Auto-immuun hepatitis - Oorzaken en pathogenese

De oorzaak van auto-immuunhepatitis is onbekend. Er zijn duidelijke veranderingen in het immuunsysteem. De serum-gammaglobulinespiegels zijn extreem hoog. Positieve LE-celtestresultaten bij ongeveer 15% van de patiënten leidden tot de term "lupoïde hepatitis". Bij een aanzienlijk deel van de patiënten worden weefselantistoffen aangetroffen.

Chronische (lupoïde) hepatitis en klassieke systemische lupus erythematodes zijn geen identieke ziekten, aangezien klassieke lupus zelden veranderingen in de lever laat zien. Bovendien hebben patiënten met systemische lupus erythematodes geen antistoffen tegen gladde spieren en mitochondriën in hun bloed.

In de pathogenese van auto-immuunhepatitis spelen defecten in de immuunregulatie een belangrijke rol, met name een afname van de T-suppressorfunctie van lymfocyten en het ontstaan van diverse auto-antilichamen. Deze antilichamen hechten zich aan het membraan van hepatocyten, waardoor de omstandigheden worden gecreëerd voor de ontwikkeling van antilichaamafhankelijke cytotoxische reacties die de lever beschadigen en leiden tot immuunontsteking.

Immuunmechanismen en auto-antilichamen

Auto-immuun chronische hepatitis is een ziekte met een verstoorde immuunregulatie, gekenmerkt door een defect in suppressor (regulerende) T-cellen. Dit resulteert in de productie van auto-antilichamen tegen hepatocytoppervlakteantigenen. Het is onbekend of het defect in het immuunregulatieapparaat primair is of het gevolg is van verworven veranderingen in de antigeenstructuur van weefsels.

Het mononucleaire infiltraat in de portaalzone bestaat uit B-lymfocyten en T-helpercellen, met relatief weinig cytotoxische/suppressorcellen. Dit komt overeen met de opvatting dat antilichaamafhankelijke cytotoxiciteit het belangrijkste effectormechanisme is.

Patiënten hebben aanhoudend hoge niveaus circulerende mazelenvirus-antilichamen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een overmatige immuunfunctie en niet door een reactivatie van het persistente virus.

De aard van het doelwitantigeen van hepatocytenmembraan moet nog worden opgehelderd. Eén mogelijk antigeen, levermembraaneiwit (LMP), lijkt een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van stapsgewijze necrose. Celgemedieerde immuniteit tegen membraaneiwitten is aangetoond. T-cellen uit perifeer bloed die geactiveerd worden door levermembranen, spelen mogelijk een belangrijke rol bij de auto-immuunaanval bij chronische hepatitis.

Een groot aantal auto-antilichamen wordt aangetroffen in het serum van patiënten. Hun rol in de pathogenese en het beloop van de ziekte is onbekend, maar ze hebben een grote diagnostische waarde. Er zijn geen duidelijke gegevens die aantonen dat antilichamen tegen cellulaire antigenen onafhankelijk een auto-immuunaanval kunnen veroorzaken.

Antinucleaire antilichamen zijn aanwezig in het serum van ongeveer 80% van de patiënten. Homogene (diffuse) en "gespikkelde" immunofluorescentiepatronen zijn gelijkwaardig. Het "gespikkelde" patroon komt vaker voor bij jonge patiënten met hoge serumtransaminasewaarden.

Het gehalte aan dubbelstrengs DNA neemt toe bij alle vormen van chronische hepatitis, en de hoogste titers worden waargenomen bij patiënten met auto-immuunhepatitis, bij wie de infectie verdwijnt na corticosteroïdtherapie. Dit is een niet-specifieke manifestatie van ontstekingsactiviteit.

Antilichamen tegen gladde spieren (actine) zijn aanwezig bij ongeveer 70% van de patiënten met auto-immuunhepatitis en worden gedetecteerd bij ongeveer 50% van de patiënten met PBC. Ze worden ook in lage titers gedetecteerd bij acute hepatitis A en B of infectieuze mononucleosis. Titers hoger dan 1:40 worden zelden gedetecteerd, met uitzondering van auto-immuun chronische hepatitis type I. De antilichamen behoren tot de IgM-klasse; het antigeen is tegen S-actine van gladde spieren en skeletspieren. Het is ook aanwezig in het celmembraan en cytoskelet van de levercel. Daarom kan het optreden van antilichamen tegen gladde spieren worden beschouwd als een gevolg van levercelschade.

Antilichamen tegen de humane asialoglycoproteïnereceptor. Het antigeen is een onderdeel van het leverspecifieke eiwit (LSP). De aanwezigheid ervan is nauw verbonden met ontstekings- en hepatitisactiviteit.

Antimitochondriale antilichamen zijn meestal afwezig of de titer ervan is zeer laag.

Genetica

Net als bij andere auto-immuunziekten komen vrouwen het vaakst voor (8:1). De ziekte kan erfelijk zijn.

Effector T-lymfocyten herkennen een antigeen alleen als het wordt gepresenteerd door autologe HLA-moleculen op het oppervlak van beschadigde hepatocyten. De interactie tussen HLA-moleculen, antigene peptiden die in hun bedregio worden gepresenteerd, en T-celreceptoren is doorslaggevend. Sommige allelen op HLA-loci duiden op een aanleg van individuen voor de overeenkomstige ziekte. Alleen de aanleg is erfelijk, niet de ziekte zelf, die door een antigeen kan worden "getriggerd".

Het major histocompatibility complex (MHC) bevindt zich op de korte arm van chromosoom 6. De genen voor MHC-klasse I en II zijn zeer polymorf. Auto-immuunhepatitis type I bij blanken wordt geassocieerd met HLA-A1-B8-DR3 of HLA-DR4. Bij Japanners wordt de ziekte voornamelijk geassocieerd met HLA-DR4. Informatie over auto-immuunhepatitis type II is beperkt. Analyse van het hypervariabele gebied van HLA-klasse II heeft aangetoond dat bij blanken lysine op positie 71 cruciaal is voor de ontwikkeling van auto-immuunhepatitis type I, terwijl positie 13 belangrijk is bij Japanners.

De genen die coderen voor complement zijn ook polymorf en staan bekend als HLA-klasse III-genen. Het C4A-QO-allel van HLA-klasse III is aanzienlijk verhoogd bij auto-immuunhepatitis type I en II. In de toekomst kan HLA-typering mogelijk worden gebruikt om de vatbaarheid voor auto-immuun chronische hepatitis te bepalen. Voor verdere vooruitgang is het echter essentieel om de aard van het antigene peptide in het HLA-bed dat aan lymfocyten wordt gepresenteerd, te verduidelijken.

Morfologische veranderingen in de lever

Het morfologische beeld komt overeen met ernstige chronische hepatitis. De activiteit van het proces is ongelijkmatig en sommige gebieden kunnen praktisch normaal zijn.

In zone 1 zijn cellulaire infiltraten zichtbaar, voornamelijk van lymfocyten en plasmacellen, die tussen de levercellen doordringen. Toenemende septumvorming isoleert groepen levercellen in de vorm van rozetten. Vetdegeneratie is afwezig. Collapsezones zijn zichtbaar. Bindweefsel wordt in het parenchym ingebracht. Cirrose ontwikkelt zich snel, meestal van het macronodulaire type. Blijkbaar ontwikkelen chronische hepatitis en cirrose zich vrijwel gelijktijdig.

Na verloop van tijd neemt de activiteit van het proces af, neemt de cellulaire infiltratie en het aantal stapnecrose af, en wordt het bindweefsel dichter. Bij autopsie wordt in vergevorderde gevallen een beeld van inactieve cirrose waargenomen. In de meeste gevallen kan echter met een grondig onderzoek stapnecrosezones en rozetvorming aan de periferie van de lymfeklieren worden vastgesteld.

Hoewel ontstekingen en necrose volledig kunnen verdwijnen tijdens remissies en de ziekte gedurende variërende tijdsperioden inactief blijft, is regeneratie onvoldoende omdat de perilobulaire architectuur niet normaal wordt en het patroon van de schade in latere stadia nog steeds zichtbaar is.

Bij het begin van de ziekte ontwikkelt cirrose zich slechts bij een derde van de patiënten, maar wordt meestal pas twee jaar na het begin ontdekt. Herhaalde episodes van necrose gevolgd door stromacollaps en fibrose verergeren de cirrose. Na verloop van tijd wordt de lever kleiner en ondergaat hij ernstige cirrotische veranderingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]