Azaleptol

Azaleptol heeft sederende en antipsychotische eigenschappen. Het veroorzaakt vrijwel geen extrapiramidale stoornissen en wordt daarom gerekend tot de categorie "atypische" neuroleptica.

Indicaties Azaleptol

De indicatie voor het voorschrijven van het medicijn is schizofrenie (bij gebrek aan resultaat van de behandeling met standaard neuroleptica of bij overgevoeligheid van de patiënt voor deze middelen).

Vrijgaveformulier

Het is verkrijgbaar in tabletten van 25 of 100 mg. Eén blister bevat 10 tabletten, één verpakking bevat 5 blisterstrips. Het is ook verkrijgbaar in verpakkingen van 50 tabletten (1 verpakking per verpakking).

Farmacodynamiek

Het antipsychotische werkingsmechanisme van de werkzame stof is nog niet volledig vastgesteld. De werking is het meest effectief in relatie tot dopaminereceptoren in het limbisch systeem van de hersenen. Hier remt clozapine de aanmaak van dopamine via de receptoren (type D1 en D2). Deze eigenschap is minder uitgesproken dan bij standaard neuroleptica: deze stof wordt voornamelijk aangemaakt in niet-dopaminerge gebieden (waar histamine- en serotoninereceptoren, cholinerge receptoren en α-adrenerge receptoren zich bevinden).

Clozapine heeft weinig tot geen effect op de plasmaprolactineconcentraties omdat het zich niet bindt aan dopaminereceptoren in de tubero-infundibulaire baan.

Tot de karakteristieke farmacologische eigenschappen van het actieve bestanddeel behoort de onderdrukking van de activeringsrespons door elektrische stimulatie van de reticulaire formatie van de middenhersenen, en daarnaast een uitgesproken centraal cholinolytisch effect, evenals perifere werking en perifeer adrenolytisch effect. Het geneesmiddel heeft geen cataleptogene eigenschappen. Er zijn aanwijzingen dat het de dopamine-afgifte vanuit presynaptische zenuwwortels kan vertragen.

Klinische eigenschappen – een krachtig antipsychotisch effect, gecombineerd met sederende eigenschappen. Tegelijkertijd heeft het medicijn geen extrapiramidale bijwerkingen die inherent zijn aan andere neuroleptica (het is mogelijk dat een dergelijke eigenschap gepaard gaat met een centraal anticholinerg effect). Het heeft geen sterk algemeen dempend effect op het centrale zenuwstelsel, in tegenstelling tot aminazine en andere alifatische fenothiazines.

Farmacokinetiek

De absorptiesnelheid van azaleptol na orale toediening bedraagt 90-95%. De absorptiegraad en de absorptiesnelheid zijn niet afhankelijk van voedselinname. Tijdens de eerste passage wordt het geneesmiddel matig gemetaboliseerd. De biologische beschikbaarheid bedraagt 50-60%.

In een steady state na tweemaal gebruik van het geneesmiddel treedt de piekconcentratie in het bloed gemiddeld na 2,1 uur op (binnen 0,4-4,2 uur). Het distributievolume is 1,6 l/kg. De synthese van het actieve bestanddeel met plasma-eiwit bedraagt ongeveer 95%.

Vóór de eliminatie van het actieve bestanddeel wordt het bijna volledig gemetaboliseerd. Tegelijkertijd is slechts één van de belangrijkste afbraakproducten van de stof farmacologisch actief: desmethylclozapine. De eigenschappen van deze metaboliet zijn vergelijkbaar met de effecten van clozapine, maar ze zijn minder uitgesproken en hun effect is minder langdurig.

Het actieve bestanddeel wordt in twee fasen uitgescheiden (de gemiddelde halfwaardetijd is 12 uur (6-26 uur)). Bij gebruik van een enkele dosis (75 mg) bedraagt de halfwaardetijd 7,9 uur. Deze waarde loopt op tot 14,2 uur als het geneesmiddel een steady state bereikt na inname van een enkele dosis gedurende ten minste 1 week. Een klein deel van het onveranderde geneesmiddel wordt met de urine in de feces aangetroffen. Ongeveer 50% van de dosering wordt als afbraakproduct met de urine uitgescheiden en nog eens 30% met de feces.

Er wordt opgemerkt dat tijdens de evenwichtsperiode van concentratie, in het geval van een verhoging van de dosering van het geneesmiddel van 37,5 naar 75/150 mg 2 maal daags, er een lineaire (dosisafhankelijke) stijging van het AUC-niveau is, en daarnaast ook van de minimale en maximale indicatoren in het bloedplasma.

Dosering en toediening

Het moet oraal worden ingenomen na de maaltijd, 2-3 keer per dag. Een enkele dosis voor een volwassen patiënt is 50-200 mg. Het is toegestaan om 200-400 mg van het medicijn per dag in te nemen. De behandeling begint meestal met een dosering van 25-50 mg en wordt vervolgens geleidelijk verhoogd (25-50 mg per dag) tot een dagelijkse dosis van 200-300 mg gedurende 1-2 weken.

Voor de onderhoudsbehandeling en voor poliklinische patiënten moet men 25-200 mg per dag innemen (één dosis is toegestaan in de avond).

Bij stopzetting van het medicijngebruik dient de dosering geleidelijk te worden verlaagd gedurende 1-2 weken. Maximaal 600 mg per dag is toegestaan.

[ 2 ]

Gebruik Azaleptol tijdens zwangerschap

Tijdens de zwangerschap moet het medicijn met voorzichtigheid worden gebruikt. Het wordt alleen voorgeschreven als het voordeel van het gebruik groter is dan de negatieve effecten ervan op de foetus.

Neonatale blootstelling aan antipsychotica (waaronder clozapine) tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het risico op bijwerkingen (waaronder extrapiramidale stoornissen of ontwenningsverschijnselen) verhogen. Deze bijwerkingen kunnen na de bevalling optreden en kunnen variëren in duur en ernst. Symptomen van verhoogde bloeddruk, agitatie, slaperigheid en ademhalings- of voedingsstoornissen zijn waargenomen. Daarom is zorgvuldige monitoring van de toestand van pasgeborenen vereist.

Contra

Tot de contra-indicaties behoren:

• als er veranderingen in het bloedbeeld optreden (ontwikkeling van agranulocytose of granulocytopenie);
• alcoholische en andere psychoses veroorzaakt door gifstoffen;
• infantiele tetanie;
• epilepsie;
• ernstige vormen van hart- en vaatziekten, evenals nier- of leverziekten;
• pathologieën van het hematopoëtische systeem;
• gesloten-hoek glaucoom;
• prostaathypertrofie;
• darmatonie;
• comatoestand;
• vasculaire collaps of onderdrukking van de functie van het centrale zenuwstelsel, ongeacht de oorzaak;
• verlammende vorm van darmobstructie.

Bijwerkingen Azaleptol

De kans op het ontwikkelen of verergeren van bijwerkingen neemt toe als het medicijn wordt voorgeschreven in een dosering van meer dan 450 mg (per dag). Hieronder vallen:

• agranulocytose of granulocytopenie, die vooral optreden tijdens de eerste 18 weken van de behandeling;
• leukocytose of eosinofilie van onbekende oorsprong kan ontstaan (vooral tijdens de eerste weken van de behandeling);
• Ontwikkelen vaak ernstige vermoeidheid of een gevoel van slaperigheid. Hoofdpijn, duizeligheid, epileptische aanvallen en daarnaast convulsieve spiertrekkingen kunnen voorkomen. Een extrapiramidale stoornis ontwikkelt zich vrij zelden, meestal in een milde vorm. Er zijn ook gegevens over het optreden van tremor, stijfheid en daarnaast acathisie. Een maligne vorm van het neuroleptisch syndroom ontwikkelt zich geïsoleerd;
• Droge mond, verstoring van het zweten, accommodatie- of thermoregulatieproces. Ook ontwikkeling van hyperthermie of ptyalisme;
• Tachycardie of orthostatische collaps kan optreden. In zeldzamere gevallen kan flauwvallen optreden (vooral tijdens de eerste weken van de behandeling). Een bloeddrukstijging wordt zelden waargenomen. Een collaps treedt incidenteel op, wat gepaard gaat met depressie van de ademhaling of het stoppen ervan. Veranderingen in ECG-waarden komen sporadisch voor, myocarditis, aritmie, trombo-embolie of pericarditis ontwikkelen zich;
• constipatie of braken met misselijkheid kan optreden. De activiteit van leverenzymen neemt incidenteel toe. Pancreatitis, intrahepatische cholestase of gebruikelijke cholestase en dysfagie worden zelden waargenomen;
• Er zijn gegevens over het ontstaan van urine-incontinentie of juist urineretentie. Priapisme, tubulo-interstitiële nefritis en een verhoogde creatinefosfokinasespiegel kunnen worden waargenomen.
• Gewichtstoename. Huidallergieën worden af en toe waargenomen.

Er is informatie over plotselinge sterfgevallen van patiënten, die even vaak voorkomen bij patiënten die lijden aan psychische stoornissen en die met antipsychotica worden behandeld, als bij patiënten die geen behandeling hebben ondergaan.

Onder andere reacties:

• ontwikkeling van diabetes en verminderde glucosetolerantie;
• ontwikkeling van delirium of het optreden van verwardheid;
• cardiomyopathie, bloedarmoede of trombocytopenie;
• tardieve dyskinesie;
• snel progressieve levernecrose;
• ontwikkeling van ketoacidose, acute hyperglykemie en bovendien hypertriglyceridemie of hypercholesterolemie, evenals een toestand van niet-ketonemisch coma;
• depressie van het ademhalingsproces of het stoppen ervan.

[ 1 ]

Overdose

Symptomen van een overdosis zijn onder meer:

• zich slaperig, geagiteerd of verward voelen;
• het optreden van hallucinaties, convulsies of dyspneu;
• ontwikkeling van tachycardie, mydriasis, aritmie, extrapiramidale stoornissen, collaps, aspiratiepneumonie en ook ptyalisme;
• een toestand van delirium, lethargie of coma;
• areflexie of, omgekeerd, hyperreflexie;
• verlies van gezichtsscherpte;
• bloeddruk verlagen;
• veranderingen in lichaamstemperatuur;
• problemen met de geleiding in de hartspier;
• depressie van de ademhalingsfunctie of het stoppen ervan.

Om dergelijke verschijnselen te elimineren, moet een maagspoeling worden uitgevoerd en moet de patiënt indien nodig actieve kool toegediend krijgen. Symptomatische therapie wordt ook toegepast met monitoring van de luchtwegen en het cardiovasculaire systeem; daarnaast is het noodzakelijk om de water-elektrolytenbalans en het zuur-base-evenwicht te controleren.

Als de bloeddruk daalt, mag er geen adrenaline of derivaten daarvan aan de patiënt worden voorgeschreven.

U dient minimaal 4 dagen onder controle van een arts te blijven om het risico op late reacties uit te sluiten.

Hemodialyse met peritoneale dialyse geeft niet het gewenste effect.

Interacties met andere geneesmiddelen

Clozapine kan de centrale werking van ethylalcohol, geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (zoals benzodiazepinederivaten, antihistaminica en opiaten), en ook van MAO-remmers versterken. Bij combinatie met benzodiazepines, en ook bij gebruik van azaleptol kort na een benzodiazepinebehandeling, neemt de kans op hypotensie toe, evenals het ontstaan van collaps en ademhalingsdepressie of het stoppen ervan.

Wanneer Azaleptol wordt gecombineerd met geneesmiddelen met een bloeddrukverlagende en anticholinerge werking, of met geneesmiddelen die de ademhalingsfunctie onderdrukken, kan de werking wederzijds worden versterkt.

De combinatie van clozapine met geneesmiddelen die effectief worden gesynthetiseerd met plasma-eiwitten (bijvoorbeeld warfarine) kan de vrije fractie van één van de actieve bestanddelen in het bloed verhogen, wat bijwerkingen kan veroorzaken.

De combinatie van Azaleptol met geneesmiddelen die de beenmergfunctie onderdrukken, is verboden.

Als gevolg van het gecombineerde gebruik van hoge doseringen Azaleptol en erythromycine of cimetidine stijgt de plasmaconcentratie van clozapine en ontstaan er bijwerkingen.

Er zijn geïsoleerde meldingen van verhoogde serumclozapinespiegels als gevolg van de combinatie met fluvoxamine of andere selectieve serotonineheropnameremmers (sertraline of fluoxetine, maar ook paroxetine of citalopram).

Geneesmiddelen die de activiteit van enzymen van het hemoproteïne P450-systeem verhogen, kunnen de plasmaconcentratie van het actieve bestanddeel van azaleptol verlagen. Door het stoppen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine steeg de plasma-index van clozapine. De combinatie met fenytoïne verlaagt de plasma-index van clozapine, waardoor de werkzaamheid van het geneesmiddel afneemt.

Combinatietherapie met lithiummedicijnen en met medicijnen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, kan de kans op het ontstaan van een kwaadaardige vorm van het neuroleptisch syndroom vergroten.

Omdat azaleptol adrenolytische eigenschappen heeft, kan het de bloeddrukverhogende werking van de stof noradrenaline verminderen, evenals die van andere geneesmiddelen met een overheersende α-adrenerge werking. Het kan ook de bloeddrukverhogende werking van adrenaline elimineren.

[ 3 ]

Opslag condities

Het medicijn moet bewaard worden onder normale medicijnomstandigheden: buiten bereik van zonlicht, kinderen en vocht. Temperatuur: maximaal 25 graden.

Houdbaarheid

Azaleptol is geschikt voor gebruik gedurende 3 jaar vanaf de productiedatum van dit geneesmiddel.