Benzodiazepinen

De term "benzodiazepinen" weerspiegelt de chemische verwantschap met geneesmiddelen met een 5-aryl-1,4-benzodiazepinestructuur, die ontstond door de combinatie van een benzeenring tot een diazepine met zeven leden. Verschillende benzodiazepinen hebben een brede toepassing in de geneeskunde gevonden. Drie geneesmiddelen zijn goed onderzocht en worden in alle landen het meest gebruikt voor anesthesiologische doeleinden: midazolam, diazepam en lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepinen: plaats in de therapie

In de klinische anesthesiologie en op de intensive care worden benzodiazepinen gebruikt voor premedicatie, inductie van anesthesie, onderhoud van anesthesie, sedatie tijdens ingrepen onder regionale en lokale anesthesie, tijdens diverse diagnostische procedures (bijvoorbeeld endoscopie, endovasculaire chirurgie) en sedatie op intensive care-afdelingen.

Als onderdeel van premedicatie hebben benzodiazepinen barbituraten en neuroleptica praktisch vervangen vanwege de geringere bijwerkingen. Hiervoor wordt het medicijn oraal of intramusculair voorgeschreven. Midazolam onderscheidt zich door de mogelijkheid tot rectale toediening (voordeel bij kinderen); daarnaast kan niet alleen de tabletvorm, maar ook een injectieoplossing oraal worden toegediend. De anxiolytische en sedatieve effecten zijn het meest uitgesproken en treden sneller op bij gebruik van midazolam. Bij lorazepam treden de effecten langzamer op. 10 mg diazepam komt overeen met 1-2 mg lorazepam of 3-5 mg midazolam.

Benzodiazepinen worden veel gebruikt voor bewuste sedatie tijdens regionale en lokale anesthesie. Bijzonder wenselijke eigenschappen zijn onder andere anxiolyse, geheugenverlies en een verhoging van de aanvalsdrempel voor lokale anesthetica. Benzodiazepinen dienen getitreerd te worden om adequate sedatie of dysartrie te bereiken. Dit wordt bereikt door het toedienen van een oplaaddosis, gevolgd door herhaalde bolusinjecties of continue infusie. Er is niet altijd een verband tussen de mate van sedatie en geheugenverlies (het verschijnen van waakzaamheid en het ontbreken van herinneringen daaraan) veroorzaakt door alle benzodiazepinen. De duur van geheugenverlies is echter vooral onvoorspelbaar bij lorazepam.

Van alle slaap- en kalmeringsmiddelen zijn het benzodiazepinen die het beste effect hebben op sedatie en geheugenverlies.

Op de intensive care worden benzodiazepinen gebruikt om bewuste sedatie en diepe sedatie te bereiken, om de ademhaling van de patiënt te synchroniseren met de beademing op de intensive care. Benzodiazepinen worden ook gebruikt om epileptische aanvallen en delirium te voorkomen en te behandelen.

De snelle intrede van het effect en de afwezigheid van veneuze complicaties maken midazolam de voorkeur boven andere benzodiazepinen voor inductie van algehele anesthesie. Qua snelheid van inslapen is midazolam echter inferieur aan hypnotica uit andere groepen, zoals natriumthiopental en propofol. De werkingssnelheid van benzodiazepinen wordt beïnvloed door de gebruikte dosis, de toedieningssnelheid, de kwaliteit van de premedicatie, leeftijd en algemene fysieke toestand, evenals de combinatie met andere geneesmiddelen. Meestal wordt de inductiedosis met 20% of meer verlaagd bij patiënten ouder dan 55 jaar en bij patiënten met een hoog risico op complicaties (ASA (American Association of Anesthesiologists) klasse III en hoger). Een rationele combinatie van twee of meer anesthetica (co-inductie) vermindert de hoeveelheid van elk toegediend geneesmiddel. Bij kortdurende interventies is het toedienen van inductiedoses benzodiazepinen niet geheel gerechtvaardigd, aangezien dit de ontwaaktijd verlengt.

Benzodiazepinen kunnen in sommige gevallen de hersenen beschermen tegen hypoxie en worden gebruikt in kritieke situaties. Midazolam is in dit geval het meest effectief, hoewel het minder effectief is dan barbituraten.

De benzodiazepine-receptorantagonist flumazenil wordt in de anesthesiologie gebruikt voor therapeutische doeleinden: om de effecten van benzodiazepine-receptoragonisten na chirurgische ingrepen en diagnostische procedures te elimineren. In dit geval elimineert het slaap, sedatie en ademhalingsdepressie actiever dan geheugenverlies. Het medicijn dient intraveneus te worden toegediend door middel van titratie totdat het gewenste effect is bereikt. Het is belangrijk om te bedenken dat sterkere benzodiazepinen hogere doses vereisen. Bovendien kunnen langwerkende benzodiazepinen, vanwege de kans op hersedatie, herhaalde doses of infusie van flumazenil vereisen. Het gebruik van flumazenil om de effecten van BD te neutraliseren, is geen reden om patiënten toe te staan een voertuig te besturen.

Flumazenil wordt ook gebruikt voor diagnostiek. Het wordt gebruikt voor de differentiële diagnose van mogelijke benzodiazepinevergiftiging. In dit geval, als de mate van sedatie niet afneemt, zijn andere oorzaken van CZS-depressie waarschijnlijk.

Bij langdurige sedatie met benzodiazepinen kan flumazenil worden gebruikt om een "diagnostisch venster" te creëren.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Werkingsmechanisme en farmacologische effecten

Benzodiazepinen hebben veel eigenschappen die wenselijk zijn voor anesthesiologen. Op het niveau van het centrale zenuwstelsel hebben ze verschillende farmacologische effecten, waarvan de belangrijkste zijn: sederend, anxiolytisch (angstverminderend), hypnotisch, anticonvulsief, spierontspannend en amnestisch (anterograde amnesie).

Benzodiazepinen oefenen al hun farmacologische effecten uit door de werking van GABA, de belangrijkste remmende neurotransmitter in het CZS, te faciliteren, wat het effect van activerende neurotransmitters compenseert. De ontdekking van de benzodiazepinereceptor in de jaren 70 verklaarde grotendeels het werkingsmechanisme van benzodiazepinen op het CZS. Een van de twee GABA-receptoren, het pentametrische GABA-receptorcomplex, is een groot macromolecuul en bevat eiwitonderverdelingen (alfa, bèta en gamma) met diverse ligandbindingsplaatsen voor GABA, benzodiazepinen, barbituraten en alcohol. Er zijn verschillende subeenheden van hetzelfde type ontdekt (zes verschillende a, vier bèta en drie gamma) met verschillende vermogens om een chloridekanaal te vormen. De structuur van receptoren in verschillende delen van het CZS kan verschillen (bijv. alfa1, bèta en gamma2 of alfa3, bèta1 en gamma2), wat verschillende farmacologische eigenschappen bepaalt. Voor affiniteit met BD moet de receptor een γ2-subeenheid hebben. Er is een zekere structurele overeenkomst tussen de GABAA-receptor en de nicotineacetylcholinereceptor.

Door zich te binden aan specifieke plaatsen van het GABAA-receptorcomplex op het subsynaptische membraan van het effectorneuron, versterken benzodiazepinen de verbinding van de receptor met GABA, wat de opening van kanalen voor chloride-ionen vergroot. Een verhoogde penetratie van chloride-ionen in de cel leidt tot hyperpolarisatie van het postsynaptische membraan en de weerstand van neuronen tegen excitatie. In tegenstelling tot barbituraten, die de duur van de opening van ionenkanalen verlengen, verhogen benzodiazepinen de frequentie van hun opening.

Het effect van benzodiazepinen hangt grotendeels af van de dosering van het gebruikte medicijn. De volgorde waarin de centrale effecten optreden is als volgt: anticonvulsief effect, anxiolytisch effect, lichte sedatie, concentratieverlies, intellectuele remming, geheugenverlies, diepe sedatie, ontspanning, slaap. Aangenomen wordt dat binding van 20% van de benzodiazepinereceptor zorgt voor anxiolyse, het vastleggen van 30-50% van de receptor gaat gepaard met sedatie, en stimulatie van > 60% van de receptor is nodig om het bewustzijn uit te schakelen. Het is mogelijk dat het verschil in de effecten van benzodiazepinen op het centrale zenuwstelsel samenhangt met het effect op verschillende receptorsubtypen en/of op verschillende aantallen bezette receptoren.

Het is ook mogelijk dat de anxiolytische, anticonvulsieve en spierontspannende effecten tot stand komen via de GABAA-receptor, en dat het hypnotische effect wordt gemedieerd door de stroom calciumionen door potentiaalafhankelijke kanalen te veranderen. Slaap is met zijn karakteristieke EEG-fasen bijna fysiologisch.

De hoogste dichtheid aan benzodiazepinereceptoren wordt aangetroffen in de hersenschors, hypothalamus, kleine hersenen, hippocampus, bulbus olfactorius, substantia nigra en colliculus inferior; een lagere dichtheid wordt aangetroffen in het striatum, het onderste deel van de hersenstam en het ruggenmerg. De mate van modulatie van GABA-receptoren is beperkt (het zogenaamde "marginale effect" van benzodiazepines in relatie tot CZS-depressie), wat de vrij hoge veiligheid van BD-gebruik bepaalt. De overheersende lokalisatie van GABA-receptoren in het CZS bepaalt de minimale effecten van geneesmiddelen daarbuiten (minimale effecten op de bloedsomloop).

Er zijn drie soorten liganden die inwerken op de benzodiazepinereceptor: agonisten, antagonisten en inverse agonisten. De werking van agonisten (bijv. diazepam) is hierboven beschreven. Agonisten en antagonisten binden zich aan dezelfde (of overlappende) plaatsen op de receptor en vormen daarmee verschillende reversibele bindingen. Antagonisten (bijv. flumazenil) bezetten de receptor, maar hebben zelf geen activiteit en blokkeren daarom de werking van zowel agonisten als inverse agonisten. Inverse agonisten (bijv. bètacarbolines) verminderen de remmende werking van GABA, wat leidt tot angst en toevallen. Er zijn ook endogene agonisten met benzodiazepine-achtige eigenschappen.

Benzodiazepinen variëren in potentie voor elke farmacologische werking, afhankelijk van de affiniteit, stereospecificiteit en intensiteit van de binding aan de receptor. De potentie van de ligand wordt bepaald door zijn affiniteit voor de benzodiazepinereceptor, en de duur van het effect wordt bepaald door de snelheid waarmee het geneesmiddel uit de receptor wordt verwijderd. De volgorde van de hypnotische werking van benzodiazepinen is lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

De meeste benzodiazepinen hebben, in tegenstelling tot alle andere sedatieve hypnotica, een specifieke receptorantagonist: flumazenil. Deze behoort tot de groep imidobenzodiazepinen. De fenylgroep in flumazenil is, net als bij de andere benzodiazepinen, vervangen door een carbonylgroep.

Als competitieve antagonist verdringt flumazenil de agonist niet van de receptor, maar bezet de receptor op het moment dat de agonist zich ervan losmaakt. Omdat de bindingsperiode van ligand aan receptor enkele seconden kan duren, vindt er een dynamische hernieuwing van de receptorbinding met de agonist of antagonist plaats. De receptor wordt bezet door de ligand met een hogere affiniteit voor de receptor en waarvan de concentratie hoger is. De affiniteit van flumazenil voor de benzodiazepinereceptor is extreem hoog en overtreft die van agonisten, met name diazepam. De concentratie van het geneesmiddel in de receptorzone wordt bepaald door de gebruikte dosis en de eliminatiesnelheid.

Effect op de cerebrale bloedstroom

De mate van verlaging van MC, metabole PMOa en verlaging van de intracraniële druk is afhankelijk van de dosering van benzodiazepine en is minder effectief dan die van barbituraten. Ondanks een lichte stijging van PaCO2 veroorzaken benzodiazepinen in inductiedoses een verlaging van MC, maar de verhouding tussen MC en PMO2 verandert niet.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektro-encefalografische afbeelding

Het elektro-encefalografische patroon tijdens benzodiazepine-anesthesie wordt gekenmerkt door het optreden van ritmische bèta-activiteit. Er wordt geen tolerantie waargenomen voor de effecten van benzodiazepinen op het EEG. In tegenstelling tot barbituraten en propofol veroorzaakt midazolam geen isoelektrische EEG.

Wanneer BD wordt toegediend, neemt de amplitude van corticale SSEP's af, wordt de latentie van de vroege potentiaal verkort en wordt de pieklatentie verlengd. Midazolam verlaagt ook de amplitude van de pieken van SEP's met een gemiddelde latentie in de hersenen. Andere criteria voor de diepte van benzodiazepine-anesthesie kunnen de registratie van BIS en de AAI™ ARX-index (een verbeterde versie van SEP-verwerking) zijn.

Benzodiazepinen veroorzaken zelden misselijkheid en braken. Het anti-emetische effect dat sommige auteurs eraan toeschrijven, is gering en is waarschijnlijker te wijten aan het sederende effect.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Effect op het cardiovasculaire systeem

Bij monotherapie hebben benzodiazepinen een matig effect op het cardiovasculaire systeem. Bij zowel gezonde proefpersonen als patiënten met hart- en vaatziekten is de belangrijkste hemodynamische verandering een lichte daling van de bloeddruk als gevolg van een afname van de totale perifere vaatweerstand. De hartslag, het hartminuutvolume en de ventriculaire vullingsdruk veranderen in mindere mate.

Bovendien treedt er geen verdere bloeddrukdaling op zodra het geneesmiddel een evenwicht in het plasma bereikt. Aangenomen wordt dat een dergelijk relatief mild effect op de hemodynamiek gepaard gaat met het behoud van beschermende reflexmechanismen, hoewel de baroreflex verandert. Het effect op de bloeddruk is afhankelijk van de dosering van het geneesmiddel en is het meest uitgesproken bij midazolam. Zelfs bij hoge doseringen en bij patiënten die een hartoperatie ondergaan, is de hypotensie echter niet extreem. Door de pre- en afterload bij patiënten met congestief hartfalen te verminderen, kunnen benzodiazepinen zelfs het hartminuutvolume verhogen.

De situatie verandert wanneer benzodiazepinen worden gecombineerd met opioïden. In dat geval is de bloeddrukdaling significanter dan bij elk geneesmiddel, vanwege het uitgesproken additieve effect. Het is mogelijk dat deze synergie te wijten is aan een afname van de tonus van het sympathische zenuwstelsel. Een ernstigere hemodynamische depressie wordt waargenomen bij patiënten met hypovolemie.

Benzodiazepinen hebben een geringe pijnstillende werking en voorkomen de reactie op traumatische manipulaties, met name tracheale intubatie, niet. Het gebruik van opioïden is in dergelijke stadia dan ook het meest gerechtvaardigd.

Effect op het ademhalingsstelsel

Benzodiazepinen hebben een centraal effect op de ademhaling en verhogen, zoals de meeste intraveneuze anesthetica, de drempelwaarde van kooldioxide voor stimulatie van het ademhalingscentrum. Het resultaat is een afname van het ademvolume (TV) en het ademminuutvolume (MV). De snelheid waarmee ademhalingsdepressie ontstaat en de ernst ervan zijn hoger bij midazolam. Bovendien leidt een snellere toediening van het geneesmiddel tot een snellere ontwikkeling van ademhalingsdepressie. Ademhalingsdepressie is uitgesprokener en houdt langer aan bij patiënten met COPD. Lorazepam onderdrukt de ademhaling in mindere mate dan midazolam en diazepam, maar in combinatie met opioïden hebben alle benzodiazepinen een synergetisch depressief effect op de luchtwegen. Benzodiazepinen onderdrukken de slikreflex en de reflexactiviteit van de bovenste luchtwegen. Net als andere slaapmiddelen kunnen benzodiazepinen ademhalingsstilstand veroorzaken. De kans op apneu hangt af van de gebruikte dosis benzodiazepine en de combinatie met andere geneesmiddelen (opioïden). Bovendien nemen de frequentie en ernst van ademhalingsdepressie toe bij invaliderende aandoeningen en bij oudere patiënten. Er zijn aanwijzingen voor een licht synergetisch effect op de ademhaling van midazolam en subarachnoïdaal toegediende lokale anesthetica.

Effect op het maag-darmkanaal

Benzodiazepinen hebben geen nadelige effecten op het maag-darmkanaal, ook niet bij orale inname en rectale toediening (midazolam). Ze veroorzaken geen inductie van leverenzymen.

Er zijn aanwijzingen voor een verminderde nachtelijke maagsapproductie en een tragere darmmotiliteit bij gebruik van diazepam en midazolam, maar deze verschijnselen zijn waarschijnlijk bij langdurig gebruik van het geneesmiddel. In zeldzame gevallen kunnen misselijkheid, braken, hik en een droge mond optreden bij oraal gebruik van benzodiazepine.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Effect op endocriene respons

Er zijn aanwijzingen dat benzodiazepinen de catecholaminespiegel (cortisol) verlagen. Deze eigenschap is niet voor alle benzodiazepinen hetzelfde. Aangenomen wordt dat het toegenomen vermogen van alprazolam om de afgifte van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en cortisol te onderdrukken bijdraagt aan de uitgesproken effectiviteit ervan bij de behandeling van depressieve syndromen.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Effect op neuromusculaire transmissie

Benzodiazepinen hebben geen direct effect op de neuromusculaire transmissie. Hun spierverslappende effect treedt op ter hoogte van de interneuronen van het ruggenmerg, niet in de periferie. De mate van spierverslapping door benzodiazepinen is echter onvoldoende voor chirurgische ingrepen. Benzodiazepinen bepalen niet de toedieningswijze van relaxantia, hoewel ze hun effect wel enigszins kunnen versterken. In dierexperimenten onderdrukten hoge doses benzodiazepinen de impulsgeleiding langs de neuromusculaire verbinding.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Andere effecten

Benzodiazepinen verhogen de primaire aanvalsdrempel (belangrijk bij gebruik van lokale anesthetica) en kunnen de hersenen tot op zekere hoogte beschermen tegen hypoxie.

Tolerantie

Langdurig gebruik van benzodiazepinen leidt tot een afname van hun effectiviteit. Het mechanisme van tolerantieontwikkeling is niet volledig bekend, maar er wordt gesuggereerd dat langdurige blootstelling aan benzodiazepinen leidt tot een verminderde binding aan de GABAA-receptor. Dit verklaart de noodzaak om hogere doses benzodiazepinen te gebruiken voor anesthesie bij patiënten die deze middelen al lange tijd gebruiken.

Sterke tolerantie voor benzodiazepinen is kenmerkend voor drugsverslaafden. Dit is te verwachten bij brandwondenpatiënten die onder narcose regelmatig verbandwisselingen ondergaan. Over het algemeen is tolerantie voor benzodiazepinen minder waarschijnlijk dan voor barbituraten.

Farmacokinetiek

Benzodiazepinen worden, afhankelijk van de eliminatieduur uit het lichaam, in drie groepen verdeeld. Geneesmiddelen met een lange T1/2 (> 24 uur) zijn onder andere chloordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam en alprazolam. Oxazepam, lorazepam en flunitrazepam hebben een gemiddelde eliminatieduur (T1/2) van 3,5 tot 24 uur. Midazolam, triazolam en temazepam hebben de kortste T1/2 (< 5 uur).

Benzodiazepinen kunnen oraal, rectaal, intramusculair of intraveneus worden toegediend.

Alle benzodiazepinen zijn vetoplosbare verbindingen. Bij orale inname in tabletvorm worden ze goed en volledig geabsorbeerd, voornamelijk in de twaalfvingerige darm. Hun biologische beschikbaarheid is 70-90%. Midazolam in de vorm van een injectieoplossing wordt goed geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal bij orale inname, wat belangrijk is in de pediatrische praktijk. Midazolam wordt snel geabsorbeerd bij rectale toediening en bereikt de maximale plasmaconcentratie binnen 30 minuten. De biologische beschikbaarheid bij deze toedieningsweg benadert 50%.

Met uitzondering van lorazepam en midazolam is de absorptie van benzodiazepinen vanuit spierweefsel onvolledig en ongelijkmatig en gaat het, vanwege de noodzaak om een oplosmiddel te gebruiken, gepaard met de ontwikkeling van lokale reacties bij intramusculaire toediening.

In de anesthesiologie en intensive care verdient de intraveneuze toedieningsweg van benzodiazepine de voorkeur. Diazepam en lorazepam zijn onoplosbaar in water. Propyleenglycol wordt gebruikt als oplosmiddel, wat verantwoordelijk is voor lokale reacties bij toediening van het geneesmiddel. De imidazoolring van midazolam zorgt voor stabiliteit in oplossing, een snelle stofwisseling, de hoogste lipideoplosbaarheid en oplosbaarheid in water bij een lage pH. Midazolam wordt speciaal bereid in een zure buffer met een pH van 3,5, omdat de opening van de imidazoolring afhankelijk is van de pH: bij pH < 4 is de ring open en is het geneesmiddel in water oplosbaar, bij pH > 4 (fysiologische waarden) sluit de ring en wordt het geneesmiddel in vet oplosbaar. De wateroplosbaarheid van midazolam vereist geen gebruik van een organisch oplosmiddel, wat pijn veroorzaakt bij intraveneuze toediening en absorptie verhindert bij intramusculaire toediening. In de systemische circulatie zijn benzodiazepinen, met uitzondering van flumazenil, sterk gebonden aan plasma-eiwitten (80-99%). Benzodiazepinemoleculen zijn relatief klein en zeer vetoplosbaar bij een fysiologische pH. Dit verklaart hun relatief hoge distributievolume en snelle effect op het centrale zenuwstelsel. De maximale geneesmiddelconcentraties (Cmax) in de systemische circulatie worden na 1-2 uur bereikt. Door hun grotere oplosbaarheid in vetten hebben midazolam en diazepam een snellere werkingsintrede dan lorazepam bij intraveneuze toediening. De snelheid waarmee de evenwichtsconcentratie van midazolam in de effectorzone van de hersenen wordt bereikt, is echter aanzienlijk lager dan die van natriumthiopental en propofol. De werkingsintrede en de werkingsduur van een enkele bolusdosis benzodiazepine zijn afhankelijk van hun oplosbaarheid in vetten.

Net als de aanvang van de werking hangt de werkingsduur ook samen met de lipideoplosbaarheid en de plasmaconcentratie van het geneesmiddel. De binding van benzodiazepinen aan plasma-eiwitten loopt parallel aan hun lipideoplosbaarheid, d.w.z. een hoge lipideoplosbaarheid verhoogt de eiwitbinding. Een hoge eiwitbinding beperkt de effectiviteit van hemodialyse bij een overdosis diazepam.

De lange T1/2 in de eliminatiefase van diazepam wordt verklaard door het grote distributievolume en de langzame extractie in de lever. De kortere T1/2 bèta van lorazepam in vergelijking met diazepam wordt verklaard door de lagere lipideoplosbaarheid en het kleinere distributievolume. Ondanks de hoge lipideoplosbaarheid en het grote distributievolume heeft midazolam de kortste T1/2 bèta, omdat het sneller door de lever wordt geëxtraheerd dan andere benzodiazepinen.

De T1/2 van benzodiazepine bij kinderen (behalve zuigelingen) is iets korter. Bij oudere patiënten en patiënten met een verminderde leverfunctie (waaronder congestieve aandoeningen) kan de T1/2 aanzienlijk toenemen. De toename van de T1/2 is vooral significant (tot 6 keer zelfs voor midazolam) bij hoge evenwichtsconcentraties benzodiazepine die ontstaan tijdens continue infusie voor sedatie. Het distributievolume is verhoogd bij obese patiënten.

Aan het begin van de IR-procedure neemt de benzodiazepineconcentratie in het plasma af en neemt deze na afloop toe. Dergelijke veranderingen hangen samen met de herverdeling van de vloeistofsamenstelling van het apparaat naar de weefsels, een verandering in het aandeel van de geneesmiddelfractie dat niet aan eiwitten gebonden is. Hierdoor wordt de T1/2 van benzodiazepine na de IR-procedure verlengd.

De eliminatie van benzodiazepinen hangt grotendeels af van de snelheid van de biotransformatie in de lever. Benzodiazepinen worden gemetaboliseerd via twee hoofdroutes: microsomale oxidatie (N-dealkylering of alifatische hydroxylatie) of conjugatie om meer wateroplosbare glucuroniden te vormen. De overheersing van één van de biotransformatieroutes is klinisch belangrijk, aangezien oxidatieve processen kunnen worden beïnvloed door externe factoren (bijv. leeftijd, leveraandoeningen, de werking van andere geneesmiddelen), terwijl conjugatie minder afhankelijk is van deze factoren.

Door de aanwezigheid van de imidazolring wordt midazolam sneller geoxideerd dan andere geneesmiddelen en heeft het een hogere hepatische klaring dan diazepam. De leeftijd neemt af en roken verhoogt de hepatische klaring van diazepam. Voor midazolam zijn deze factoren niet significant, maar de klaring neemt toe bij alcoholmisbruik. Remming van de functie van oxidatieve enzymen (bijvoorbeeld cimetidine) vermindert de klaring van diazepam, maar heeft geen invloed op de omzetting van lorazepam. De hepatische klaring van midazolam is 5 keer hoger dan die van lorazepam en 10 keer hoger dan die van diazepam. De hepatische klaring van midazolam wordt geremd door fentanyl, omdat het metabolisme ervan ook geassocieerd is met de deelname van cytochroom P450-iso-enzymen. Er moet rekening mee worden gehouden dat veel factoren de activiteit van enzymen beïnvloeden, waaronder hypoxie en ontstekingsmediatoren, waardoor de eliminatie van midazolam bij patiënten op de intensive care slecht voorspelbaar wordt. Er zijn ook aanwijzingen dat het metabolisme van benzodiazepinen genetisch bepaald is en dat er een afname is van de hepatische klaring van diazepam bij Aziaten.

Benzodiazepinemetabolieten hebben verschillende farmacologische activiteiten en kunnen bij langdurig gebruik een verlengde werking veroorzaken. Lorazepam vormt vijf metabolieten, waarvan alleen de belangrijkste zich aan glucuronide bindt, metabolisch inactief is en snel in de urine wordt uitgescheiden. Diazepam heeft drie actieve metabolieten: desmethyldiazepam, oxazepam en temazepam. Desmethyldiazepam wordt aanzienlijk langer gemetaboliseerd dan oxazepam en temazepam en is slechts iets minder krachtig dan diazepam. De T1/2 is 80-100 uur, waardoor de werkingsduur van diazepam wordt bepaald. Bij orale inname wordt tot 90% van diazepam via de nieren uitgescheiden als glucuroniden, tot 10% via de feces en slechts ongeveer 2% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Flunitrazepam wordt geoxideerd tot drie actieve metabolieten, waarvan de belangrijkste demethylflunitrazepam is. De belangrijkste metaboliet van midazolam, alfa-hydroxymethylmidazolam (alfa-hydroxymidazolam), heeft 20-30% van de activiteit van zijn precursor. Het wordt snel geconjugeerd en 60-80% wordt binnen 24 uur in de urine uitgescheiden. De andere twee metabolieten worden in geringe hoeveelheden aangetroffen. Bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie is de significantie van midazolammetabolieten laag.

Omdat de verandering in de benzodiazepineconcentratie in het bloed niet overeenkomt met de eerste-ordekinetiek, dient de contextgevoelige T1/2 als richtlijn te worden gebruikt bij toediening via infusie. Uit de figuur blijkt duidelijk dat de accumulatie van diazepam zodanig is dat de T1/2 na een korte infusie vele malen toeneemt. Het tijdstip waarop het effect verdwijnt, kan alleen bij benadering worden voorspeld met midazolaminfusie.

Recentelijk zijn de mogelijkheden voor klinische toepassing van twee benzodiazepine-receptoragonisten – RO 48-6791 en RO 48-8684 – onderzocht. Deze twee agonisten hebben een groter distributievolume en een hogere klaring dan midazolam. Hierdoor verloopt het herstel na anesthesie sneller (ongeveer 2 keer zo snel). De komst van dergelijke geneesmiddelen zal benzodiazepinen dichter bij propofol brengen wat betreft de ontwikkelingssnelheid en het einde van hun werking. In de verdere toekomst zal de ontwikkeling van benzodiazepinen die snel door bloedesterasen worden gemetaboliseerd, een feit zijn.

De specifieke benzodiazepine-receptorantagonist flumazenil is oplosbaar in zowel vet als water, waardoor het als een waterige oplossing kan worden afgegeven. Mogelijk draagt de relatief lage binding aan plasma-eiwitten bij aan de snelle werking van flumazenil. Flumazenil heeft de kortste T1/2 en de hoogste klaring. Dit farmacokinetische kenmerk verklaart de mogelijkheid van resedatie met een relatief hoge dosis van de toegediende agonist met een lange T1/2 - T1/2 is variabeler bij kinderen ouder dan 1 jaar (van 20 tot 75 minuten), maar is over het algemeen korter dan bij volwassenen.

Flumazenil wordt vrijwel volledig in de lever gemetaboliseerd. De details van het metabolisme zijn nog niet volledig bekend. Aangenomen wordt dat de metabolieten van flumazenil (N-desmethylflumazenil, N-desmethylflumazenilzuur en flumazenilzuur) de overeenkomstige glucuroniden vormen, die in de urine worden uitgescheiden. Er zijn ook aanwijzingen dat flumazenil uiteindelijk wordt omgezet in farmacologisch neutraal koolzuur. De totale klaring van flumazenil benadert de snelheid van de leverbloedstroom. Het metabolisme en de eliminatie verlopen trager bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Benzodiazepine-receptoragonisten en -antagonisten beïnvloeden elkaars farmacokinetiek niet.

Benzodiazepine-afhankelijkheid en ontwenningssyndroom

Benzodiazepinen kunnen, zelfs in therapeutische doses, afhankelijkheid veroorzaken, zoals blijkt uit het optreden van fysieke en psychische symptomen na dosisverlaging of stopzetting van de medicatie. Afhankelijkheidssymptomen kunnen zich ontwikkelen na 6 maanden of langer gebruik van vaak voorgeschreven zwakke benzodiazepinen. De ernst van de afhankelijkheidsverschijnselen en het ontwenningssyndroom is aanzienlijk minder ernstig dan die van andere psychotrope middelen (bijvoorbeeld opioïden en barbituraten).

Ontwenningsverschijnselen zijn meestal prikkelbaarheid, slapeloosheid, tremor, verlies van eetlust, zweten en verwardheid. Het tijdstip waarop het ontwenningssyndroom zich ontwikkelt, komt overeen met de duur van de T1/2 van het medicijn. Ontwenningsverschijnselen treden meestal binnen 1-2 dagen op bij kortwerkende medicijnen en binnen 2-5 dagen (soms tot enkele weken) bij langwerkende medicijnen. Bij patiënten met epilepsie kan abrupt stoppen met benzodiazepine leiden tot aanvallen.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmacologische effecten van flumazenil

Flumazenil heeft een zwak farmacologisch effect op het centrale zenuwstelsel. Het beïnvloedt het EEG en de hersenstofwisseling niet. De volgorde waarin de effecten van benzodiazepine verdwijnen, is omgekeerd aan de volgorde waarin ze optreden. Het hypnotische en sederende effect van benzodiazepine na intraveneuze toediening verdwijnt snel (binnen 1-2 minuten).

Flumazenil veroorzaakt geen ademhalingsdepressie en beïnvloedt de bloedcirculatie niet, zelfs niet in hoge doses en bij patiënten met coronaire hartziekten. Het is van groot belang dat het geen hyperdynamie veroorzaakt (zoals naloxon) en de catecholaminespiegels niet verhoogt. Het effect op benzodiazepinereceptoren is selectief, waardoor het de door opioïden veroorzaakte pijnstilling en ademhalingsdepressie niet elimineert, de MAC van vluchtige anesthetica niet verandert en de effecten van barbituraten en ethanol niet beïnvloedt.

Contra-indicaties voor het gebruik van benzodiazepinen

Contra-indicaties voor het gebruik van benzodiazepinen zijn individuele intolerantie of overgevoeligheid voor de bestanddelen van de toedieningsvorm, met name voor propyleenglycol. In de anesthesiologie zijn de meeste contra-indicaties relatief. Het gaat hierbij om myasthenie, ernstig lever- en nierfalen, het eerste trimester van de zwangerschap, borstvoeding en geslotenkamerhoekglaucoom.

Een contra-indicatie voor het gebruik van benzodiazepine-receptorantagonisten is overgevoeligheid voor flumazenil. Hoewel er geen overtuigend bewijs is van ontwenningsverschijnselen bij toediening, wordt flumazenil niet aanbevolen in situaties waarin benzodiazepinen worden gebruikt bij potentieel levensbedreigende aandoeningen (bijv. epilepsie, intracraniële hypertensie, traumatisch hersenletsel). Het dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in gevallen van overdosering met meerdere geneesmiddelen, wanneer benzodiazepinen de toxische effecten van andere geneesmiddelen (bijv. cyclische antidepressiva) "verdoezelen".

Een factor die het gebruik van flumazenil aanzienlijk beperkt, zijn de hoge kosten. De beschikbaarheid van het medicijn kan de frequentie van benzodiazepinegebruik verhogen, hoewel dit de veiligheid ervan niet beïnvloedt.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Verdraagzaamheid en bijwerkingen

Benzodiazepinen zijn over het algemeen relatief veilige medicijnen, bijvoorbeeld vergeleken met barbituraten. Midazolam wordt het best verdragen.

Het spectrum en de ernst van de bijwerkingen van benzodiazepinen hangen af van het doel, de gebruiksduur en de toedieningsweg. Bij continu gebruik zijn slaperigheid en vermoeidheid kenmerkend. Wanneer benzodiazepinen worden gebruikt voor sedatie, inductie of onderhoud van anesthesie, kunnen ze ademhalingsdepressie, ernstige en langdurige postoperatieve amnesie en sedatie veroorzaken. Deze restverschijnselen kunnen worden verholpen met flumazenil. Ademhalingsdepressie wordt verholpen door ademhalingsondersteuning en/of toediening van flumazenil. Circulatoire depressie vereist zelden specifieke maatregelen.

Belangrijke bijwerkingen van diazepam en lorazepam zijn veneuze irritatie en vertraagde tromboflebitis, die te wijten zijn aan de slechte wateroplosbaarheid van het geneesmiddel en het gebruik van oplosmiddelen. Om dezelfde reden mogen niet in water oplosbare benzodiazepinen niet in een slagader worden geïnjecteerd. Afhankelijk van de ernst van de lokale irritatie worden benzodiazepinen in de volgende volgorde gerangschikt:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Deze bijwerking kan worden verminderd door het geneesmiddel voldoende te verdunnen, het in grote aderen toe te dienen of de toedieningssnelheid te verlagen. Het toevoegen van diazepam aan de doseringsvorm als oplosmiddel voor de vetemulsie vermindert ook de irriterende werking. Accidentele intra-arteriële injectie (met name flunitrazepam) kan leiden tot necrose.

Een belangrijk voordeel van het gebruik van benzodiazepinen (met name midazolam) is het lage risico op allergische reacties.

In zeldzame gevallen zijn paradoxale reacties (opwinding, overmatige activiteit, agressiviteit, convulsieve paraatheid, hallucinaties, slapeloosheid) mogelijk bij het gebruik van benzodiazepinen.

Benzodiazepinen hebben geen embryotoxische, teratogene of mutagene effecten. Alle andere toxische effecten worden in verband gebracht met overdosering.

De veiligheid van flumazenil is groter dan die van LS-agonisten. Het wordt goed verdragen door patiënten van alle leeftijden en heeft geen lokaal irriterend effect. In doses die 10 keer hoger zijn dan de aanbevolen doseringen voor klinisch gebruik, veroorzaakt het geen agonistisch effect. Flumazenil veroorzaakt geen toxische reacties bij dieren, hoewel het effect op de menselijke foetus niet is vastgesteld.

Interactie

Benzodiazepinen hebben een wisselwerking met verschillende groepen geneesmiddelen die zowel bij operaties als bij de behandeling van onderliggende en bijkomende ziekten worden gebruikt.

Gunstige combinaties

Het gecombineerde gebruik van benzodiazepinen en andere anesthetica is grotendeels gunstig, omdat hun synergisme zorgt voor een vermindering van de hoeveelheid van elk medicijn afzonderlijk, en daarmee ook van de bijwerkingen. Bovendien zijn aanzienlijke besparingen op dure medicijnen mogelijk zonder dat de kwaliteit van de anesthesie achteruitgaat.

Vaak levert het gebruik van diazepam als premedicatie niet het gewenste effect op. Het is daarom raadzaam om het te combineren met andere geneesmiddelen. De kwaliteit van de premedicatie bepaalt grotendeels het aantal toegediende inductiemiddelen en daarmee de kans op bijwerkingen.

Benzodiazepinen verminderen de behoefte aan opioïden, barbituraten en propofol. Ze neutraliseren de bijwerkingen van ketamine (psychomimeticum), gammahydroxyboterzuur (GHB) en etomidaat (myoclonus). Dit alles vormt de basis voor het gebruik van rationele combinaties van deze middelen om de geleiding te reguleren. Tijdens het handhaven van de anesthesie zorgen dergelijke combinaties voor een stabielere anesthesie en verkorten ze ook de ontwaaktijd. Midazolam verlaagt de MAC van vluchtige anesthetica (met name halothaan) met 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Combinaties die speciale aandacht vereisen

Het sedatief-hypnotische effect van benzodiazepinen wordt versterkt door het gecombineerde gebruik van geneesmiddelen die een depressie van het centrale zenuwstelsel veroorzaken (andere slaapmiddelen, kalmeringsmiddelen, anti-epileptica, neuroleptica, antidepressiva). Narcotische pijnstillers en alcohol versterken bovendien de ademhalings- en bloedsomloopdepressie (een sterkere daling van de OPSS en bloeddruk).

De eliminatie van de meeste benzodiazepinen en hun actieve metabolieten wordt vertraagd door sommige leverenzymremmers (erytromycine, cimetidine, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Cimetidine verandert het metabolisme van midazolam niet, en andere geneesmiddelen uit de aangegeven groepen (bijv. ranitidine, nitrendipine) of ciclosporine remmen de activiteit van cytochroom P450-iso-enzymen niet. Natriumvalproaat verdringt midazolam van zijn binding aan plasma-eiwitten en kan daardoor de effecten ervan versterken. Analeptica, psychostimulantia en rifampicine kunnen de activiteit van diazepam verminderen door het metabolisme ervan te versnellen. Scopolamine versterkt de sedatie en veroorzaakt hallucinaties in combinatie met lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Ongewenste combinaties

Diazepam mag niet in een spuit met andere geneesmiddelen worden gemengd (er ontstaat een neerslag). Om dezelfde reden is midazolam onverenigbaar met alkalische oplossingen.

Waarschuwingen

Ondanks de ruime veiligheidsmarges van benzodiazepinen, moeten bepaalde voorzorgsmaatregelen worden genomen met betrekking tot de volgende factoren:

• Leeftijd. De gevoeligheid van oudere patiënten voor benzodiazepinen is, net als voor de meeste andere geneesmiddelen, hoger dan die van jonge patiënten. Dit wordt verklaard door de hogere gevoeligheid van CZS-receptoren en leeftijdsgerelateerde veranderingen in de farmacokinetiek van benzodiazepinen (veranderingen in eiwitbinding, verminderde leverdoorbloeding, metabolisme en uitscheiding). Daarom moeten de doses benzodiazepinen voor premedicatie en anesthesie aanzienlijk worden verlaagd. Leeftijdsgerelateerde veranderingen hebben minder effect op de glucuronidering dan op de oxidatieve route van het benzodiazepinenmetabolisme. Daarom verdient het bij ouderen de voorkeur om midazolam en lorazepam te gebruiken, die in de lever glucuronidering ondergaan, in plaats van diazepam, dat door oxidatie wordt gemetaboliseerd. Bij het voorschrijven van premedicatie is het belangrijk om er rekening mee te houden dat midazolam bij ouderen snel ademhalingsdepressie kan veroorzaken;
• Duur van de interventie. De verschillende werkingsduur van benzodiazepinen suggereert een gedifferentieerde benadering van hun keuze voor kortdurende interventies (keuze ten gunste van midazolam, met name voor diagnostische procedures) en uiteraard langdurige operaties (alle benzodiazepinen), inclusief met verwachte langdurige kunstmatige beademing van de longen (ALV);
• Gelijktijdige luchtwegaandoeningen. Ademhalingsdepressie bij het voorschrijven van benzodiazepinen aan patiënten met COPD is ernstiger en langduriger, vooral in combinatie met opioïden. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van benzodiazepinen als onderdeel van premedicatie bij patiënten met het slaapapneusyndroom;
• Gelijktijdige leveraandoeningen. Omdat benzodiazepinen bijna volledig in de lever worden gebiotransformeerd, vertragen ernstige verstoringen van de microsomale enzymsystemen en een verminderde leverdoorbloeding (bijvoorbeeld bij cirrose) het metabolisme van het geneesmiddel (oxidatie, maar niet glucuronidering). Bovendien nemen het aandeel van de vrije fractie van benzodiazepinen in plasma en het distributievolume van het geneesmiddel toe. De T1/2 van diazepam kan met een factor 5 toenemen. Het sedatieve effect van benzodiazepinen is voornamelijk versterkt en langdurig. Er moet ook rekening mee worden gehouden dat als een enkele bolustoediening van benzodiazepinen niet gepaard gaat met significante veranderingen in de farmacokinetiek, deze farmacokinetische veranderingen zich bij herhaalde toedieningen of verlengde infusie klinisch kunnen manifesteren. Bij patiënten die alcohol en drugs misbruiken, kunnen tolerantie voor benzodiazepinen en paradoxale excitatiereacties ontstaan. Bij mensen die onder invloed zijn, daarentegen, is de kans groot dat het effect van het geneesmiddel versterkt is;
• Nierziekten die gepaard gaan met hyperproteïnurie verhogen de vrije fractie van benzodiazepinen en kunnen daardoor hun effect versterken. Dit vormt de basis voor het titreren van de dosering tot het gewenste effect. Bij nierfalen leidt langdurig gebruik van benzodiazepinen meestal tot accumulatie van het geneesmiddel en hun actieve metabolieten. Daarom dient bij een langere sedatieduur de totale toegediende dosis te worden verlaagd en het doseringsschema te worden aangepast. Nierfalen heeft geen invloed op de T1/2, het distributievolume en de renale klaring van midazolam;
• Pijnverlichting tijdens de bevalling, effecten op de foetus. Midazolam en flunitrazepam passeren de placenta en worden ook in kleine hoeveelheden aangetroffen in de moedermelk. Daarom wordt het gebruik ervan in het eerste trimester van de zwangerschap en het gebruik in hoge doses tijdens de bevalling en borstvoeding afgeraden.
• Intracraniële pathologie. Ademhalingsdepressie onder invloed van benzodiazepinen met de ontwikkeling van hypercapnie leidt tot verwijding van de hersenvaten en een verhoging van de intracraniale druk (ICP), wat niet wordt aanbevolen voor patiënten met intracraniële ruimte-innemende laesies;
• poliklinische anesthesie.

Bij het gebruik van benzodiazepinen voor anesthesie in een poliklinische setting moeten de criteria voor veilig ontslag zorgvuldig worden beoordeeld en moet de patiënt worden geadviseerd niet te rijden.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]