnen een gunstig effect hebben bij de ziekte van Parkinson door de stress-geïnduceerde verergering van symptomen te verzachten. In onderzoeken van de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson werden verlaagde serotoninespiegels opgemerkt, maar er is geen overtuigend bewijs voor een afname van het aantal neuronen in de raphekernen. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die lijden aan depressie, is het gehalte aan serotonerge markers in de cerebrospinale vloeistof lager dan bij patiënten zonder depressie. Daarom worden antidepressiva die inwerken op het serotonerge systeem vaak gebruikt om affectieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson te behandelen. [ 17 ]

In het striatum zijn hoge concentraties enkefaline en dynorfine aangetroffen. De eerste is voornamelijk geconcentreerd in GABA-erge projectieneuronen van de indirecte route, de laatste in GABA-erge neuronen van de directe route. Hoewel hoge concentraties opioïde- en cannabinoïdereceptoren zijn aangetroffen in de globus pallidus en de substantia nigra, zijn er vrijwel geen studies uitgevoerd naar de werkzaamheid van opioïden en cannabinoïden bij parkinsonisme.

Hoewel glutamaat, substantie P, neurotensine, somatostatine en cholecystokinine mogelijk ook betrokken zijn bij de pathogenese van de ziekte van Parkinson, zijn er momenteel geen middelen die deze systemen selectief beïnvloeden. [ 18 ] Vanuit theoretisch oogpunt kan remming van glutamaterge transmissie in de corticostriatale of subthalamopallidale routes effectief zijn bij de ziekte van Parkinson. Er zijn echter momenteel klinische onderzoeken gaande om deze hypothese te testen. [ 19 ]

Selectieve gevoeligheid. Het verlies van dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson kan te wijten zijn aan verschillende factoren. Ten eerste is er de leeftijdsgerelateerde afname van het aantal dopaminerge cellen. Zowel postmortale pathologische studies als positronemissietomografiegegevens tonen aan dat mensen een natuurlijk verlies van dopaminerge neuronen en hun uiteinden ervaren met de leeftijd. Dit fenomeen, gecombineerd met genetische en omgevingsfactoren, kan de toename van de incidentie van de ziekte van Parkinson met de leeftijd verklaren. Het is mogelijk dat sommige individuen geboren worden met een lager aantal dopaminerge neuronen. Dienovereenkomstig kan worden aangenomen dat zelfs als gevolg van normale veroudering het aantal neuronen onder de drempelwaarde voor de ontwikkeling van symptomen zal dalen. Bij anderen spelen genetische factoren een rol die het leeftijdsgerelateerde verlies van neuronen versnellen. Er is opgemerkt dat bij patiënten die in hun jeugd zijn blootgesteld aan bepaalde toxines of infectieuze agentia die het aantal dopaminerge neuronen verminderen, de symptomen met de leeftijd kunnen verergeren, waarschijnlijk als gevolg van de "superpositie" van het proces van leeftijdsgerelateerde neuronale dood. [ 20 ]

Slechts een klein deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson heeft een familiaire aard. Het genetische defect kan autosomaal dominant worden overgeërfd of via het mitochondriale genoom van de moeder worden overgedragen. In verschillende families met een autosomaal dominante overerving van parkinsonisme werd een mutatie in het alfa-synucleïne-gen geïdentificeerd. Vervolgens werd ontdekt dat alfa-synucleïne de belangrijkste component is van Lewy-lichaampjes. In dit verband wordt aangenomen dat de accumulatie en pathologische aggregatie van alfa-synucleïne een sleutelfactor kan zijn die leidt tot celdood door stimulatie van de mechanismen van geprogrammeerde cellulaire zelfmoord (apoptose). In dit geval kan de accumulatie van alfa-synucleïne verband houden met genetisch bepaalde veranderingen in de structuur, posttranslationele pathologische veranderingen in de conformatie, of disfunctie van de systemen die de accumulatie van eiwitten in de cel voorkomen en zorgen voor hun metabole afbraak. Een aanzienlijk deel van de patiënten met de ziekte van Parkinson heeft mitochondriale disfunctie, wat kan bijdragen aan een verhoogde vorming van vrije radicalen, een bijproduct van een inefficiënt energiemetabolisme. De substantia nigra bevat normaal gesproken hoge concentraties antioxidanten (radicalenvangers) zoals glutathion en catalase, maar hun niveaus in de hersenen zijn aanzienlijk verlaagd bij de ziekte van Parkinson. Het is mogelijk dat een onevenwicht in de vorming en neutralisatie van vrije radicalen een belangrijke rol speelt in de pathogenese van deze ziekte. [ 21 ]

Exogene factoren. De grieppandemie die uitbrak na de Eerste Wereldoorlog ging gepaard met zeldzame gevallen van Economo-encefalitis. Deze patiënten ontwikkelden een acuut parkinsonsyndroom, dat vaak gepaard ging met aanvullende manifestaties zoals oculogyrische crises. Bij andere patiënten ontwikkelden soortgelijke manifestaties zich maanden of jaren na de acute fase van de ziekte. Pathologisch onderzoek van de hersenen van patiënten met postencefalitisch parkinsonisme onthulde neurofibrillaire knopen in de substantia nigra, in plaats van de Lewy-lichaampjes die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson. Er wordt aangenomen dat de veroorzaker van de ziekte een virus was dat de neuronen van de substantia nigra kon binnendringen en tot hun vernietiging kon leiden, waardoor het parkinsonismesyndroom onmiddellijk of vertraagd ontstond. Dit virus was de oorzaak van een aanzienlijk aantal gevallen van parkinsonisme vanaf de jaren dertig. Vervolgens werden gevallen van parkinsonisme veroorzaakt door encefalitis van andere etiologieën beschreven. [ 22 ]