Antiretrovirale geneesmiddelen

Antiretrovirale geneesmiddelen moeten door de patiënt worden gestart op basis van klinische en laboratoriumindicaties.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Wat is de rol van hydroxyurea?

Hydroxyurea is van groot belang, dus onderzoeken zullen de potentiële rol van antivirale therapieassistent blijven beoordelen. Hydroxyurea is gebruikt als een onderdeel van verschillende vormen van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART), vooral die met didanosine (ddl), waarmee het een synergetisch anti-HIV-effect heeft.

Deze nieuwe benadering van antiretrovirale therapie ontwikkelt een selectieve remming van hydroxyurea cellulaire ribonucleotide reductase. De remming van ribonuclease reductase vermindert significant de intracellulaire dioxyribonucleoside trifosfaat pools. Als zodanig, hoewel geen primaire hydroxyureum antiretroviraal middel remt HIV-replicatie indirect door het blokkeren van reverse transcriptase, dat afhangt van de intracellulaire trifosfaat dioksiribonukleozidnogo als substraat.

Sommige klinische onderzoeken demonstreren in vitro en in vivo de werkzaamheid van hydroxyurea om HIV-replicatie te onderdrukken wanneer gebruikt in combinatie met ddl en andere nucleoside reverse transcriptase-remmers. Studies suggereren ook dat het vermogen van hydroxyurea om het aantal CD4 + T-lymfocyten van doelwitcellen te beperken, ook in vivo kan bijdragen aan de activiteit van dit geneesmiddel in combinatie met antiretrovirale geneesmiddelen.

Voorlopige onderzoeken tonen aan dat regimes die hydroxyurea bevatten in hoofdzaak virale replicatie remmen als ze beginnen tijdens de primaire HIV-seroconversie (zie hieronder). Ten minste één patiënt uit een kleine groep had een zeer laag provisorisch reservoir in het perifere bloed wanneer het werd behandeld met hydroxyureum-, ddl- en proteaseremmers en handhaafde een niet-detecteerbare virale lading na het stoppen van HAART. In een andere groep werd gemeld dat twee patiënten die alleen ddl en hydroxyurea gebruikten een ontwenningssyndroom hadden na stopzetting van de behandeling. De derde groep vond echter dat HIV-RNA in plasma snel terugkeerde naar een hoog niveau na het stoppen van HAART met of zonder hydroxyurea tijdens primaire HIV-infectie. Eén patiënt in deze studie had echter minder dan 50 kopieën van HIV-RNA in ml plasma gedurende 46 weken na stopzetting van HAART. Dit geval suggereert dat vroege therapie af en toe een "remissie" van HIV-replicatie kan induceren.

Het is ook zinvol om het mogelijke effect van hydroxyurea op het HIV-reservoir te onderzoeken bij patiënten die een niet-detecteerbaar plasma-RNA-niveau op HAART bereikten. Hydroxyurea is een relatief klein molecuul dat de bloed-hersenbarrière kan binnendringen en dus ook in staat is de bloedtestbarrière te doorkruisen.

Verder kunnen deze antiretrovirale significant remt het deelproces van reverse transcriptie in volle lengte reverse transcriptie, een stap vereist voor virale integratie in het gastheergenoom. Als de reverse transcriptase normaal wordt vastgehouden in een aantal cellulaire reservoirs van het voortplantingssysteem, alsmede in andere celverzamelingen kunnen hydroxyureum verdere vertraging van de reverse transcriptie en lagere provirale integratie in de cellen van het voortplantingssysteem. Deze hypothese suggereert dat hydroxyurea de belangrijkste kandidaat kan zijn voor het verminderen of stoppen van de ontwikkeling van HIV-provirusreservoirs en een replicerend virus.

Recente studies hebben hydroxyurea, ddl en proteaseremmers geëvalueerd tijdens een acute HIV-infectie. Dit regime leidde tot niet-waarneembare viremie (in klinische studies) en aanzienlijk verminderde latent geïnfecteerde CD4 + T-lymfocyten bij sommige van deze patiënten. Andere studies hebben echter aangetoond dat HAART zonder hydroxyurea bij HIV-infectie ook de meeste patiënten in staat stelt om niet-detecteerbaar viraal RNA in plasma te verkrijgen en het latente T-lymfocytreservoir kan verminderen. Deze benadering, met behulp van de nucleoside-analoog van abacavir en de remmer van de proliferatie van mycofenolzuurlymfocyten, kan ook de resterende replicatie van HIV veranderen.

Een van de methoden van immunotherapie bij de onderbreking van HAART is de PANDAs-methode, die hydroxyurie omvat, die geen HIV-mutatie veroorzaakt en compenserende ddl veroorzaakt. Zo wordt intermitterende HAART-therapie gevolgd. De auteurs (Lor F. Et al., 2002) merkten een stijging van het interferonniveau op. Deze werkingsmethode kan worden vergeleken met een "therapeutisch" vaccin, dat als een specifiek antigeen T-cellen induceert.

Autovaktsinatsiya

• patiënten zonder therapie vanwege hoge virale lading zonder HIV-immuunrespons
• op de achtergrond van HAART onder de drempelwaarde kan het hiv-niveau geen specifieke hiv-immuniteit stimuleren
• patiënten tijdens de onderbreking van HAART kunnen, vanwege het boostereffect, de immuunrespons verhogen
• De panda veroorzaakt een specifieke immuunrespons, aangezien het aantal HIV boven een drempelwaarde ligt die de cellulaire immuunrespons kan verhogen, maar de virale belasting onder het drempelniveau ligt.

Niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers

(NNRTI) is de nieuwste klasse van stoffen die de replicatie van HIV stoppen. Deze antiretrovirale geneesmiddelen werken in dezelfde stadia van het proces als de nucleoside RT-remmers, maar op een andere manier. Ze integreren niet in de groeiende DNA-keten, maar hechten direct aan de reverse-transcriptase, nabij de katalytische locatie ervan, en voorkomen de conversie van HIV-RNA in DNA. Elk van de geneesmiddelen in deze klasse heeft een unieke structuur, maar ze onderdrukken allemaal alleen de replicatie van HIV-1, maar zijn niet actief tegen HIV-2.

De belangrijkste beperking van de MPIOT als monotherapie als gevolg van de snelle ontwikkeling van virale resistentie, kan kruisresistentie tegen verschillende virussen NNRTI (maar niet remmers van nucleoside RT), die wordt geassocieerd met het optreden van mutaties in RT vormen. NNRTI's zijn synergetisch met de meeste nucleoside-analogen en proteaseremmers. Waardoor ze sneller kunnen worden gebruikt in combinatietherapie.

Momenteel worden drie NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) in de wereldpraktijk gebruikt voor de behandeling van HIV-infecties.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirale geneesmiddelen, zijn verkrijgbaar in tabletten van 100 mg, de dagelijkse dosis is 1200 mg (400 mg x 3); 51% van het medicijn wordt uitgescheiden in de urine, 44% - met uitwerpselen.

Delavirdine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen verdringen. Aangezien het metabolisme van veel van de meest voorkomende medicijnen ook gekoppeld aan de cytochroom, delavirdine een duidelijke geneesmiddelinteractie, bijvoorbeeld fenobarbital, cimetidine, ranitidine, tsizanrinom et al. Gelijktijdige ontvangst delavirdine en ddl verlaagde plasmaconcentraties stof en ander dus delavirdine moeten worden genomen een uur vóór of na ontvangst van ddl. Daarentegen gelijktijdige toediening van delavirdine, indinavir of saquinavir en verhoogt plasmaspiegels protsazy remmers, wordt aanbevolen om de doses van deze stoffen te verminderen bij gebruik samen met delavirdipom. Het wordt niet aanbevolen om te gebruiken in combinatie met delavirdine rifabutine en rifampiiin.

De meest typische manifestatie van toxiciteit van delavirdine is huiduitslag.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - toedieningsvorm - tabletten 200 mg en suspensie voor orale toediening. Nevirapine combineert direct met reverse trapscriptase, waardoor de katalytische plaats van het enzym wordt vernietigd en RNA- en DNA-afhankelijke polymerase-activiteit wordt geblokkeerd. Nevirapine concurreert niet met nucleoside-trifosfaten. Antiretrovirale medicijnen dringen alle organen en weefsels binnen, inclusief de placenta en het centrale zenuwstelsel. Het wordt ingenomen volgens het schema: de eerste 14 dagen - 200 mg x eenmaal per dag, daarna 200 mg 2 maal per dag. Gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem. Het induceren van zijn enzymen; 80% van de stof wordt uitgescheiden in de urine. 10% met uitwerpselen.

Het is bekend dat met ionotherapie met nevirapine snel resistente stammen van HIV snel worden gevormd, daarom wordt het aangeraden om deze antiretrovirale geneesmiddelen alleen te gebruiken in complexe therapie met antiretrovirale geneesmiddelen. Er zijn aanwijzingen voor het gecombineerde gebruik van nevirapine ddl of AZT / ddl bij kinderen met een symptomatische hiv-infectie. De resultaten van de studie toonden aan dat de combinatietherapie in het algemeen goed vervormd was, maar dat patiënten die nevirapine kregen, de behandeling moesten onderbreken vanwege ernstige huiduitslag. Klinische studies zijn aan de gang maar verder onderzoek naar de werkzaamheid van nevirapine bij de preventie van perinatale HIV-infectie.

Viramune (nevirapine) is zeer effectief in zowel primaire als ondersteunende antiretrovirale combinatietherapie. Het is erg belangrijk dat viramune zeer effectief is, zowel bij patiënten met ontwikkelde resistentie tegen proteaseremmers als bij patiënten met intolerantie voor deze groep geneesmiddelen. Opgemerkt moet worden dat deze antiretrovirale geneesmiddelen, door het vetmetabolisme te normaliseren, de bijwerkingen van proteaseremmers verminderen.

Viramune wordt goed verdragen door patiënten met langdurig gebruik, er is ervaring van gebruik gedurende meer dan 7 jaar:

• Het bereik van bijwerkingen is voorspelbaar.
• Heeft geen invloed op de mentale toestand en veroorzaakt geen lipodystrofie.
• De dagelijkse dosis voor het behoud van gecombineerde therapie is één of twee keer per dag 2 tabletten, één tablet.
• De receptie is niet afhankelijk van de ontvangst en de aard van het eten.
• Viramune is zeer effectief bij de eerste en ondersteunende antiretrovirale combinatietherapie bij kinderen en volwassenen, zowel bij lage als hoge virale last; is zeer effectief en het meest economisch in het voorkomen van perinatale transmissie van HIV-1-infectie; Het is effectief bij patiënten met ontwikkelde resistentie tegen proteaseremmers; heeft geen kruisresistentie tegen proteaseremmers en nucleoside reverse transcriptase-remmers.

Viramune ® heeft een unieke biologische beschikbaarheid - meer dan 90%; dringt snel in alle organen en weefsels, inclusief de placenta, het zenuwstelsel en de moedermelk.

Ruime combinatiemogelijkheden in de schema's met bijna alle antiretrovirale geneesmiddelen en preparaten voor de behandeling van opportunistische infecties.

In onderzoeken P.Barreiro et al., 2000, onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van overgang van proteaseremmers nevirapine bij patiënten met virale belasting van minder dan 50 cellen per ml. Van de 138 patiënten waargenomen die viral load hebben gehad en zijn opgenomen binnen 6 maanden behandeling regimes die proteaseremmers omvatten, 104 overgeschakeld op nevirapine en 34 bleven behandeling ontvangen voor het eerste. De auteurs concludeerden dat de vervanging van proteaseremmers nevirapine veilig in virologische termen, en immunologisch, zorgt voor een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en de helft van de patiënten verbetert de vorm van het lichaam verandert in verband met lipodystrofie in de 6 maanden van ontvangst, hoewel het niveau van lipide-afwijkingen in het serum blijft ongewijzigd . In een andere studie, uitgevoerd door RuizL. Et al., 2001, vonden dat PI-gerelateerde behandelingsregimes waaronder nevirapine een effectief alternatief voor patiënten bleken te zijn. Neuropine-gebaseerde neuromusculaire tritery bereikte een aanhoudende controle van het HIV RNA-niveau en verbeterde immunologische respons na 48 weken follow-up bij patiënten. Overstappen op nevirapine verbeterde het lipidenprofiel in groep A aanzienlijk, hoewel er aan het einde van het onderzoek geen verschil was tussen de groepen.

Nevirapine is zeer effectief en economisch in het voorkomen van verticale overdracht van HIV van moeder op foetus. De behandelingskosten zijn ongeveer 100 keer goedkoper dan andere behandelingsregimes (zie hieronder). Tegelijkertijd neemt de frequentie van HIV-overdracht 3-4 keer af. Deze antiretrovirale geneesmiddelen hebben geen kruisresistentie met proteaseremmers en nucleoside-analogen en worden goed verdragen voor langdurig gebruik.

Interactie met nevirapine nucleosideanaloga (AZT, didanosine of hividom) en protease remmers (saquinavir en indinavir) geen correctie nodig doseringsregime.

Bij het gecombineerde gebruik van nevirapine met proteaseremmers, orale anticonceptiva, rifabutine en rifampicine nemen de plasmaconcentraties van deze stoffen af en is zorgvuldige monitoring daarom vereist.

Tijdens de 7e conferentie over retrovirussen en opportunistische infecties (San Francisco, 2000) werd gerapporteerd over de wenselijkheid van het combineren van nevirapine met een combivir. Van combivir / nevirapine is aangetoond dat het een significant grotere activiteit heeft dan het regime dat combivir en nelfinavir bevat. Patiënten behandeld met een combinatie van Combivir en nevirapine, na 6 maanden therapie vermindert de viral load omlaag tot ondetecteerbare niveaus, en verhoogde CD cellen. In dit geval kregen patiënten een behandeling met initiële virale lading van meer dan 1500 kopieën RNA in ml, zelfs vóór het begin van AIDS. Opgemerkt moet worden dat 39% van de behandelde personen drugsgebruikers injecteerde en voorafgaand aan deze therapie geen antiretrovirale therapie had ontvangen. In vergelijking met patiënten die nelfinavir kregen met Combivir, een combinatie van nevirapine bij patiënten met + Combivir gaf minder bijwerkingen en zelden moest annuleren vanwege de meer goed verdragen. Echter, volgens algemeen aanvaarde gegevens, heeft nelfinavir in tegenstelling tot nevirapine minder uitgesproken bijwerkingen van de werking. Met het oog hierop is het mogelijk om 2 schema's alternatief of opeenvolgend aan te bevelen.

Andere NNRTIs onder klinische studies met nihlovirid - antiretrovirale competitieve remmers van HIV-1 zijn unieke structuur, dezelfde voor alle NNRTI werkingsmechanisme, gekenmerkt door de snelle ontwikkeling van virale resistentie.

DuPont-Merk Company heeft een nieuwe non-nucleoside reverse transcriptase-remmer Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), dat een lange halfwaardetijd (40-55 uur) in het kader van wat mogelijk is in een eenmalige inname dosis van 600 heer / CyT (heeft ontwikkeld AIDS Clinical Care, 1998). Momenteel wordt efavirenz goedgekeurd voor gebruik in Rusland.

Deze antiretrovirale geneesmiddelen werden in 1998 geïntroduceerd. In combinatie met twee reverse transcriptase-remmers was efavirenz werkzamer dan proteaseremmers en nevirapine. Efavirenz is sneller en langer remt HIV tot 144 weken.

Het voordeel van het gebruik van efavirenz voor andere geneesmiddelen is de lange halfwaardetijd (48 uur). Efavirenz wordt goed verdragen. De initiële bijwerking op het CZS is duidelijk verminderd na de eerste paar weken van de behandeling. J.van Lunzen (2002) biedt een nieuwe vorm van het geneesmiddel - 600 mg in één tablet, die eenmaal daags wordt ingenomen, in plaats van 3 tabletten van 200 mg. Dit vergemakkelijkt de ontvangst en vermindert de factor van vergeetachtigheid, waardoor de therapietrouw verbetert.

In een speciale studie (Montana-studie, ANRS 091) wordt een nieuw medicijn - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl - 400 mg en efavirenz 600 mg eenmaal voorgesteld in combinatie. Alle medicijnen worden gegeven voor het slapen gaan. Bij 95% van de patiënten nam na 48 weken het niveau van virale lading af en nam het niveau van CD4-T-lymfocyten toe met 209 cellen.

Binnenlandse antiretrovirale geneesmiddelen

Binnenlands azidothymidine (thymazide) is verkrijgbaar in capsules van 0,1 g en wordt aanbevolen voor gebruik in situaties waarin het gebruik van regrovir, zidovudine (Glaxo Welcam) is geïndiceerd. Een van de meest effectieve geneesmiddelen binnenlandse phosphazide, die door de "Association AZT" wordt verstrekt onder de handelsnaam Nikavir (5'-H-fosfonaat natriumzout azidothymidine), 0,2 g tabletten Nikavir betrekking op een klasse van HIV reverse transcriptaseremmers. Antiretrovirale geneesmiddelen worden niet alleen beschermd door het Russisch, maar ook door buitenlandse patenten.

Nikavir vergelijkbaar met de schaal voor behandeling van HIV-infectie azidothymidine (Timazid, Retrovir) in hun chemische structuur, werkingsmechanisme antivirale activiteit echter veel minder toxisch voor het lichaam (6-8 maal) en een langdurig effect, d.w.z. Langer aanhoudt in het bloed in de therapeutische concentratie, wat het mogelijk maakt om eenmaal per dag een patroon van zijn toediening aan te nemen.

In het stadium van preklinische studies werd ook aangetoond dat de biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie van de nicavir vergelijkbaar zijn met azidothymidine: het heeft geen mutageen effect. DNA-beschadigend, carcinogeen en allergicide effect. Nadelig effect op de ontwikkeling van de foetus tijdens de zwangerschap werd alleen opgemerkt bij het gebruik van 20-voudige therapeutische wijnstokken (10-voudige therapeutische doses werden niet waargenomen).

De resultaten van de tests toonden de hoge therapeutische werkzaamheid van nicavir aan bij patiënten die antiretrovirale geneesmiddelen gebruikten, zowel in monotherapie als in combinatietherapie. Een toename in CD4-lymfocytenniveaus met gemiddeld 2-3 maal, een mediane afname van het niveau van HIV-RNA (virale last) was 3-4 maal hoger (met meer dan 0,5 log / l bij de overgrote meerderheid van de patiënten (73,2%) ), die nicavir nam. Het positieve therapeutische effect (herstel van de immuunstatus en vermindering van de dreiging van de ontwikkeling van opportunistische ziekten) was stabiel in alle bestudeerde dagelijkse doses: van 0,4 g tot 1,2 g in 2-3 doses.

Als een standaard wordt een regime voor de toediening van niacavir tot 0,4 g tweemaal daags aanbevolen. Voor kinderen: 0,01-0,02 g per kilogram gewicht in 2 verdeelde doses. Het wordt aanbevolen om vóór de maaltijd antiretrovirale geneesmiddelen te nemen en te drinken met een glas water. In het centrale zenuwstelsel laesies retrovirale geneesmiddelen toegediend in een dagelijkse dosis van 1,2 g Uitgedrukt bijwerkingen (waarschijnlijk) de dagelijkse dosis verlaagd tot 0,4 g volwassenen en maximaal 0,005 gram per kilogram lichaamsgewicht bij kinderen. De loop van de behandeling - onbeperkt, indien nodig intermitterende cursussen voor ten minste drie maanden.

Nicavir wordt goed verdragen, niet alleen door volwassenen, maar ook door kinderen. Gemeenschappelijk aan andere antiretrovirale geneesmiddelen bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, hoofdpijn, diarree, spierpijn, anemie, trombocytopenie, neutropenie nauwelijks waargenomen bij patiënten die gedurende de gehele periode van toepassing Nikavir. Bovendien tonen de resultaten van onderzoeken de mogelijkheid aan om nicavir te gebruiken voor patiënten die in de loop van de vorige therapie een intolerantie voor azidothymidine (retrovir, thymazide) ontwikkelden. Er was geen ontwikkeling van resistentie tegen nicavir voor een lange (meer dan een jaar) opname. De lage toxiciteit van het medicijn opent het vooruitzicht om het te gebruiken als een preventiemiddel in het risico van een HIV-infectie.

In het licht van het voorgaande, is er alle reden om te geloven Nikavir veelbelovend geneesmiddel voor de behandeling van HIV-infectie, met aanzienlijke voordelen ten opzichte van vergelijkbare geneesmiddelen die momenteel worden gebruikt in de wereld van de klinische praktijk en het creëren van Nikavir - onbetwistbare behalen van de nationale wetenschap en technologie.

Domestic antiretrovirale middelen "Nikavir" 2-3 keer goedkoper buitenlandse ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers squit Maïs en anderen).

Resultaten van de toepassing van Nikavir een ternaire combinatie antiretrovirale therapie met reverse transcriptaseremmers: Nikavir, Videx en niet-nucleoside remmer viramune in 25 volwassen patiënten bleek zeer effectief en niet gepaard met neveneffecten. In de afgelopen jaren neemt het aantal antiretrovirale geneesmiddelen voortdurend toe, de behandeling van HIV-positieve personen wordt complex en blijft verbeteren. Bij het aanstellen van antiretrovirale therapie worden patiënten met asymptomatische en symptomatische hiv-infectie toegewezen, en bij de laatste groep personen met een gevorderde ziekte. De benaderingen voor de benoeming van antiretrovirale therapie in de acute fase van de ziekte, evenals de basisprincipes voor het veranderen van ineffectieve regimes of hun individuele componenten, worden afzonderlijk beschouwd.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Remmers van reverse transcriptase - analogen van nucleosiden

Nucleoside-analogen hebben een enigszins gewijzigde structuur van natuurlijke nucleosiden - thymidine, cytidine, adenosine of guanosine. Intracellulair door cellulaire enzymen die antiretrovirale worden omgezet in de actieve trifosfaat vorm die foutief HIV reverse transcriptase gebruikt in plaats van de natuurlijke nucleoside trifosfaten voor DNA- ketenverlenging. Verschillen in de structuur van analogen en natuurlijke nucleosiden maken het echter onmogelijk om het volgende nucleotide in de groeiende keten van viraal DNA te hechten, wat leidt tot de beëindiging ervan.

Het meest bestudeerde antiretrovirale medicijn dat deel uitmaakt van een complex van antivirale middelen is azidothymidine.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudine, Retrovir, Glaxo-Smithklein) - synthetische antiretrovirale geneesmiddelen, analogen van de natuurlijke nucleoside thymidine - voorgesteld voor de behandeling van patiënten met HIV-infectie in 1985 en lang was een van de meest effectieve antivirale middelen.

In Rusland is AZT in de handel verkrijgbaar als thymazide. Het tweede binnenlandse nucleoside-analoog fosazide is ook een derivaat van azidothymidine, het is ook goedgekeurd voor brede toepassing.

In de cel wordt AZT gefosforyleerd en wordt het een AZT-trifosfaat met actieve metaboliet, dat op competitieve wijze de toevoeging van thymidine aan de groeiende DNA-keten remt, uitgevoerd door RT. Door thymidine-trifosfaat te vervangen, blokkeert AZT-trifosfaat de toevoeging van het volgende nucleotide aan de DNA-streng, omdat de 3'-azidogroep ervan geen fosfodiësterbinding kan vormen.

AZT is een selectieve remmer van HIV-1 en HIV-2 replicatie in CD4 T-lymfocyten, macrofagen, monocyten en heeft het vermogen om het CNS door de bloed-hersenbarrière te dringen.

AZT wordt aanbevolen voor de behandeling van alle HIV-positieve volwassenen en adolescenten met een C04-lymfocytentelling van minder dan 500 / mm3, evenals kinderen met een HIV-infectie. De laatste jaren wordt AZT veel gebruikt voor de chemoprofylaxe van perinatale HIV-infectie.

Deze antiretrovirale geneesmiddelen worden goed geabsorbeerd als ze oraal worden ingenomen (tot 60%). De halfwaardetijd van de cel is ongeveer 3 uur. De geaccumuleerde ervaring heeft aangetoond dat de optimale dosis voor volwassenen 600 mg per dag is: 200 mg x 3 keer of 300 mg x 2 keer per dag, maar, afhankelijk van het stadium van de HIV-infectie, kan de verdraagbaarheid worden verminderd tot 300 mg / dag. D. Volgens de meeste Europese onderzoekers kan de dosis AZT 500 mg per dag ook als optimaal worden beschouwd. AZT wordt uitgescheiden door de nieren, daarom dienen de doses te worden verlaagd bij patiënten met chronisch nierfalen.

Kinderen krijgen elke 6 uur antiretrovirale geneesmiddelen met een snelheid van 90-180 mg / m2 lichaamsoppervlak.

Onze studies hebben aangetoond dat AZT duidelijk vertraagt de replicatie van HIV en de progressie van HIV-infectie bij patiënten met asymptomatische en symptomatische HIV-infectie en verbetert de kwaliteit van het leven, het verminderen van de ernst van opportunistische infecties, en neurologische stoornissen. In dit geval verhoogt het lichaam het aantal CD4 T-cellen en vermindert het de virale belasting.

De bijwerkingen van AZT zijn voornamelijk gerelateerd aan de noodzaak om grote doses en toxiciteit voor het beenmerg te gebruiken. Onder hen zijn bloedarmoede, leukopenie en andere symptomen - vermoeidheid, huiduitslag, hoofdpijn, myopathieën, misselijkheid, slapeloosheid.

Resistentie tegen AZT wordt gevormd bij de meerderheid van de patiënten met langdurige opname (meer dan 6 maanden). Om de productie van resistente stammen te verminderen, wordt het gebruik van AZT in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen aanbevolen.

Momenteel worden, samen met AZT bij de behandeling van HIV-infectie, andere nucleoside-antiretrovirale geneesmiddelen en analogen gebruikt - didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir en combivir.

Didanosine (2', 3'-dideoxyinosine, ddI, Videx, Bristol-Myers Squibb) - synthetische antiretrovirale middelen, nucleoside analogen van purine deoxyadenosine was tweede antiretroviraal middel goedgekeurd voor de behandeling van HIV-infectie in 1991 jaar.

Na penetratie in de cel wordt didanosine door cellulaire enzymen omgezet in actief dideoxyadenosinetrifosfaat, met uitgesproken anti-HIV-1 en anti-HIV-2-activiteit.

Aanvankelijk werd ddl gebruikt bij volwassen patiënten met symptomatische HIV-infectie in combinatie met AZT-therapie, die eerder werd gestart, later werd het gebruikt in combinatie met andere antivirale middelen, evenals als monotherapie. Aanbevolen doses voor volwassenen: meer dan 60 kg lichaamsgewicht - 200 mg x 2x per dag, minder dan 60 kg - 125 mg x 2 keer per dag, voor kinderen 90 - 150 mg / m2 lichaamsoppervlak om de 12 uur.

Momenteel wordt ddl (vidix) voorgesteld om éénmaal per dag voor te schrijven voor 400 mg volwassenen en 180-240 mg / kg per dag voor kinderen.

De effectiviteit van de eerste begonnen ddl-monotherapie van HIV-infectie is ongeveer hetzelfde als die van AZT-monotherapie. Echter, volgens Spruance SL et al. Bij patiënten die AZT-monotherapie kregen, was de overgang naar ddl-monotherapie werkzamer dan voortgezet gebruik van AZT. Volgens Englund J. Et al., Ddl, alleen of in combinatie met AZT. Was effectiever dan één AZT bij de behandeling van HIV-infectie bij kinderen.

Er zijn aanwijzingen dat het in vitro didanosine (en cytidineanaloga - zalcitabine en lamivudine) actiever tegen niet-geactiveerde perifere bloed mononucleaire cellen dan in geactiveerde cellen, anders dan AZT en stavudine derhalve efficiënt combinaties.

De meest ernstige bijwerkingen van ddl zijn pancreatitis, tot de ontwikkeling van pancreasnecrose met een fatale afloop, evenals perifere neuropathieën, hun frequentie neemt toe met toenemende dosis. Onder andere negatieve manifestaties zijn schendingen van de nierfunctie, veranderingen in levertesten. Het optreden van symptomen zoals misselijkheid, buikpijn, toegenomen amylase of lipase zijn indicaties voor een onderbreking in de ddl-therapie voordat pancreatitis wordt uitgesloten.

Antiretrovirale geneesmiddelen zoals dapson, ketoconazol moeten 2 uur vóór ddl worden ingenomen, omdat ddl-tabletten de maagabsorptie van dapson en ketoconazol kunnen remmen. Voorzichtigheid is geboden wanneer oraal ganciclovir gecombineerd wordt met ddl, omdat dit het risico op pancreatitis verhoogt.

Ontwikkeling van ddl-resistente stammen van HIV vindt plaats bij langdurige opname. Studies hebben aangetoond dat de combinatie van ddI / AZT niet het ontstaan van virale resistentie (Scrip Wereld Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie gevoeligheid voor AZT ontwikkelt gelijke frequentie bij patiënten behandeld met AZT therapie of een combinatie van A3T / ddl heeft verhinderd.

DdC (2', Z'-dideoxycytidine, ddC, Hivid, Hoffmann-La Roche) - pyrimidine nucleoside analogon van cytidine waarbij de hydroxylgroep vervangen zu positie waterstofatoom. Na omzetting in het actieve 5'-trifosfaat onder de werking van cellulaire kinasen, wordt het een competitieve remmer van reverse transcriptase.

DDC werd goedgekeurd voor gebruik in combinatie met AZT bij patiënten die eerder werden behandeld met antiretrovirale therapie, en AZT monotherapie voor vervanging bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie of intolerant AZT. Studies hebben aangetoond dat de combinatie van zidovudine en zalcitabine significant verhoogd gehalte aan CD4 + cellen meer dan 50% van de uitgangswaarde, verminderde frequentie toestanden definiëren een diagnose van AIDS en de dood in onbehandelde HIV-geïnfecteerde patiënten en bij patiënten die antivirale therapie. De duur van de therapie was gemiddeld 143 weken (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Hoewel uitgebreide klinische onderzoeken een goed therapeutisch effect hebben aangetoond in combinatie met ddC en AZT, wordt momenteel echter aanbevolen om ddC te gebruiken bij drievoudige therapie, waaronder een proteaseremmer.

De aanbevolen dosis voor volwassenen en adolescenten is 0,75 mg x 3 maal daags, kinderen jonger dan 13 jaar 0,005-0,01 mg / kg lichaamsgewicht elke 8 uur.

Frequente bijwerkingen zijn hoofdpijn, zwakte, gastro-intestinale stoornissen. Deze antiretrovirale middelen hebben de meest kenmerkende complicaties - perifere neuropathieën, die optreden bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie in ongeveer 1/3 van de gevallen. 1% van de mensen die ddC krijgen, ontwikkelt pancreatitis. Zelden aangetroffen complicaties - steatose van de lever, zweren in de mondholte of slokdarm, cardiomyopathie.

Geneesmiddel interacties: het gecombineerde gebruik van bepaalde geneesmiddelen ddC (. Chlooramfenicol, dapson, didanosine, isoniazide, metronidazool, ribavirine, vincristine etc.) verhoogt het risico van perifere neuropathieën. Intraveneuze toediening van pentamidine kan pancreatitis veroorzaken, daarom wordt gelijktijdig gebruik met ddC niet aanbevolen.

Resistentie tegen ddC ontwikkelt zich ongeveer in één jaar behandeling. Het delen van ddC met AZT verhindert de ontwikkeling van resistentie niet. Kruisresistentie is mogelijk met andere nucleoside-analogen (ddl, d4T, ZTS) (AmphAR's AIDS / HIV-behandelingsdirectory, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2', 3'-deoxythymidine, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirale nukleozidatimidina natuurlijke analogen. Het is actief tegen HIV-1 en HIV-2. Stavudine wordt gefosforyleerd tot stavudine-5'-trifosfaat door cellulaire kinasen en remt virale replicatie op twee manieren: door reverse transcriptase te remmen en door de opkomende DNA-streng te onderbreken.

Het wordt niet aanbevolen om stavudine te gebruiken in combinatie met zidovudine (AZT), t. Ze strijden om dezelfde cellulaire enzymen. Zerite kan echter met succes worden gebruikt in gevallen waarin behandeling met zidovudine niet is geïndiceerd of moet worden vervangen. Het therapeutische effect van stavudine wordt versterkt wanneer het samen met didanosine, lamivudine en proteaseremmers wordt toegediend. Zerit heeft het vermogen om het centrale zenuwstelsel te penetreren en de ontwikkeling van HIV-dementie te voorkomen.

Dosering voor volwassenen en adolescenten: meer dan 60 kg gewicht -40 mg x 2 keer per dag, 30-60 kg gewicht -30 mg x 2 keer per dag.

Onlangs zijn deze antiretrovirale geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik bij HIV-infectie bij kinderen in een dosis van 1 mg / kg lichaamsgewicht elke 12 uur bij een kind dat minder dan 30 kg weegt.

Onder de bijwerkingen van Zeritis, zijn er schendingen van de slaap, huiduitslag, hoofdpijn, spijsverteringsstoornissen. Een zeldzame, maar meest ernstige manifestatie van toxiciteit is dosisafhankelijke perifere neuropathie. Soms is er een verhoging van het niveau van leverenzymen.

Het optreden van d4T-resistentie was zeldzaam.

Zerit en videix werden door de FDA goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor HIV-infectie.

Volgens S. Moreno (2002) ontwikkelt de weerstand tegen d4T zich langzamer dan bij AZT. Momenteel zijn er drie belangrijke neveneffecten geassocieerd met een verminderd lipidenmetabolisme: lipoatrofie. Lipodystrofie en lipohypertrofie. Eén onderzoek toonde significante verschillen aan tussen d4T en AZT bij patiënten met lipoatrofie, maar zonder hypertrofie liet een andere studie een vergelijkbare frequentie van lipodystrofie zien die voorkomt bij de behandeling van d4T en AZT. Het d4T-formulier voor 1 keer per dag (100 mg per tablet) (nulpunt PRC) is handig en is optimaal voor therapietrouw en kan klinische uitkomsten verbeteren.

Lamivudine (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) wordt al sinds 1995 gebruikt bij HIV-infecties. Intracellulair worden deze antiretrovirale geneesmiddelen gefosforyleerd tot het actieve 5'-trifosfaat met een halfwaardetijd van 10,5 tot 15,5 uur van de cel. Actieve L-TP concurreert met natuurlijk deoxycytidine-trifosfaat vanwege zijn hechting aan de groeiende streng van proviraal DNA, waardoor HIV OV wordt geremd.

Antiretrovirale geneesmiddelen vertonen een hoge orale biologische beschikbaarheid (86%), nieren weergegeven ontvingen 150 mg tweemaal per dag (voor volwassenen en adolescenten vanaf 50 kg), kinderen tot 13 jaar gedefineerd 4 mg / kg lichaamsgewicht per 12 uur.

Het synergisme van lamivudine en retrovir is vastgesteld. Wanneer gecombineerde therapie de opkomst van chemotherapeutische hiv-stammen vertraagt. Een goed antiviraal effect werd ook waargenomen bij gebruik van ZTS in combinatie met d4T en proteaseremmers. Lamivudine wordt met succes gebruikt om niet alleen HIV-infecties te behandelen, maar ook chronische virale hepatitis B. Het voordeel van lamivudine in vergelijking met andere reverse transcriptase-remmers is de mogelijkheid om 2 keer per dag te gebruiken, wat de implementatie van combinatietherapie aanzienlijk vergemakkelijkt.

Het gebruik van combinaties van AZT / ZTS en AZT / ZTS / indinavir bij HIV-infectie bij kinderen wordt bestudeerd.

De toxiciteit van lamivudine is minimaal. Wanneer hij wordt opgenomen, kunnen symptomen zoals hoofdpijn, misselijkheid, diarree, neuropathie, neutropenie, bloedarmoede worden opgemerkt.

Het is bekend dat resistentie tegen ZTS werd gevormd bij patiënten die langer dan 12 weken antiretrovirale geneesmiddelen gebruikten.

GlaxoSmithKline bedrijf produceert ook kombinirovannnye antiretrovirale - Combivir, een tablet die twee nucleoside analoog-Retrovir (zidovudine) - 300 mg en Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir wordt voor 1 tab genomen. Twee keer per dag, wat het gedrag van combinatietherapie aanzienlijk vereenvoudigt. Antiretrovirale geneesmiddelen combineren goed met andere geneesmiddelen en vertonen maximale suppressieve eigenschappen bij drievoudige therapie, aanbevolen voor HIV-positieve patiënten die beginnen met antivirale therapie of die al andere antiretrovirale geneesmiddelen hebben gekregen. Combivir vertraagt de progressie van HIV-ziekte duidelijk en vermindert mortaliteit.

De meest voorkomende bijwerkingen Combivir zijn hoofdpijn (35%), misselijkheid (33%), vermoeidheid / malaise (27%), nasale symptomen (20%), alsmede symptomen rechtstreeks bij de aangesloten zidovudine, zoals als neutropenie, bloedarmoede, bij langdurig gebruik - myopathie.

Combivir wordt niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 12 jaar, patiënten die minder dan 110 kilo wegen (ongeveer 50 kg), patiënten met nierinsufficiëntie.

AZT (Retrovir), HIVID (DDC), didanosine (ddl), lamivudine (Epivir), stavudine (Zerit), Combivir, goedgekeurd voor gebruik in ons land.

Op dit moment is een ander nieuw geneesmiddel uit de groep van nucleoside-analogen, abacavir, klinisch getest.

Abacavir, of Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirale geneesmiddelen, analogen van guanosine natuurlijk, heeft een unieke manier van intracellulaire fosforylering, waardoor het zich onderscheidt van eerdere nucleoside-analogen. Het wordt ingenomen in een dosis van 300 mg x 2 keer per dag. Heeft een goede biologische beschikbaarheid als het oraal wordt ingenomen, kan het centrale zenuwstelsel binnendringen.

Studies hebben aangetoond dat abacavir monotherapie aanzienlijk verminderd viral load, en in combinatie met AZT en ZTS en een proteaseremmer (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) gehalten werd ondetecteerbaar viral load. Klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met ddl- of d4T-therapie beter reageren op de toevoeging van abacavir dan degenen die AZT of AZT / ZTS krijgen.

Verdraagzaamheid van abacavir is over het algemeen goed. Bij het aanbrengen soms waargenomen allergische reacties (2-5%), neutropenie, huiduitslag, misselijkheid, hoofdpijn en buikpijn, diarree, maar niet tijdig geïdentificeerd overgevoeligheidsreacties kunnen leiden tot ernstige gevolgen of zelfs de dood van de patiënt. Uit de uitgevoerde klinische onderzoeken is geen enkele interactie van abacavir met andere antiretrovirale geneesmiddelen gebleken.

Bij monotherapie met abacavir gedurende 12-24 weken werden zeldzame gevallen van de vorming van resistente HIV-stammen opgemerkt, maar AZT-therapie of ZTS-therapie kan kruisresistentie tegen abacavir veroorzaken.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - de eerste antiretrovirale nucleotide analoog dat reeds bevat in zijn samenstelling monofosfaatgroep (adenosine monofosfaat), die de volgende stadia van fosforylatie vergemakkelijkt, waardoor het actief is tegen een breed spectrum van cellen maakt, vooral in rust. Adefovir heeft een lange halfwaardetijd in de cel, die het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen een keer per dag in een dosering van 1200 mg mogelijk maakt. Het wordt uitgescheiden door de nieren. De interacties van adefovir met andere antivirale middelen zijn tot op heden niet onderzocht. Gevonden werd dat adefovir actief tegen andere virale middelen, zoals hepatitis B-virus en cytomegalovirus (CMV), waarvan veelbelovend voor gebruik in HIV-geïnfecteerde patiënten met virale hepatitis B-infectie en CMV maakt.

Nieuwe antiretrovirale geneesmiddelen Trizivir GlaxoSmithKline ontwikkeld en vervaardigd voor klinisch onderzoek, omvattende 300 mgretrovira, Epivir 150 mg en 300 mg abacavir, aanbevolen voor gebruik in tabel 1. 2 keer per dag.

De introductie van een van de krachtigste nucleoside reverse transcriptase-remmers, abacavir, in de verbinding is in staat om de vorming van resistentie tegen retrovirus en epivir te overwinnen.

Ervaring met combinaties van twee nucleoside-analogen gebleken dat de totale gecombineerde nucleoside therapie (AZT / ddl, AZT / ddC of AZT / PTE) effectiever dan mono- AZT- of ddl-therapie echter nucleosideanalogen nadelen: reverse granskriptaza HIV muteert snel en wordt ongevoelig voor geneesmiddelen die op hun beurt, kunnen bijwerkingen veroorzaken, zodat het noodzakelijk is om een nucleoside reverse transcriptaseremmers met HIV remmers van andere enzymen, in het bijzonder gebruikt, proteaseremmers.